1、胆汁淤积发生机制和治疗进展Advances in Pathogenesis and Management of Cholestasis,概述发病机制病因诊断治疗继发症状的治疗,胆汁淤积定义,原因：胆汁分泌或排泄障碍临床：黄疸、瘙痒、尿色深、粪色变浅和黄斑瘤实验室：胆红素、ALP、GGT升高，ALT和AST 升高提示有肝细胞损伤胆道影像学:有助于提示有否胆道梗阻或未闭组织学：汇管区内可观察到胆汁，肝细胞可见淤 胆，发生肝外梗阻时小叶内胆管和肝 组织内可见胆汁呈“胆汁湖”或“胆汁 块”样分布,毛细胆管,毛细胆管,毛细胆管,肝血窦,Herring管和胆管细胞,正常胆道的解剖学,Reau NS&Jen
2、sen DM.Clin Liver Dis 2008；12：203,胆汁分泌的解剖学基础,肝细胞,胆管细胞,毛细胆管,Hering管,细胆管,叶间小胆管,间隔胆管,区域胆管,节段胆管,右肝管,左肝管,总肝管,胆囊,人体胆汁分泌,胆汁,肝细胞,胆管,450 ml/天150 ml/天,胆汁的主要成分,胆汁的主要成分,胆汁酸代谢,结构分为游离胆汁酸：胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、石胆酸结合胆汁酸：甘氨胆酸和甘氨鹅脱氧胆酸 牛磺胆酸和牛磺鹅脱氧胆酸来源分为初级胆汁酸：胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸和牛磺酸结 合产物（肝细胞合成）次级胆汁酸：脱氧胆酸、石胆酸（肠菌作用）功能促进脂类的消化和吸收抑制胆汁中胆固
3、醇析出,衰老红细胞破坏血红蛋白200250mg,“旁路性”胆红素非衰老红细胞来源15-30 mg,非酯型胆红素,与血浆白 蛋白结合,肝窦与白蛋白分离,小胆管,总胆管,肠道原胆元,小部分尿胆原（约020%）,体循环,尿胆素,粪胆素,Z蛋白,Y蛋白,高尔基氏体,微粒体内多种酶,UDGT,毛细胆管,酯化胆红素,肾脏尿胆元,尿胆元,光面内质网,正常胆红素代谢,肝细胞,概述发病机制病因诊断治疗继发症状的治疗,胆汁的形成、代谢和转运,Zollner&Trauner.Clin Liver Dis 12(2008)126,Zollner&Trauner.Clin Liver Dis 12(2008)126,P
4、aumgartner and Beuers,Hepatology 2002;6:525,胆汁淤积的发病机理,Zollner&Trauner.Clin Liver Dis 12(2008)126,BSEP,MDR3,Phospholipids,AE 2,BilirubinGlutathione,Water,MRP2,Bicarbonate,Bile acids,CFTR,Chloride,Hepatocytes,Cholangiocytes,Bile,遗传缺陷引起的胆汁淤积,Zollner&Trauner.Clin Liver Dis 12(2008)126,Zollner&Trauner.Cl
5、in Liver Dis 12(2008)126,Water,Bile acids,Mrp2,Bsep,CyclosporinBosentanGlibenclamidTroglitazone,DRUG INDUCED CHOLESTASIS,Inhibition of Transporters,Stieger et al,Gastroenterology 2000;118:422Byrne et al.,Gastroenterology 2002;123:1649.,药物引起的胆汁淤积,Water,Bile acids,MRP2,BSEP,INFLAMMATORY CHOLESTASIS,NT
