1、抗高血压药物赖诺普利研究文献检索 制药工程（绿色制药）专业文献检索与专利课程检索报告与综述论文题目抗高血压药物赖诺普利研究进展姓 名 学 号 班 级 指导教师 完成时间：2015年06月 摘 要 高血压作为一种慢性疾病，对人类健康造成了严重威胁。而赖诺普利作为一类作用效果良好的抗高血压药物一直受到大量关注。本文重点介绍了其作用机理、基本情况以及合成路线，并对合成路线进行了比较分析。为今后赖诺普利的研究和抗高血压药物的发展打下了基础。关键词：赖诺普利 高血压 合成 抗高血压药物ABSTRACT Hypertension, as a chronic disease, is a serious th
2、reat to human health. Lisinopril is a kind of good effect anti-hypertensin drugs, which has been received a lot of attention. In this paper, the mechanism, the basic situation and the route of synthesis about lisinopril are introduced. And the synthetic route was compared and analyzed. This paper la
3、ys a foundation for the future research of lisinopril and antihypertensive drug development. KEY WORDS Lisinopril Hypertension Synthesis Antihypertensive drugs目 录摘 要 第一部分 检索报告 11、检索思路 12、检索结果和分析 1第二部分 文献综述 2第一章、高血压的基本介绍 2 1.1高血压的定义 2 1.2 高血压患病现状 2 1.3 高血压的病理特征 3 1.4 抗高血压的应用现状 3第二章 赖诺普利的发现 5 2.1赖诺普利治
4、疗高血压的理论依据 5 2.2赖诺普利的基本情况 5第三章 赖诺普利制备工艺的国内外研究现状 7 3.1 合成方法一 7 3.2 合成方法二 9 3.3合成方法三 10 3.4 合成方法四 11 3.5 合成方法五 12 3.6 合成方法六 13 3.7 合成方法七 14 3.8 总结 15 3.9 参考文献 16学习心得体会及自我评价 17第一部分 检索报告 1、检索思路 首先是对高血压及抗高血压药物的检索，这一方面主要是通过网络搜索引擎的手段，比如说XX、谷粉搜搜，这些网站上对高血压都有比较通俗易懂的解释，而且有比较新的与高血压疾病有关的信息，但是缺乏专业性和可信度。所以还是要通过一些数据
5、库对高血压疾病和药物进行进一步搜索。我主要选择了几个常用的中文数据库，输入了相应的关键词针对中国高血压的患病情况做了更科学的了解。 然后是对赖诺普利这种药物及其合成途径进行检索和探究。 根据以往的检索经历，学位论文中包含的信息量是最大的，中文数据库中的文章是最易懂的。因此我第一步直接搜索了三大中文数据库，以赖诺普利为关键词搜索相应学位论文。但是学位论文存在的比较大的问题是其中的信息可能不太新，所以我对时间做了限定后再在中文数据库中进行检索。 第二步，主要集中在外文数据库的检索，以lisinopril为主要关键词，在ScienceDirect、Web of science进行搜索。 第三步，阅读
