1、,新的第代头孢菌素临床应用与评价,复旦大学附属中山医院上海市院内感染质控中心何礼贤,2,第代头孢菌素,3,头孢噻利的化学构造特点,头孢噻利覆盖肠杆菌和铜绿假单胞菌头孢噻利有中等程度的抗MRSA活性1,2,1.铃木幸男.临床与药物治疗 1999;18:395-3972.中山诚一.诊断与治疗 1999;87:1248-1252,2-氨基-5-噻唑基团：AmpC酶高度稳定,3位,7位,头孢烯母核,1-羟乙基-5-氨基吡唑基团：PBP2a的亲和性显著增强,两性离子结构：易穿过G-菌外膜,4,头孢噻利的化学构造特点,“1-羟乙基-5-氨基吡唑基团”对PBP2a的亲和性显著增强,3.中等程度抗MRSA活性
2、,1.铃木 幸男.临床与药物治疗 1999;18:395-3972.中山 诚一.诊断与治疗 1999;87:1248-1252,“2-氨基-5-噻唑基团”对-内酰胺酶更稳定,1.产AmpC肠杆菌高度活性,3位,7位,头孢烯母核,“两性离子结构”易穿透G-菌外膜,2.有效覆盖铜绿,5,头孢噻利抗G+菌体外活性比较,MIC90:ug/ml,k.f.fu,et al.Antimicrobial Agent and Chemotherapy,1993;37:301-307,6,头孢噻利等抗菌药对G+菌的抗菌活性比较,头孢噻利体外抗菌作用报告（复旦大学附属华山医院抗生素研究所2009年10月）,MIC9
3、0：ug/ml,7,头孢噻利体外抗菌作用报告（复旦大学附属华山医院抗生素研究所2009年10月）,头孢噻利等抗菌药对MRSA的抗菌活性比较,MIC：ug/ml,8,头孢噻利+万古霉素对MRSA的联合抑菌效果,1.涉谷泰宽,et al.日本化学疗法学会杂志 2003;51:621-625,MIC distribution of cefoselis-vancomycin combined treatments in 102 MRSAs isolated from blood culture,万古霉素对MRSA的MIC值降低1-2个稀释倍数1,Cefoselis+Vancomycin,Cefosel
4、is alone,8,9,1.铃木 幸男.临床与药物治疗 1999;18:395-397,VCM250mg+CFSL1g=单剂量VCM500mg,减少万古霉素用量，降低肾毒性。,10,头孢噻利抗G-菌体外活性比较,MIC90:ug/ml,k.f.fu,et al.Antimicrobial Agent and Chemotherapy,1993;37:301-307,11,头孢噻利抗G-菌体外活性比较（续）,MIC90:ug/ml,k.f.fu,et al.Antimicrobial Agent and Chemotherapy,1993;37:301-307,12,头孢噻利等抗菌药对肠杆菌科
5、的抗菌活性比较(1),头孢噻利体外抗菌作用报告（复旦大学附属华山医院抗生素研究所2009年10月）,MIC90：ug/ml,a.上述细菌均不产AmpC或ESBLs,13,头孢噻利等抗菌药对肠杆菌科的抗菌活性比较(2),MIC90：ug/ml,头孢噻利体外抗菌作用报告（复旦大学附属华山医院抗生素研究所2009年10月）,14,头孢噻利等抗菌药对非发酵菌的抗菌活性比较,头孢噻利体外抗菌作用报告（复旦大学附属华山医院抗生素研究所2009年10月）,MIC90：ug/ml,a.含6株产-内酰胺酶b.含19株产-内酰胺酶,c.MIC8ug/ml时的累积抑菌率约60%,MIC8ug/ml时的累积抑菌率约6
6、0%,15,头孢噻利的药代动力学特征(1),R.WISE,et al.Antimicrobial Agent and Chemotherapy 1994;38:2369-2372,MIC:8ug/ml,Mean concentrations in plasma and inflammatory fluid after 1g of cefoselis,83.8ug/ml,16,头孢噻利的药代动力学特征(2),R.WISE,et al.Antimicrobial Agent and Chemotherapy 1994;38:2369-2372,MIC:16ug/ml,Mean concentrat
7、ions in plasma and inflammatory fluid after 2g of cefoselis,142.6ug/ml,17,肾功能障碍患者的药代动力学特征,青木信树,et al.Chemotherapy 1994;42:172-183,Ccr:ml/min 50Ccr70 30Ccr50 Ccr30,18,不同程度肾功能障碍患者推荐的安全剂量,青木信树,et al.Chemotherapy 1994;42:172-183,注：标准剂量AUC=281.6ugh/ml,安全性良好：调整剂量与标准剂量AUC比值接近1疗效可靠：稳态血药浓度在30-90ug/ml有效范围,19,