6、CP,OATP2,Bilirubin,Zollner et al.Hepatology 2001;33:633,Sepsis,bacterial infections,viral hepatitis,胆汁淤积的发病机理,胆汁淤积的发病机理,胆汁淤积病变的部位,肝细胞,胆管,胆汁酸病原微生物药物激素PFIC,BRIC,ICP原发性胆汁性肝硬化囊性纤维化原发性硬化性胆管炎胆结石肿瘤,概述发病机制病因诊断治疗继发症状的治疗,肝移植后胆汁淤积的原因,感染缺血再灌注损伤供肝过小药物性同种移植物排异肝内胆管狭窄胆汁淤积性肝病复发肝动脉血栓形成HBV或HCV感染复发,Liver Transpl 2003;9
7、:1005-1018.,肝移植后胆汁淤积（早期和晚期）,Corbani&Burroughs.Clin Liver Dis 12(2008)111129,Corbani&Burroughs.Clin Liver Dis 12(2008)111129,Corbani&Burroughs.Clin Liver Dis 12(2008)111129,Corbani&Burroughs.Clin Liver Dis 12(2008)111129,原发性胆汁性肝硬化（PBC）,总胆管,Duodenum,小胆管的破坏,原发性硬化性胆管炎(PSC),Common bile duct,Duodenum,胆管闭塞
8、性纤维化,概述发病机制病因诊断治疗继发症状的治疗,诊断和鉴别诊断：病史和临床症状,病史年龄性别 饮食和营养职业与环境 家族史用药史,输血及手术史临床症状发热与寒战消化道症状 腹痛皮肤瘙痒,诊断和鉴别诊断：体征,体格检查-黄疸：持续时间、深度-肝脏-胆囊肿大-脾肿大灰色或白色粪便 尿液颜色皮肤黄色瘤 淋巴结肿大 腹水腹壁静脉曲张、蜘蛛痣、男子乳房发育,诊断和鉴别诊断：辅助检查,血清学检查血清总胆红素、结合胆红素血清转氨酶、胆固醇凝血酶原时间、国际标准化比值（INR)血清肝炎病毒标志物免疫球蛋白和自身抗体影像学检查（B超、CT、MRI和MRCP)肝活检病理检查内窥镜（ERCP)腹腔镜检查剖腹探查其
9、他：铜兰蛋白、血清铁和铁蛋白等检查,超声检查,胆管扩张,胆管不扩张,CT、MRCP、ERCP、PTC,根据临床资料,？胆管疾病,？肝内淤胆,MRCP/ERCP,肝活检,胆汁淤积的诊断步骤,结石,胰腺或壶腹部肿瘤,概述发病机制病因诊断治疗继发症状的治疗,治疗策略,病因治疗基础治疗药物治疗继发症状的治疗,肝内胆汁淤积药物治疗的靶点,Paumgartner G,Pusl T.Clin Liver Dis 12(2008)5380,病因治疗,停止使用引起胆汁淤积的药物戒酒治疗自身免疫性肝病病毒性肝炎感染所致者抗病毒治疗细菌感染者抗菌治疗针对病因进行手术治疗，包括内镜介入治疗和外科手术治疗如肝移植等,基
10、础治疗,注意补充脂肪 限制胆固醇的摄入 补充足够的热量 注意蛋白质的补充,药物治疗,熊去氧胆酸S腺苷蛋氨酸激素和免疫抑制剂中药,熊去氧胆酸(UDCA),一种亲水、非细胞毒性胆汁酸它是熊胆汁成分之一化学结构为3，7二羟5胆烷酸分子式为C24H4O4，分子量为392.6正常情况下，UDCA在人体胆汁中的含量非常低，约1%-3%我国人民在2000年前就已用熊胆治疗胃肠道和肝脏疾病,熊去氧胆酸(UDCA),1936年Iwasaki首先描述了UDCA的结构，接着合成并在日本与维生素作为保肝药上市1981年，Leuschner等首先成功地应用UDCA使胆石症伴慢性肝炎患者的胆结石得以溶解后来发现UDCA对
11、胆汁淤积性肝脏疾病，如PBC和PSC有疗效慢性病毒性肝炎、酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病和肝移植等有效,Apoptosis,Necrosis,Ursodeoxycholic acid(UDCA),UDCA治疗胆汁淤积性肝病机制,BileAcids,BileAcids,Paumgartner and Beuers,Clin Liver Disease 2004;8:67.,Years,Bilirubin,(mol/l),Placebo,(n=73),UDCA,(n=73),10,20,30,40,Poupon et al.,N Engl J Med,1991,0,1,2,UDCA能改善PB
