1、血清MCP1水平与高血压靶器官损害的临床研究血清MCP-1水平与高血压靶器官损害的临床研究天津医科大学第二医院心脏病研究所王立文黄体刚翟耀东李冬摘要目的 明确轻中度高血压是否存在亚临床表现的靶器官损害及与血清单核细胞趋化蛋白-1 （monocyte chemoattractant protein-1 MCP-1）的关系。方法 无临床靶器官损害证据的轻中度高血压为高血压组（n=50），对照组为健康查体者（n=30），观察尿白蛋白/肌酐（urinary albumin-to-creatinine ratio ACR）、肱踝脉搏波速度(brachial-ankle pulse wave veloci
2、ty,baPWV)和踝臂指数(ankle-brachial index, ABI)、左室质量指数(LVMI)、左心室舒张早期二尖瓣最大血流速度(E) /舒张晚期二尖瓣最大血流速度(A)（E/A）、左室射血分数（LVEF）等指标，评价是否发生靶器官损害，酶联免疫法测定血清MCP-1水平，应用相关分析法分析MCP-1与靶器官损害的相关性结果 轻中度高血压ACR、ABI、BaPWV、LVMI、E/A较对照组明显异常，MCP-1与ACR、ABI、BaPWV呈正相关(r=0.439、0.421、0.567,p0.01)，与LVMI、E/A、LVEF无相关性。结论 轻中度高血压已出现亚临床症状的靶器官损害
3、，MCP-1与动脉硬化及阻力增加、尿微量白蛋白(microabuminuriaMAU)有关，与心脏结构功能异常无显著相关性。关键词：高血压靶器官单核细胞趋化蛋白-1Clinic study about the correlation of monocyte chemoattractant protein-1 serum levels and target-organ damage in patients with mild-moderate hypertension Cardiac Research Center Of Tianjin Medical Universty Wang liwen,
4、Huang tigang，Zhaiyaodong,Li dongAbstract: Objective: To confirm whether subclinic target organ damage exists in mild-moderate hypertension patients and the relationship between monocyte chemoattractant protein-1 serum levels and target-organ damage. Methods: Mild-moderate hypertensive patients witho
5、ut clinic evidence of target organ damaged were selected as hypertension group(n=50),Control group was healthy subjects (n=30).The ankle-brachial index (ABI), brachial-ankle pulse wave velocity(baPWV), urinary albumin: creatinine ratio (ACR), left ventricle mass index(LVMI), left ventricle ejection
6、fraction(LVEF)and cardiac diastolic function(expressed as the ratio of E/A) were observed to evaluate whether subclinic target organ damage has occurred.MCP-1 serum levels were determined using a sandwich-enzyme-linked immunosorbent assay. Correlation analyses were employed to assess whether plasma
7、mcp-1 levels were associated with target organ damage. Results: ACR、ABI、BaPWV、LVMI、E/A were markedly abnormal among hypertension group versus controls. There were positive correlations between MCP-1 and ACR、ABI、BaPWV(r=0.439、0.421、0.567,p0.01), and no correlation between mcp-1 and LVMI、E/A、LVEF. Con
8、clusion: Subclinic target organ damage exists in patients with mild-moderate hypertension, mcp-1 is closely related to arterial stiffness, vessel resistance and microabuminuria（MAU）. And there is no significant correlation between mcp-1 and cardiac structure or function.Keywords: hypertension; targe