8、研究对象：肺叶切除术病人(n=10)给药方式：1g头孢噻利1小时静脉匀速滴注研究方法：测定血浆及肺组织的药物浓度,头孢噻利的肺组织穿透力,1、高伟仁二,et al.J New Rem 52:56-60,肺组织/血浆比值高达50-60%,20,头孢噻利的盆腹腔组织分布情况,1.佐川正,et al.J.New Rem.48:78,腹水(胰空肠吻合口)a,腹水(Winslow孔)a,胆汁a,生殖器官b,盆腔死液b,胰液a,胰液c,胰液d,头孢噻利,头孢唑兰,头孢替安,给药方式：a:头孢噻利2.0 iv bidb:头孢噻利1.0 iv bidc:头孢唑兰1.0 iv tidd:头孢替安1.0 iv t
9、id,1.5倍,3倍,注:剂量可比情况下,组织分布广泛且稳态血药浓度高,21,头孢噻利的血脑屏障通透性,铃木 佐惠子,et al.Jpn J Clin Parmacol Ther 2001;32:111-112s第21回日本临床药理学年会 2000年9月 札幌,头孢噻利消除速率常数:h-1,头孢噻利脑细胞外液浓度/血浆浓度比例（%）,注：HPLC法测定脑部灌流液药物浓度的小鼠模型,高剂量头孢噻利有效穿透血脑屏障,22,头孢噻利的临床应用证据,23,丰迪治疗呼吸道和泌尿道细菌感染的随机、双盲、平行对照研究,对象：呼吸道、泌尿道细菌性感染病例(n=262）方法：头孢噻利或头孢他啶1.0-2.0g
10、iv bid7-14天评价：比较痊愈率、细菌清除率和细菌敏感性,王慧玲,et al.中国临床药理学杂志 2006;22:406-410,注：可评价病例252例,P0.05,24,丰迪治疗呼吸道感染的随机、单盲、平行对照研究,头孢噻利等治疗41例中重度CAP临床研究1,头孢噻利等治疗128例ICU重症CAP临床疗效2,1.刘航,et al.重庆医学 2009;38:2331-23332.周华,et al.医药导报 2009;28:884-886,P0.05,P0.05,体温恢复正常时间(P0.05)a,a.65岁以上老人以及患有基础疾病患者,25,头孢噻利治疗呼吸道感染的随机、双盲、平行对照研究
11、(日本),头孢噻利与头孢他啶治疗细菌性肺炎疗效比较2,头孢噻利与头孢他啶治疗COPD急性发作疗效比较1,n=140,n=138,NS,NS,1.副岛林造,et al.日本化学疗法学会杂志 1996;44:509-5252.副岛林造,et al.日本化学疗法学会杂志 1996;44:527-544,26,头孢噻利治疗皮肤软组织感染的临床报告,田崎 公,et al.J New Rem 50:1161-1167,对象：北九州综合医院烧伤整形外科20例感染（2000年6月-2001年3月）方法：头孢噻利1.0g iv bid3-14天（平均疗程7.5天）评价：分痊愈、有效、改善/进步、无效4级统计疗效
12、,病例数,四肢切断,皮肤缺损,糖尿病溃疡,大面积烧伤,开放性创伤,下颚骨切除,蜂窝织炎,整体有效率:85%,27,皮肤软组织MRSA感染病例的治疗结果报告,田崎 公,et al.J New Rem 50:1161-1167,1.平均疗程7.5天:头孢噻利1.0 bid iv314d2.按痊愈、有效、改善、无效4级评定,28,头孢噻利治疗妇产科感染的临床报告,1例MRSA宫内感染治疗转归,分泌物 MRSA MRSA,佐川 正,et al.J New Rem 51:864-870,对象：北海道大学等8家医院妇产科42例感染（2000年6月-2001年10月）方法：头孢噻利1.0g iv bid4-
13、10天（平均疗程4.6天）评价：分痊愈、有效、改善/进步、无效4级统计疗效,29,头孢噻利治疗免疫功能低下合并感染的临床研究,头孢噻利单药(n=92)a,整体评价(n=149)b,中性粒100(n=43)c,72小时热退(n=149)b,头孢噻利治疗造血系统疾病合并感染的临床有效率1,a.头孢噻利初始经验治疗的病例(不含追加其他抗菌药物)b.所有符合有效性评价病例(包含追加其他抗菌药物)c.治疗前检查中性粒细胞数100的病例,头孢噻利1.0-2.0g bid iv4-22天(平均8.6天)注:治疗3天后退热不明显的病例追加其他抗菌药,1.浦部晶夫,et al.Antibiotics and C
14、hemotherapy 2003;19:98-1072.久保晃田,et al.临床研究 2001;79:1683-1687,n=179,头孢噻利治疗急性白血病等合并感染的临床疗效1,n=41,头孢噻利1.0-2.0g bid iv7-21天(平均8.1天)注:10例病人之前曾使用其他抗菌药,整体评价(n=41),肺部感染(n=12)a,败血症(n=26),其他感染(n=3),a.1例MRSA感染支气管炎治疗8天后热退,30,丰迪（头孢噻利）临床应用证据,31,头孢噻利的临床应用证据（日本）,32,日本呼吸病协会成人社区获得性肺炎推荐（2000年3月）,原因菌明确（或推定）细菌性肺炎抗菌药物选择