12、C患者的胆汁分泌,UDCA 延缓早期原发性胆汁性肝硬化组织学的进展,1,治疗开始,2,安慰剂(n=45),UDCA(n=39),组织学分期,Pares et al.,J Hepatol 2000;32:561,治疗结束,平均3.4年,12,10,8,6,4,2,0,0,0.25,0.50,0.75,1.00,Years,Corpechot et al.,Hepatology 2000,95%C.I.,UDCA53例,Placebo50例,UDCA能够抑制早期PBC患者的肝脏纤维化进程(n=103),无严重肝纤维化或肝硬化,Corpechot et al.,Gastroenterology 20
13、05;128:300,0.98,0.96,0.91,0.86,0.79,0.77,0.91,0.85,0.93,时间 年,存活率%,UDCA 对早期(I-II)原发性胆汁性肝硬化的作用,n=162,对照组的存活率(匹配的年龄,性别,随访时间),用UDCA 未行肝移植患者的存活率,估计存活率(Mayo积分),UDCA 能刺激 PSC 患者的胆汁分泌,Biliary,Secretion,(mol/kg/h),Stiehl et al.,J Hepatology 1995,Endogenous,Bile Acids,Phospholipids,0,5,10,15,p 0.05,p 0.05,Befo
14、re During,UDCA,Before During,UDCA,硫氨基酸衍生物，肝细胞转甲基中起重要作用 膜磷脂甲基化可恢复肝细胞膜结构流动性和Na-K-ATP酶活性 促进胆酸转运，具有解毒和细胞保护作用 肝病时内源性SAMe合成减少，导致谷胱甘肽减少 或耗竭 补充外源性SAMe对肝内胆汁淤积有防治作用,S-腺苷蛋氨酸(SAMe),腺苷蛋氨酸的代谢,蛋氨酸,腺苷蛋氨酸,转硫化通路,高胱氨酸,胱硫醚,半胱氨酸,S-腺苷高胱氨酸,谷胱甘肽,牛黄酸,硫酸盐,转甲基反应,腺苷,丝氨酸,腺苷蛋氨酸 合成酶,半胱氨酸 合成酶,ATP,磷酸,CH3,高剂量SAMe可减轻妊娠肝内胆汁淤积（IIa）,18例
15、ICP患者随机单盲分成三组治疗20天 Group I：200 mg per day of i.v.Group II：800 mg per day of i.v.Group III：control 治疗10和20天后，高剂量组转氨酶、结合胆红素和总胆汁酸较治疗前明显降低，其他两组未见治疗结束后高剂量组相关指标较其他两组低瘙痒症状（0-4级）改善仅见于高剂量组结论：高剂量SAMe可减轻妊娠肝内胆汁淤积,Frezza M，et al.Hepatology 1984;4:274-8,激素：常用剂量为强的松1030mg/d,以后逐渐减量。或地塞米松510mg，加入葡萄糖液中静脉点滴，3-5天后递减硫唑嘌
16、呤：常用剂量为50-100mg/d环孢素(CSA)：2.5-3mg/kg/d骁悉：1.5-3.0g/d,皮质激素和免疫抑制剂,中 药,茵栀黄注射液等有一定退黄作用 复方丹参注射液、川芎注射液等通过改善肝脏微 循环起辅助退黄作用,概述发病机制病因诊断治疗继发症状的治疗,继发症状,瘙痒疲劳骨质疏松症脂溶性维生素缺乏,瘙痒的治疗,瘙痒是胆汁淤积患者一个非常痛苦的症状，严重时可导致患者失眠，精神抑郁，甚至自杀瘙痒的发生原因仍未阐明，其程度与血清或皮肤胆汁酸水平高低无明确相关近来认为内源性鸦片系统、羟色胺、胆汁酸和组织胺与其发生有关,Pruritus was scored by a semiquanti