9、t organ ； monocyte chemoattractant protein-1中图分类号：R544 对高血压靶器官损害程度的早期甄别及其机制的研究是高血压研究领域的热点,高血压伴随着诸多炎症因子、趋化因子的过度活化1，既往研究表明MCP-1参与高血压发病的机制且与动脉粥样硬化、肾功损害有关2，本研究通过检测轻中度高血压患者的MAU、ABI、BaPWV评估是否存在亚临床症状的靶器官损害及与血清MCP-1关系。1 对象和方法： 1对象：高血压组（n=50）：年月年月我院门诊及住院高血压患者中选取轻中度原发性高血压（95mmHG舒张压110mmHG，收缩压180mmHG）年龄36-45岁，
10、患者符合WHO诊断标准且排除继发性高血压可能。排除糖尿病、自身免疫性疾病、严重肝、肾功能不全、已确诊的心脑血管疾病者(脑出血、脑梗死、心肌梗死、心绞痛、心力衰竭)。患者从未服用降压及调脂药,或服药者停药2周以上。对照组（n=30）来源于我院健康查体者。两组患者在性别、年龄等方面差异无显著性（P0.05），具有可比性。12方法： 1.2.所有入选者测血压、身高、体重,计算体质量指数(BMI)。采集空腹血标本送我院检验中心应用标准方法测量如下血液指标总胆固醇(TC),甘油三酯(TG),高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C),低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，肌酐等指标。尿白蛋白/肌酐测定 受试者留取清晨
11、中段尿样,采用免疫比浊法进行尿白蛋白和肌酐比值的测定。 1.2.MCP-1测定：清晨采集空腹血2 mL,置于促凝管,以4 000r/min离心10 min(离心半径70 mm),取上清液(血清),标本置于-70冰箱,待测。MCP-1应用酶联免疫吸附双抗体夹心法测定,试剂盒购自北京晶美生物有限公司,严格按说明书操作。1.2.采用日本欧姆龙动脉硬化诊断装置测定baPWV、ABI。受检者取标准卧位,双手手心向上置于身体两侧,静息15min;将四肢血压袖带缚于上臂及下肢踝部,上臂袖带气囊标志处对准肱动脉,袖带下缘距肘窝横纹23 cm,下肢袖带气囊标志处位于下肢内侧,袖带下缘距内踝12 cm;心音采集装
12、置放于受检者胸骨左缘第四肋间,左右腕部夹好心电采集装置,最后取左右两侧ABI的低值作为该患者的ABI进行统计学分析。1.2.超声心动图检测 应用彩色多普勒超声心动图诊断仪,采用美国超声心动图协会推荐的测量方法,测量室间隔厚度(IVST)、左室舒张末期内径(LVDd)、左室后壁厚度(LVPW)、舒张末主动脉内径(AO)、左室射血分数(LVEF), 舒张早期峰值速度(E)舒张晚期峰值速度(A)等指标,均测量3个心动周期,取平均值。并计算出LVMI及E/A比值。按Decerux公式,计算左室重量指数(LVMI)。LVM=104(LVDd+ IVST +LVPW)3-LVDd3-13.6;LVMI=L
13、VM/体表面积;体表面积(m2)=0.0061身高(cm)+0.128体重(kg)-0.1529。1.2.5统计学处理所有的数据处理均由SPSS1.0软件包完成,计量资料用均数标准差（xs）表示, 计数资料以百分率表示。统计方法采用t检验及单因素相关分析，P0.05认为差别具有统计学意义。朗读显示对应的拉丁字符的拼音字典 - 查看字典详细内容2结果2.1临床资料高血压组与对照组一般临床资料比较(表1)。两组人员的年龄、性别、吸烟率、BMI没有统计学差别具有可比性。高血压组的收缩压、舒张压均较对照组高具有显著性差异(P0.05性别（男、女）28/2217/130.05吸烟比例27%25%0.05
14、BMI（kgm-2）25.4630.625.333.570.05SBP(mmHG)15922.6129.515.340.001DBP(mmHG)96.811.8776.210.10.0012.2高血压组与对照组实验的检测指标比较(表2)。两组在血UACR及MCP-1水平有显著性差异(P0.05TC(mmol/L-1)4.751.304.821.120.05HDL(mmol/L-1)1.450.351.370.400.05LDL(mmol/L-1)3.260.763.120.790.05Cr(mol/L-1)95.421.3090.2430.660.05ACR(mg.g-1)54.9286.32
15、15.094.180.05MCP-1(pg/ml)311.3951.866.7348.230.05ABI1.060.240.720.210.05BaPWV(cm/s)1800.03250.291025.59212.370.05LVMI(g.m2)103.6629.88138.624.190.05E/A1.040.260.720.320.052.3 MCP-1的相关性分析，结果显示ACR、ABI和baPWV与MCP-1呈显著相关性(r值分别为0.439、0.421和0.567,P值均0.0)。与LVMI、E/A、LVEF无显著相关关系.朗读显示对应的拉丁字符的拼音字典 - 查看字典详细内容讨论我