6、已经查到的文献，根据文献提供的参考文献以及相关信息进行再一次搜索，因为读完文献之后发现赖诺普利的合成还是比较多的，而且很大一部分都涉及到了相关的专利，所以这次主要是针对专利的检索，专利的检索主要通过了网络搜索引擎，比如说：drug future、佰腾等网站，以及知网和万方的专利数据库。 第四步，在SCIFinder上检索以lisinopril为产物的合成方法，查看是否有遗漏的。进行进一步补充和完善。 2、检索结果和分析数据库检索策略检索结果选择参考文献知网数据库标准检索：高血压现状中国专利数据库 赖诺普利国外专利数据库 lisinopril107条记录1621、3、218无维普数据库基本检索：
7、赖诺普利406条记录无万方数据库学术论文：高血压现状（药物）学位论文：赖诺普利专利：赖诺普利3252记录34条记录422、5、62221 在检索过程中，万方数据库中的几篇文献还是很有参考价值的，而一些外文数据库中的英文文献由于比较难懂可能会存在遗漏的问题。发现web of science中的文献虽然比较多，但是相关性不高，用的也比较少，而且比较多的文献是通过其它文献的参考文献得到的，直接搜索就能得到有用文献的几率还是不是很高的。最后有些文献忘记是从哪个数据库下的了，也只能作罢。在检索的时候要有记录的好习惯！所参考的外文文献主要是一些专利期刊，通过网络索引所获得的。所以外文数据的检索过程就不一一
8、赘述了。写这篇综述主要利用了一篇山东大学的硕士学位论文，以这篇论文和其参考文献为基点不断扩大搜索范围，得到想要的相关性更强的文献。在外文数据库中主要搜了一些引用频次比较高的文献，所以不是特别新，但相关性比较高。SCIFinder虽然比较好用，但是里面的文献没有办法查看，这也是挺遗憾的。第二部分 文献综述第一章、高血压的基本介绍1.1高血压的定义高血压是一种动脉血压升高的慢性病症。血压的升高使心脏推动血液在血管内循环时的负担增大。血压有两种，收缩压和舒张压，分别为心脏跳动时肌肉收缩或舒张时的测量值。正常静息血压范围为收缩压100140毫米汞柱mmHg（最高读数）和舒张压6090毫米汞柱mmHg（
9、最低读数）。2005 年中国高血压防治指南，我国高血压的诊断标准为：在未服用降压药物的情况下，收缩压140mmHg和(或)舒张压90mmHg。测量3 次非同日血压均符合上述标准，即可诊断为高血压。患者既往有高血压病史，目前正服高血压药， 血压已低于140/90mmHg，也应诊断为高血压1。1.2 高血压患病现状高血压是一种常见病的心血管疾病，其发病率随着年龄增加而升高，是各种心、脑血管疾病的重要危险因素之一2。高血压作为威胁人类健康的头号杀手，是引起心肌梗死、脑血管意外等疾病的首要因素，已经成为全世界的重大公共卫生问题3。高血压的发病率在世界各国都很高，在发达国家中发病率更高，在欧美国家中约占
10、 10%20%。根据2002 年卫生部调查资料显示，我国约有1.6 亿的高血压患者，成人高血压患病率18.8%。，按2006年我国人口的数量与结构，估算目前我国约有2亿高血压患者，每10个成年人中就有2人患高血压，约占全球高血压总人数的1/58。我国人群高血压流行有两个比较明显的特点：从南方到北方，高血压患病率递增；不同民族之间高血压患病率存在一些差异。我国大多数高血压患者发病的主要危险因素是不健康的饮食习惯造成，高钠、低钾膳食，从而导致超重和肥胖，这无疑会造成高血压患病率只高不低。而且，根据我国2次较大规模高血压患者知晓率、治疗率和控制率抽样调查，能够发现高血压患者总体的知晓率、治疗率和控制
11、率明显较低，分别低于50%、40%和10%。说明人们对高血压的防治意识薄弱。我国人群监测数据显示，心脑血管死亡占总死亡人数的40%以上，其中高血压是首位危险因素，每年300万例心血管死亡中至少一半与高血压有关。由此，能够看出在我国高血压的防治迫在眉睫，相关药物的研发亟需进行。1.3 高血压的病理特征高血压可分为原发性和继发性两大类。高血压作为主要临床表现而病因不明的称原发性高血压亦称高血压病，约占所有高血压病人的90%。在某些疾病中(肾病、内分泌疾病、动脉炎症及狭窄、脑部病变)，高血压只是其临床症状之一，称继发性高血压或症状性高血压。高血压病分三期，各期患者血压均高于正常水平，但第一期临床无心