17、tative,Grade 1:occasional pruritusGrade 2:daily intermittent pruritus with preponderance of asymptomatic periodsGrade 3:daily intermittent pruritus with preponderance of symptomatic periodsGrade 4:persistent pruritus,day and night,瘙痒的治疗,消胆胺UDCASAMe抗组胺药肝药酶诱导剂阿片制剂拮抗剂5-HT受体拮抗剂抗抑郁药,一种阴离子交换树脂，可阻断胆汁酸的肠肝循环
18、，从而降低血清胆汁酸水平，有一定的疗效消胆胺的结合能力是非特异性的，许多药物也能与消胆胺结合，因此服用消胆胺后至少间隔2-4h才能服用其他药物消胆胺有异味，可引起消化道症状，如便秘、腹胀，因而耐受性较差尽管从理论上来讲消胆胺对治疗瘙痒有效，但在临床实际应用中不多,消胆胺,UDCA和消胆胺治疗妊娠肝内胆汁淤积有效性和安全性（I),Kondrackiene J,et al.Gastroenterology 2005;129:894-901,瘙痒评分,治疗天数,消胆胺n=73,UDCAn=42,Kondrackiene,Beuers,Kupcinskas.Gastroenterology 2005;
19、129:894,UDCA 在妊娠肝内胆汁淤积的作用,Roncaglia N,et al.Br J Obstet Gynaecol 2004;111:17-21,随机对照比较UDCA和SAMe治疗妊娠肝内胆汁淤积(I),Roncaglia N,et al.Br J Obstet Gynaecol 2004;111:17-21,随机对照比较UDCA和SAMe治疗妊娠肝内胆汁淤积(I),Roncaglia N,et al.Br J Obstet Gynaecol 2004;111:17-21,随机对照比较UDCA和SAMe治疗妊娠肝内胆汁淤积(I),抗组胺药,苯海拉明和非那根缓解瘙痒作用可能与镇静有
20、关，可作为夜间瘙痒患者的辅助用药,肝药酶诱导剂,确切机制尚未阐明，可能是通过诱导肝细胞内酶发挥作用利福平每日300-450mg或10mg/kg，可在天内使瘙痒缓解，6周内使50%患者的瘙痒消失。使用利福平后患者尿色变红，还可出现中毒性肾损害、肝毒性，偶有溶血发生。也有认为利福平有鸦片受体拮抗剂作用苯巴比妥(60mg,tid)可增加胆汁酸非依赖性胆汁流，诱导细胞色素P450，增加胆汁酸羟化，对瘙痒有改善作用,阿片受体拮抗剂,内源性阿片物质与瘙痒的发病机制有关，阿片受体拮抗剂如纳美芬、纳络酮和纳曲酮对缓解瘙痒和疲劳有效。一对照临床研究显示，用0.4mg纳络酮持续静脉滴注（0.2g/kg/min）可
21、明显有效地缓解慢性胆汁淤积性肝病的瘙痒。纳曲酮和纳美芬口服生物利用度高，对阿片受体拮抗作用强，长期应用对胆汁淤积的瘙痒也有较好疗效，并具有良好的耐受性，但对胆汁淤积本身无作用。,5-羟色胺拮抗剂,中枢5-羟色胺（5-HT）可能参与诱发胆汁淤积瘙痒昂丹司琼为选择性5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼 48mg静推，3060分钟后瘙痒显著减轻，持续时间达26小时口服8 mg Tid，一周后起效,Demographic and biochemical characteristics at entry(there were no significant differences between the two