15、,井上哲郎等 Mordern physician Vol.21 No.1 2001-1,头孢噻利：中等程度肺炎球菌肺炎（伴有基础疾病老年患者）,33,松田静治,et al.周产期医学 2003;33.88-98(增刊号),头孢噻利：金黄色葡萄球菌或绿脓杆菌引起的感染,围产期医学孕产妇感染症治疗手册推荐,34,第代头孢菌素的作用和地位（1）,面对细菌耐药的挑战，临床抗菌治疗需要新策略。目前提出的若干策略中关于处方多样化(heterogeneity)策略应当强调和重视。即指轮换用药，或指不作特殊推荐和限定，只要是适宜（根据流行病学、临床、实验室检测资料综合判断）药物都可以使用。从而降低抗生素类别的
16、选择性压力，减少耐药。我国抗生素使用方面不仅用量大，而且种类和品种构成上存在相当程度的比例失调，喹诺酮类、氨基糖苷类和碳青霉烯类应用过多。,35,WHO 2011世界卫生日,COMBAT DRUG RESISTANCENo Action TodayNo Cure Tomorrow,2011年4月7日世界卫生日主题,36,国际感染病学会主席Isturiz:抗生素全球应用策略,全球策略：患者需求与社会需求之间的平衡核心：抗生素管理具体策略：处方多样化-同一病房不同患者应用不同种类抗生素 循环治疗-同一家医院一定时间内交替使用作用机制不同但抗菌谱相近的不同类别的抗生素,中国医学论坛报 2009-08
17、-27 A9,37,抗生素使用与管理模式Pattern of Antibiotic Use&Atewardship,类同化使用（Homogeneous）多样化使用（Heterogeneous）药品处方集 开放流程 Drug formulary Open access 限制性政策 选择性政策 Restrictive policies Choice policies 强制会诊 主动会诊 Forced consultation Initiated consultation 控制信息 共享信息 Controlled information Open information 固定指南 动态指南 Stat
18、ic guideline Dynamic guideline,38,抗生素使用与管理模式Pattern of Antibiotic Use&Atewardship,单向决策 多向决策 Monosynapstic decisions Polysnapti decisions流行耐药 稳定耐药Epidemic resistance Stable resistance控制耐药 管理耐药Controls resistance Managenes resistance调控政策 质量改进Regulatory polices Quility improvement单纯药物管理 临床综合Components
19、management Clinical integration强制决策 信息决策Enforced decisions Information decisions,Burke JP,etn all.Curr Opin Infect Dis 1997;10:289-291,39,我国抗菌药物使用情况（1）,前3位用药:非手术组：FQs-CS-CS 手 术 组：-CS硝咪唑类FQs2007年121所医院FQs使用强度排序依次为:左氧加替莫西环丙洛美司帕诺氟 氟罗依诺妥舒,40,颜青 第一届中国抗感染药物与临床学术会议论文汇编 2008,住院病人抗菌药物消耗量(累计DDD)排序,我国抗菌药物使用情况（
20、2）,41,我国抗菌药物使用情况（3）,在我国氨基糖苷类被大量地使用，疗程很长（随-内酰胺），而剂量不足。氨基糖苷类不恰当地被广泛用于没有铜绿假单胞菌感染危险因素的呼吸道感染。,42,我国抗菌药物使用现状,来自中国卫生部抗菌药物监测网(2007),我国各类抗菌药物使用构成比,构成比(%),43,s,Anti-infectives market at a glance,45%,Cephalosporins,15%,Penicillins,12%,Quinolones,Macrolides,Tetracyclines,17%,Others,US AI market by value,Quinolo
21、nes and Macrolides areincreasing these years,while Tetracyclines sales are dropping due to toxic side effects,Source:科学时报 2007,44,晚发HAP疑有多药耐药菌感染，包括产ESBL和AmpC 菌近期曾经住院治疗居住在疗养院近期使用过抗生素具有感染多药耐药菌的危险因素以往抗生素治疗失败.即使我们接受以上观点，那么还有大量中重度感染病例应当选择其他抗生素，包括社区获得性和早发医院获得性感染。目前过度使用所有碳青霉烯类药物相当严重!,第代头孢菌素的作用和地位（2）,关于碳青霉烯