12、脑肾表现;有下列一项者(左室肥大、眼底动脉狭窄、蛋白尿)即为第二期;第三期血压稳定性增高，同时出现内脏器官的病理改变(眼底、心脏、肾、脑血管改变)。由于高血压病的不同类型和病情发展的不同阶段，可有轻重不一，错综复杂的各种临床表现。早期病人的临床症状往往不很明显，在体检时才被发现高血压。最早病人的血压上升，一般是收缩压和舒张压同时升高，并且大部分病人的波动性较大，常受精神和劳累等因素影响，在适当休息后可恢复到正常范围。临床上常见的症状有头痛、头晕、耳鸣、健忘、失眠、乏力、心悸等一系列神经功能失调的表现。症状的轻重和血压的高低不成比例。当病情不断发展，至中、晚期时，则血压增高可趋向于稳定在一定范围
13、，尤其以舒张压增高更为明显。由于全身细小动脉长期反复痉挛，以及脂类物质在管壁沉着引起管壁硬化，可造成心、脑、肾等重要脏器的缺血性病变4。1.4 抗高血压的应用现状目前高血压的控制主要依靠药物。在血压调节系统中任何一个部位都可能被药物影响而使血压降低，抗高血压药物就是根据作用于一个或多个系统器官而发挥不同作用的而达到治疗目的的。根据抗高血压药物主要作用的部位不同将其分为6大类:利尿药，-受体阻滞剂，钙通道阻滞剂，血管紧张素转化酶抑制剂 (ACEI)，血管紧张素受体拮抗剂(ATI)，-受体阻滞剂。下面对这几种药物的作用机理进行简单介绍：1.利尿药所有利尿药的降血压作用都是为了排钠利尿的增加，使血浆
14、容量、细胞间液容量下降，静脉回心血量和心排出量降低，从而使血压得到降低5。2.-受体阻滞剂-受体阻滞剂通过减轻交感神经活性和全身血流自动调节机制降低血压。世界卫生组织国际高血压病协会（WHO/ISH）1999 年在制定的理想降压联合方案中推荐 -受体阻滞剂和双氢吡啶钙拮抗剂，-受体阻滞剂和 -受体阻滞剂、利尿剂联合应用可有效防治高血压，并逆转左室肥厚6。3.钙通道阻滞剂这类药物选择性的阻滞钙离子经钙通道进入细胞内，从而使细胞内钙离子浓度降低；使平滑肌细胞松弛，血管扩张，降低外周血管阻力而起到降压作用7。4.血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）已应用于临床 20 余年，多个大
15、规模临床试验证实能有效的降低血压，联合利尿剂效果更佳。其作用机制是抑制血管紧张素转换酶阻断肾素血管紧张素系统发挥降压作用。在欧美国家人群中进行了大量的大规模临床试验，结果显示此类药物对于高血压患者具有良好的靶器官保护和心血管终点事件预防作用8。本文研究的赖诺普利就属于ACEI。5.血管紧张素受体拮抗剂目前已知的血管紧张素（Ang）受体有四种亚型：AT1、AT2、AT3、AT4，研究表明，Ang的主要生理药理作用是通过 G 蛋白偶联的 AT1受体起作用的。AT1受体拮抗剂通过与组织的 AT1受体结合，完全阻断 Ang直接收缩血管（包括非 ACE 途径生成的 Ang）的作用，降低外周血管阻力；通过
16、抑制醛固酮的分泌，减少肾小管的水钠重吸收，使血压下降；通过抑制 Ang的促血管平滑肌细胞、心肌细胞的增殖作用，防止血管壁增厚和心肌肥厚9。6.-受体阻断剂-受体阻断剂能选择性阻断血管平滑肌突触后膜的 -受体，使血管扩张，导致外周血管阻力下降及回心血量减少，从而降低收缩压和舒张压6。以上是治疗高血压的主要几类药物，每类药物都有自身的优点及相应缺点，高血压患者应根据自身特点和自身情况有选择的进行治疗。第二章 赖诺普利的发现2.1赖诺普利治疗高血压的理论依据赖诺普利是一种血管紧张素转化酶 (ACE) 抑制剂。它可抑制血管紧张素转换酶（ACE），ACE可催化血管紧张素I转换为血管收缩肽，即血管紧张素。