22、groups),ODonohue JW,et al.Aliment Pharmacol Ther 2005;21:1041-5,Mean pruritus scores(S.E.M.)by visual analogue scale before(day 0)and after(days 15)treatment with ondansetron or placebo,Ondansetron was of no benefit in this group of pruritic patients during short-term treatment,ODonohue JW,et al.Ali
23、ment Pharmacol Ther 2005;21:1041-5,抗抑郁药（5-羟色胺再摄取剂）,舍曲林 Sertraline as a first-line treatment for cholestatic pruritus米氮平,Mayo MJ，et al.Hepatology 2007;45:66674.,胆汁淤积性瘙痒的常用药物及其原理、剂量和可能的不良反应,Bergasa N.Clin Liver Dis 12(2008)219234,肝移植手术,经上述治疗无效的顽固性瘙痒患者，如因严重影响患者生活质量，可考虑进行肝移植手术,疲 劳,原因和发病机制：尚不明确脑垂体-下丘脑轴的变
24、化，减少促肾上腺皮质激素释放激素的储存和释放肾上腺素能神经的改变细胞因子的异常释放特别是白细胞介素-1下丘脑一氧化氮形成的减少外周肌肉功能紊乱,疲劳的评估,Cauch-Dudek等利用疲劳评估仪测量疲劳，并记录疲劳严重性评分(fatigue severity score,FSS)这套方法包括疲劳检测的定性和定量方面Fisk疲劳严重性评分（Fisk FSS,FFSS）原本用来评估慢性疲劳综合征对生活质量的影响，这个工具包括一张调查表，上有疲劳对日常生活的40个方面影响的评分这些因素广泛地涵盖了心理、认知和生理活动FFSS的短期和长期的可重复性指出其在评估疲劳时的可靠性,疲劳的治疗,治疗前需排除贫
25、血甲减肾和肾上腺功能不全抑郁可能的治疗：有待证实抗氧化剂选择性5-HT3受体拮抗剂：昂丹司琼阿片受体拮抗剂中枢神经兴奋药：莫达非尼,Modafinil（莫达非尼）for the Treatment of Fatigue in Primary Biliary Cirrhosis,Annals of Internal Medicine 2005;143:546,开放研究莫达非尼治疗PBC的白天昏睡和疲倦,21例PBC患者用Epworh 睡眠评分评估白天昏睡、用PBC-40量表评估PBC疲倦症状 莫达非尼开始剂量100 mg/day治疗2月后再进行Epworth睡眠评分和PBC-40评估 结果Epw
26、orth睡眠评分明显改善：153 vs.86（P0.0005）疲倦严重度（PBC-40疲倦评分）：466 vs 3412（P 0.0001),Jones DE,et al.Aliment Pharmacol Ther 2007;25:471-6,骨质疏松症的治疗,慢性胆汁淤积疾病如PBC、PSC可加重骨质疏松症，某些胆汁淤积病变如移植物抗宿主反应，患者需要激素治疗，从而导致骨质疏松症缓慢加重这些患者应从乳制品或钙剂中补充钙，1500mg/d，可同时补充维生素D400-1000IU/d应每12年定期检查骨质密度和血清维生素D水平绝经后妇女可予激素进行替代治疗,脂溶性维生素缺乏,慢性肝炎、肝外胆汁淤积可因肠内胆汁酸减少而发生脂肪泻，导致脂溶性维生素吸收障碍补充维生素A、D、E和K1应当注意的是这些继发症状的治疗只是使症状暂时得到缓解，且其疗效有限，应注意原发病治疗对于严重肝功能受损患者，还是考虑尽早进行肝移植治疗,总 结,引起胆汁淤积的原因较多发生机制比较复杂全面分析症状、体征和相关检查，作出诊断病因治疗UDCA和SAMe治疗瘙痒、疲劳、骨质疏松等并发症治疗肝移植,欢迎批评指正,Thanks,