16、们的实验入选的均是轻中度高血压患者，病程相对较短，排除了糖尿病，高血压组与对照组血脂水平无差异，基本排除了代谢综合征的干扰，轻中度高血压人群尚未出现临床特征的靶器官损害，但是baPWV、ABI 、LVMI、心脏舒张功能、ACR已显示与对照组明显差别。ABI能够反映下肢动脉狭窄程度，baPWV可以直接反应弹性动脉(大动脉)和肌性动脉(中动脉)动脉弹性，baPWV和ABI是两个相互独立的指标,它们能够从不同角度来评估动脉的功能状态, 反映动脉硬化或阻塞的程度。朗读显示对应的拉丁字符的拼音字典 - 查看字典详细内容ABI是下肢踝部收缩压与上肢肱动脉收缩压的比值，通过检测外周血的血流而反映全身血管的通
17、畅情况，ABI.说明存在周围血管病变。动脉粥样硬化是一个连续的全身性疾病，确诊的外周血管疾病是更广泛动脉硬化疾病的关键证据。近年周围血管病变的发病率明显增高，流行病学研究表明周围血管病变的流行率从3. 8%增至33%3。在高血压患者中周围血管病变有较高的患病率，Diehm等4对6 880名动脉粥样硬化病人的横向研究得出:在受试者中分别约有74%和92%同时患有周围血管病变和高血压 。CHS研究5报道52%的ABI0. 90的患者患有高血压。ABI异常与左室肥厚有关，是左室功能障碍心衰的危险因素6,7。ABI降低与心脑血管疾病外周动脉病肾功能不全等多种疾病之间有良好的相关性，本研究证实在轻中度高
18、血压组ABI较对照组降低有统计学意义。baPWV是反映动脉硬度的可靠指标,本研究结果显示,高血压组的baPWV高于对照组,说明在轻中度的高血压患者中已存在动脉硬度增加。动脉硬度增加而舒张性降低导致收缩压升高，以至左室后负荷增加最终导致左室肥厚，同时可致舒张压降低，引起冠脉灌注压下降最终导致缺血性心脏病8.动脉僵硬度增加是左室舒张功能受损的危险因素9。本研究发现,高血压组的LVMI高于对照组,提示LVM随血压升高有明显增大趋势。E/A比值随血压上升有明显减小趋势,高血压组LVEF值与对照组无明显差别，提示高血压组射血功能尚可但已存在左心室结构和舒张功能的减退。MAU是高血压病早期靶器官损害的标志
19、之一，定义为尿白蛋白/肌酐30mg/g 。MAU不仅反映高血压早期肾损害,而且也是全身血管内皮细胞受损的重要标志之一, 与全身动脉粥样硬化密切相关。MAU是冠心病人群外周血管病变及左室功能障碍的预测因子,可以预测动脉粥样硬化相关的缺血性心脑血管事件的发生、发展10 。MAU者存在全身广泛的内皮细胞功能紊乱，血浆蛋白可通过受损的内皮细胞渗透至内膜下，促进动脉硬化的发生。一项基于台湾中年人群的研究(Taichung Community Health Study, TCHS)发现微量蛋白尿与动脉硬化密切相关11。2005年中国高血压防治指南已将MAU作为危险因素参与对高血压患者进行心血管疾病危险分层
20、。由于每日内生肌酐的排泄率是相对恒定的,测定比值可以校正尿量变化的影响。故本实验延用ACR作为MAU的判定指标12,在高血压组ACR较对照组显著增高.实验证实轻中度高血压血清MCP-1水平较对照组显著增高，相关性分析表明血清MCP-1水平与baPWV、ABI 、MAU有显著相关性. 实验未发现MCP-1与心脏结构功能异常的相关性，分析原因为入选的均为轻中度高血压）心脏受累处于早期程度尚轻）心脏结构功能改变晚于血管结构功能异常。MCP-1属于趋化因子家族,可由体内多种细胞产生,包括内皮细胞、平滑肌细胞、单核细胞、巨噬细胞、系膜细胞、脂肪细胞等, 它的功能主要趋化单核细胞和T淋巴细胞,诱导单核细胞
21、、内皮细胞表达黏附分子,使各种炎性细胞尤其是单核细胞向病变部位聚集,并对炎性因子如白细胞介素1(interleukin,IL-1)、IL-4、肿瘤坏死因子(tumournecrosis factor-,TNF-)等的刺激作出应答。现有研究证实MCP-1与冠心病、缺血性中风、外周血管疾病及肾功能不全有关13,14.MCP-1是高血压内皮功能障碍的生物标志物。在启动心脏和血管的炎性反应中,MCP-1是关键的炎性因子, MCP-1是活化和聚集单核细胞至血管内皮细胞的重要介导者，单核细胞向动脉内膜的转移并在损伤的血管内皮中聚集是AS发生的最早阶段。MCP-1被认为是动脉粥样硬化的血清标志物15.。即使
22、在动脉粥样硬化前期冠状动脉钙化过程中MCP-1也起重要作用16。本实验提示在相对健康的轻中度高血压已出现亚临床症状的靶器官损害，如左室肥厚、舒张功能减退、动脉硬度及阻力增加、轻度肾功能不全，而血清MCP-1的异常推测为动脉平滑肌细胞和内皮细胞在高血压的刺激下产生高水平的MCP-1,并以此与高血压靶器官损伤病理过程发生联系。参考文献1. Sierra A,Larrousse M.Endothelial dysfunction is associated with increased levels of biomarkers in essential hypertension.J Hum Hype
23、rtens. 2010 Jun;24(6):373-9. 2. Yasui N,Kajimoto K,Sumiva T,etal.The monocyte chemotactic protein-1 gene may contribute to hypertension in Dahl salt-sensitive rats. Hypertens Res.2007 Feb;30(2):185-93.3. Hiatt WR.Medicaltreatment of peripheral arterial disease and claudication. N Engl J Med.2001,344