17、血管紧张素可刺激肾上腺皮质分泌醛固酮。抑制ACE可使血管紧张素浓度降低从而使升压作用及醛固酮分泌下降。后者的降低导致血清钾的升高。 赖诺普利主要通过抑制肾素血管紧张素醛固酮系统降低血压，同时赖诺普利亦对低肾素性高血压有降压作用。ACE和可以降解缓激肽（一种血管扩张肽）的激肽酶相同,可降解生成缓激肽，故ACE抑制剂可使循环中缓激肽水平增加,但增加血液内缓激肽水平是否与赖诺普利的降压功能有关仍待阐明。既往研究显示, 除有降压作用外,赖诺普利还有降低左心室重量指数 (LVMI)、改善左心室功能、降低急性心肌梗死患者死亡率，以及显著降低尿白蛋白排泌率等作用10。2.2赖诺普利的基本情况【中文品名】赖诺
18、普利【药效类别】抗高血压药【通用药名】LISINOPRIL【别名】苯丁酸赖脯酸，Acemin, Acerbon，Alapril, Carace，Cipril, ICI-209K, Irumed, L-154826, Lisopress, Longes, MK-521, Novatec, Prinil, Prinivil，Sinopril, Tensopril, Vivatec, Zestril【化学名称】N-N-(S)-1-羧基-3-苯丙基-L-赖氨酰-L-脯氨酸。【CA登记号】76547-98-3、83915-83-7(二水合物)【结 构 式】【分 子 式】C21H31N3O52H2O【分子
19、量】441.50【开发单位】Merck (美国)【首次上市】1988年，新西兰【性状】为白色或类白色结晶性粉末；无臭，微有引湿性。mp159160。D25 -23.3(C=1,CH3OH)【溶解性】在水中溶解，在甲醇中略溶，在乙醇或三氯甲烷中几乎不溶。【贮藏】遮光，密封保存。【制剂】赖诺普利片、赖诺普利胶囊。【用途】血管紧张素转化酶抑制剂。用于治疗高血压和充血性心力衰竭。也可在给予洋地黄及利尿药时用作辅助药。本品具有持续时间长，用量小，生物利用度高，降压作用平稳且对心脏无直接作用等特点。 赖诺普利为第三代血管紧张素转换酶抑制剂，商品名分别为Prinivil和Prinzide的赖诺普利药及其加氢
20、氯噻嗪的复方制剂是由美国默克公司生产研制的，于1987年在美国上市。赖诺普利具有强力血管紧张素转换酶抑制作用，起效快，作用时间长，每日服药1次即可。赖诺普利对心衰患者可降低肺楔压，增加心搏出量，增加左室射血分数，改善心功能。可增加肾血流量，降低肾血管阻力，增加肾小球滤过率。单用或与其他药物合用治疗其他抗高血压药治疗无效的各种程度的高血压病和肾性高血压，也可单用或与洋地黄、利尿剂合用治疗充血性心力衰竭。还可作为急性心肌梗死后血流动力学稳定者的辅助治疗。赖诺普利与其他抗高血压药物相比，它具有以下特点：一是亲水性强，对细胞亲合力大；二是药效持续时间长。降低收缩和舒张压的谷峰比高，降压作用比较平稳；三
21、是唯一不经过肝脏代谢和生物转化即有活性的治疗高血压的药物，副作用小，特别适用于肝功能不全的高血压患者。由于赖诺普利市场前景十分好，国外有许多医药生产企业纷纷开展其生产技术的研究。其中，印度的HETERO公司和以色列的TEVO公司等企业成功研发了较为先进的赖诺普利生产技术。目前赖诺普利合成存在的主要问题是工艺条件苛刻，操作安全系数小，整个工艺路线较长，产品得率低、生产成本高等问题。国内由于受技术瓶颈的制约，赖诺普利药物合成成本居高不下，与国外同类产品相比缺乏竞争力。因此，研发一条生产成本低，产品质量稳定，具备国际竞争力的工艺路线是我国生产ACEI药物亟待解决的紧迫任务。下面就赖诺普利制备工艺国内