22、类的指征，Kollef曾经提出：,Marin H Kollef.Appropriate Empiric Antimicrobial Therapy of Nosocomial Pneumonia:The Role of the Carbapenems.Respiratory Care,2004,49(12):1530-1541,45,碳青霉烯药物*单用或联合AMG联用与-内酰胺或喹诺酮的比较（12个RCT的荟萃分析）,全因病死率比较：n=1632 patients,OR=0.72,Carb:13.75%Comp:18.01%(p0.05),意向性治疗成功率比较：n=2028 patients,
23、OR=1.08,Carb:61.7%Comp:60.2%(NS),注:Carb=carbapenems,Comp=comparator,Siempos,et al.ERJ 2007,29:548-560,不良反应比较：n=630 ITT patients,OR=0.81,NS,微生物学治疗成功率比较：n=1125 patients,OR=1.04,NS,1.鲍曼不动(52株):OR=3.04,NS2.肺炎克雷伯(72株):OR=1.61,p=0.0613.金黄色葡萄球菌(205株):OR=1.41,NS4.铜绿 假单胞菌(200株):OR=0.50,p0.05,1.胃肠道不良反应(779 IT
24、T patients):OR=1.18,NS2.药物不良反应撤药(630 ITT patients):OR=1.05,NS3.进展性痉挛发作(863 ITT patients):OR=1.33,NS,46,碳青霉烯药物*单用或联合AMG联用与-内酰胺或喹诺酮的比较（12个RCT的荟萃分析）,Patients with P.aeruginosa HAP,临床评估治疗成功率比较：n=202 patients,OR=0.42 微生物学治疗成功率比较：n=200,OR=0.50,p0.05,p0.05,Siempos,et al.ERJ 2007,29:548-560,47,结论治疗重症感染:碳青霉烯
25、 vs-内酰胺或喹诺酮前者全因病死率更低临床和微生物学成功率并无差别铜绿假单胞菌肺炎:碳青霉烯 vs-内酰胺或喹诺酮前者的临床和微生物学疗效显著低于后者,应当充分认识第2类碳青霉烯在非发酵菌感染治疗上的局限性!,48,ICU医院感染病原菌中耐药株的比例（%）未干预,巴西以色列人爱因斯坦医院14天后停用抗生素项目,AJIC2009;37:204-209,49,ICU医院感染病原菌中耐药株的比例（%）干预后,巴西以色列人爱因斯坦医院14天后停用抗生素项目,P=0.02,P=0.13,P=0.02,P=0.01,P=0.14,P=0.01,P=0.01,P=0.01,P=0.08,P0.001,AJ
26、IC2009;37:204-209,50,巴西以色列人爱因斯坦医院14天后停用抗生素项目,限制疗程前后抗生素消耗量（DDD/1000人天）,-32%-53%-18%+20%-24.5%+1.5%-3.0%+6.0%,注：黄色部分为两期之差,AJIC2009;37:204-209,51,头孢噻利充分具备以下特点：较-CS抗菌谱更均衡，抗菌活性更强，酶稳定性高，附加损害小。PK/PD参数较好，肺组织浓度高，盆腹腔组织分布广，有效穿透血脑屏障。其良好临床疗效已经得到充分证明。CLSI关于ESBLs新观点：头孢吡肟（头孢噻利参考）折点仍定8mg/L的预告有利于-CS的临床应用头孢噻利应当成为符合指证的
27、中、重度感染优先选择在-CS、FQs、碳青霉烯等过度使用，并且出现相当严重耐药的情况下,第代头孢菌素的作用和地位（3）,52,肠杆菌科头孢类,氨曲南新折点（MICg/ml),CLSI M100-S20.Table 2A.,*CLSI 还改写了纸片扩散法的折点,53,肠杆菌科：评估但未修订折点(MIC g/ml),CLSI M100-S20.Table 2A.,54,头孢菌素折点的改变的临床意义,新的折点将为病人治疗提供更合理的信息使产ESBL的肠杆菌科对头孢菌素的敏感性更趋于实际情况，有利于临床合理用药降低临床实验室工作的不确定度和工作量使临床微生物实验室在报告结果时，不需要进行ESBLs的筛选和确认试验，并对报告作相应的修改，避免带来错误对头孢吡肟而言，避免了ESBLs问题是否能使用头孢菌素的困扰，相对于三代头孢，四代头孢保持了其在治疗肠杆菌科细菌感染中的地位。头孢噻利参考头孢吡肟。,谢谢大家!,