24、:1608-1621.4. Diehm C, Schuster A,Allenberg JR, etal.High prevalence of peripheral arterial disease and comorbidity in 6 880 primary care patients: cross- sectional study.Atherosclerosis, 2004, 172: 95-105.1. 5. Newman AB, Siscovick DS,ManolioTA, etal. Ankle-arm index as amarker of atherosclerosis i
25、n the CardiovascularHealth Study. Cardiovascular Heart Study(CHS). CollaborativeResearchGroup.Circulation,1993,88: 837- 845.6. Ix JH,Kate R,Peralta CA, etal. A high ankle brachial index is associated with greater left ventricular mass MESA (Multi-Ethnic Study of Atheros- clerosis). J Am Coll Cardiol
26、. 2010 Jan26;55(4):342-9.7. Syed Rizvi,Haroon Kamran,Louis Salciccioli. Relation of the Ankle Brachial Index to Left Ventricular Ejection Fraction. American Journal of Cardiology. 2010;105(1): 129-132.8. Mary J. Roman; Antonello Ganau; Pier Sergio Saba;Impact of Arterial Stiffening on Left Ventricul
27、ar Structure Hypertension.2000;36: 489-4949. Agoston-Coldea L,Mocan T,Bobar C.Arterial stiffness and left ventricular diastolic function in the patients with hypertension. Rom J Intern Med. 2008;46(4):313-21.10. Jay PG,George B.Microalbuminuria:marker of vascular dysfunction,risk factor for cardiova
28、scular disease .Vascular Med,2002,7:35-43.11. Chiu-Shong Liu, F Xavier Pi-Sunyer,Chia-lng Li.Albuminuria is strongly associated with arterial stiffness, especially in diabetic or hypertensive subjectsA population-based study (Taichung Community Health Study, TCHS) Atherosclerosis,2011;211(1):315-321
29、.12. 张晓梅,胡肇衡,梁红,等.微量白蛋白尿不同测定方法的比较.Chinese Journal of Medicinal Guide,2007,9:186-188.13. A. Arakelyan, J. Petrkova, Z. Hermanova,etal.Serum Levels of the MCP-1 Chemokine in Patients With Ischemic Stroke and Myocardial Infarction. Mediators Inflamm. 2005 August 14; 2005(3): 175179. 14. Zhu XY,Chade AR
30、,Krier JD,etal.The chemokine monocyte chemo- attractant protein-1 contributes to renal dysfunction in swine renovascular hypertension.J Hypertens.2009 Oct;27(10):2063-73.15. Martinovic I,Abegunewardene N,Seul M,etal.Elevated monocyte chemo- attractant protein-1 serum levels in patients at risk for coronary artery disease.Circ J.2005 Dec;69(12):1484-9.16. Tang W,Pankow JS,Carr JJ,etal. Association of sICAM-1 and MCP-1 with coronary artery calcification in families enriched for coronary heart disease or