22、外的研究现状进行分析和讨论。第三章 赖诺普利制备工艺的国内外研究现状在抗高血压药物市场中，ACEI是一类不可替代的产品，赖诺普利作为ACEI家族中的优秀代表，化学家对它的合成方法也做了大量的研究。根据赖诺普利的结构特点，对其进行逆合成分析，可以发现赖诺普利有两种基本的逆合成分析切断法。 查阅大量文献后能够发现，赖诺普利的合成策略主要集中在切断法A上，这是由于它能够利用天然氨基酸L-赖氨酸和L-脯氨酸引入所需手性中心，利用可靠的立体选择性反应构建新手性中心。而切断法B则涉及其他特殊原料11。切断法A根据赖诺普利结构中各基团的引入顺序又可以分为两大类：先合成二肽，然后羧烷基结合；羧烷基先和L-赖氨
23、酸缩合，然后与脯氨酸结合。在下列合成方法中合成方法一到四是属于第一类的，而合成方法五和六是属于第二类，合成方法七是通过切断法B实现的。下面对所查到的文献合成方法进行一一论述。3.1 合成方法一 根据文献12-13报道(Scheme1) N2-苄氧羰基-N6-叔丁氧羰基-L-赖氨酸，L-脯氨酸和苄酯盐酸盐在三乙胺和DCC存在下缩合成N-肽化合物，再用Pd/C催化加氢，脱去苄氧羰基和羰基得到化合物。然后再与2-氧代-4苯丁酸反应，以氰基硼氢化钠为还原剂还原，再用Dowex50(H+)离子交换树脂，LH-20柱分离得到粗品，其中RSS50%，SSS50%。最后，用200-325目XAD-2聚苯乙烯树
24、脂分离得到赖诺普利，用甲醇/醋酸酯精制，未报道收率，在精制前的总收率为5.7%（以L-脯氨酸苄酯盐酸盐计算）Scheme1这种合成方法的报道时间比较早，在之后也有相关文献的效仿,比如说氰基硼氢化钠还原之后直接水解得到产物。虽然这种合成方法比较经典，但是由于研究的时间比较早，存在较多的问题。整个工艺路线较长，产品收率低，该方法的收率仅5%-6%，且立体选择性较差，产物中RSS和SSS获得的比例为1:1，对产量造成了直接的影响，而且用氰基硼氢化钠作为还原剂，容易产生有毒的氰化物。总的来说，这种方法的工艺条件苛刻，操作安全系数小，周期长，产率低，不适合工业生产。3.2 合成方法二 根据参考文献14报
25、道（Scheme2） 以赖氨酸作为原料，与三氟乙酸乙酯发生取代反应生成单取代的赖氨酸，所得化合物再与光气反应制备得到环内酸酐，与脯氨酸反应开环得到二肽化合物后，用雷尼Ni催化氢化得到目标产物的前体，其中RSS5%，SSS95%。最后用氢氧化钠造化得到产品的粗品，产率为88%；用水精制赖诺普利，得到总收率为43.8%。Scheme2在这条合成路线是定向合成，无需拆分，采用雷尼镍（Grace No.28),氢化得到较高纯度和高收率的产物。但是仍然存在一定的问题，比如说三氟乙酸乙酯制备成本较高，产物分离困难；光气的使用污染环境；N6-三氟乙酰基赖氨酸环内酸酐与脯氨酸反应开环时反应活性不高，容易发生副
26、反应等。因此该路线的生产成本较高，但产率可观。江西迪瑞合成化工有限公司科研人员自2003年起与上海医药工业研究院合作22，对这条合成路线做了改进。采用微控酰化、低压氢化以及外循环脱水等关键技术创新研制了一条更为适合工业生产的路径。并在最近几年完成了该产品的小试研究、中试试产、放大生产。合成路线如下（Scheme3）：Scheme33.3合成方法三根据法国专利15报道（Scheme4）2-苄氧羰基-N6-三氟乙酰-L-赖氨酰-L-脯氨酸经过Pt-C脱去苄氧羰基，也得到赖氨酸和脯氨酸所形成的二肽，加等摩尔对甲基苯磺酸成盐，将其与2-氧代-4苯基丁酸丁酯，三乙胺，分子筛混合反应，经过催化氢化，酸性水
27、解得到赖诺普利的前体，再经过碱性水解得到目标化合物赖诺普利。Scheme4这条合成路线没有用到前面两种路线用到的氰基硼氢化钠和光气，对环境比较友好，但是2-苄氧羰基-N6-三氟乙酰-L-赖氨酰-L-脯氨酸这个原料的获取并没有直接说明，大致的合成思路其实和合成方法一是很相似的。3.4 合成方法四 根据欧洲专利16报道（Scheme5） 苯甲醛和L-赖氨酰-L-脯氨酸盐以及KCN的甲醇溶液反应，得到N2-（1-氰基-3-苯丙基）-L-赖氨酰-L-脯氨酸甲酯。在甲醇中经氯化氢处理得到N2-（1-甲氧羰基-3-苯丙基）-L-赖氨酰-L-脯氨酸甲酯，再和大孔磺酸树脂在甲醇中回流，用碱水解，得到目标化合物
28、。Scheme5这条合成路线避免了加氢还原的过程巧妙的引入氰基，然后醇解得到酯基。但是与前面介绍的路线相似，先得到N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-赖氨酸化合物会影响羧基再与脯氨酸中氨基反应的活性，而且反应使用了剧毒的氰化钾。虽然氰基的引入是一个创新，但可尝试其他非剧毒的氰基化合物。3.5 合成方法五根据欧洲专利17（Scheme6）苯丙醛和N6-三氟乙酰-L-赖氨酸（带保护基团的赖氨酸）在氰化钾存在下，反应得到化合物11，然后光气反应得到化合物环内酸酐（NCA），在氢氧化钠和碳酸钠存在下与脯氨酸反应制得前体，经过乙醇、水、浓硫酸的处理，通过LH-20柱得到赖诺普利。反应总收率为13.0
29、%。Scheme6这种合成方法与前面提到的几种合成方法在机理上略有不同，很明显能够发现，这种合成方法羧烷基先和L-赖氨酸缩合，然后与脯氨酸结合。这个合成方法的特点与合成方法四是类似的，但存在的问题依然是氰化钾的使用，保护基团的引入和脱去，必然需要一些特殊的试剂，而且从产率上看并没有特别提高。3.6 合成方法六根据中国专利18（Scheme7）以苯、丁二酸酐为原料，经傅克反应制得-苯丁酮酸酯，然后和三氯乙酰赖氨酸氨化还原制备成带保护基的N2-（1-乙氧羰基-3-苯丙基）-L-赖氨酸，再在DCC的作用下与N-羟基琥珀酰亚胺缩合再经过水解得到赖诺普利。而国际专利19在制得保护基的N2-（1-乙氧羰基
30、-3-苯丙基）-L-赖氨酸后，用羰基咪唑经NCA反应，然后保护的脯氨酸苄酯缩合，最后水解得到目的产物赖诺普利。Scheme7这种合成方法与前面几种合成方法相比，在脯氨酸基的引入上添加了一种N一羟基琥珀酰亚胺作为催化剂，在试剂的使用上更加环保，没有用到毒性高的氰化钾及光气，另一方面，与合成方法五相比，也能够减少使用保护基，从产率上看提到是40%左右，也是比较可行的，比较适合工业生产。3.7 合成方法七 根据文献20-21. 这条路线（Scheme8）以保护的赖氨酸为原料，经氧化生成卤代酸，活化后与脯氨酸或者衍生物生成二肽，二肽先经过活化，然后在强碱的作用下进行分子内的关环。这类化合物在溶剂中，用
31、碱打开内酯环，得到含游离羟基和羧基的一类化合物，对这两个基团进行保护，再和高苯丙氨酸进行缩合，就得到赖诺普利前体，最后水解得到赖诺普利。Scheme8从合成的机理来看这种方法是以构建氨基酸残基中的手性为核心的合成方法，这种合成方法的相关文献比较少，但是从使用的试剂来看，相比之前几种合成是更为环保的，而且条件都比较温和，但是可能存在副产物较多的问题，保护基团的使用和脱去都需要设计，关环闭环也不易控制，所以这种方法也是不适合工业生产的。3.8 总结通过大量文献的查找有以下几个发现：1.高血压疾病。高血压是最常见的慢性病，也是心脑血管病最主要的危险因素，其脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病等主要并发症，不仅致残、致死率高，而且严重消耗医疗和社会资源，给家庭和国家造成沉重负担。国内外的实践证明，高血压是可以预防和控制的疾病，降低高血压患者的血压水平，可明显减少脑卒中及心脏病事件，明显改善患者的生存质量，有效降低疾病负担。那么对高血压药物的进一步探讨、研发将成为一个对人类生活质量提高极具意义的课题。2.赖诺普利药物。抗高血压药物可
