1、吉西他滨联合化疗一线医治晚期胰腺癌生存结果的亚组meta分析吉西他滨联合化疗一线医治晚期胰腺癌生存结果的亚组meta分析 谢德荣 梁汉霖 杨琼 江志敏 郭双双 陈邓林 毕卓菲【摘要】 【目的】 Meta分析提示吉西他滨（GEM）联合化疗一线医治晚期胰腺癌优于标准的GEM单药化疗，在此基础上进行亚组生存结果的meta分析及资料更新，旨在寻觅确切有效的化疗方案。【方式】通过MEDLINE、EMBASE、ASCO、ECCO等数据库及论文集检索相关文献。按纳入标准挑选新增文献并进行资料更新。要紧对各亚组进行半年生存率、第二是1年生存率的meta分析。【结果】 17个随机对照临床实验（RCT）共3 82
2、1例患者纳入分析，按化疗方案分为GEM联合顺铂（GEMDDP）、GEM固定剂量率输注联合奥沙利铂（GEMOX）、联合5FU（GEMFU）、联合卡培他滨（GEMCAP）和联合伊立替康（GEMIRI）等5个亚组，各亚组半年生存率的医治优势（RD）别离为5%（P=）、9%（P=）、2%（P=）、7%（P=）和-1%（P=）；1年生存率RD为6%（P=）、5%（P=）、4%（P=）、5%（P=）和0（P=）。【结论】现有的证据提示GEMOX、GEMCAP联合化疗方案一线医治晚期胰腺癌，有较好的应用前景，值得进一步的临床实验。 【关键词】 胰腺肿瘤； 化学疗法； 吉西他滨； 卡培他滨； 奥沙利铂； Me
3、ta分析 Abstract:【Objective】 Previous meta-analyses had shown gemcitabie (GEM)-based combination chemotherapy was superior to GEM monotherapy for advanced pancreatic cancer (APCa), Subgroup analyses were performed using updated information to seek for the exactly effective GEM-based combination regimen
4、 to benefit patients with APCa. 【Methods】 Subgroup meta-analyses of all previously published or unpublished studies were performed with a comprehensive search of the updated literature including MEDLINE, EMBASE, ASCO and ECCO. The analyses included all randomized evidence to compare GEM combination
5、chemotherapy with GEM alone with respect to 6-month survival rate (6-mo SR) and 1-year survival rate (1-y SR) in APCa patients. 【Results】 Seventeen RCTs involving 3821 patients were included in this meta-analysis, which were divided into five subgroups according to the combination chemotherapy regim
6、en, GEM plus cisplatin (GEMDDP), fixed-dose rate infusion of GEM plus oxaliplatin (GEMOX), GEM plus 5-fluorouracil (GEMFU), GEM plus capecitabine (GEMCAP) and GEM plus irinotecan (GEMIRI). Subgroup analyses showed the risk difference (RD) of 6-mo SR were 5% (P=, 9% (P=, 2% (P=, 7% (P= and -1% (P=, r
7、espectively; and the 1-y SR 6% (P=, 5% (P=, 4% (P=, 5% (P=, and 0% (P=, respectively. 【Conclusion】 Based on the available evidence, GEMOX and GEMCAP regimens may be considered promising regimen as the front-line therapy for APCa, which encourages further clinical trials. Key words: pancreatic neopla
8、sms; chemotherapy; gemcitabine; capecitabine; oxaliplatin; meta-analysis 晚期胰腺癌化疗成效差，Meta分析显示吉西他滨(Gemcitabine, GEM)联合化疗优于标准的GEM单药化疗1，联合化疗是尔后的进展方向2。由于纳入分析的联合化疗方案包括GEM联合顺铂(Cisplatin, DDP)、奥沙利铂(Oxaliplatin, OXA)、氟尿嘧啶（5-Fluorouracil, FU）、卡培他滨(Capcitabine, CAP)和伊立替康(Irinotecan, IRI)等，而Meta分析反映的仅仅是这些方案的总效应
9、，对临床缺乏实际的指导意义。美国NCCN（）指引，建议晚期胰腺癌可选用GEM联合DDP、OXA或CAP等联合化疗方案，但证据级别仅为2A。本文拟在前期meta分析的基础上，对各联合化疗方案进行亚组生存结果的meta分析及资料更新，旨在寻觅确切有效的化疗方案，为临床提供高级别证据。 1 材料与方式 检索策略 以MEDLINE、EMBASE、中国生物医学文献数据库、ASCO论文集等为要紧来源，在上次检索(截止日期2006年4月26日)的基础上1，增加检索ECCO论文集（2006），同时文献截止日期更新为2007年3月31日。中文检索词“胰腺肿瘤”、“胰腺癌”、“吉西他滨”等；英文检索词“pancr
10、eas”、“pancreatic neoplasms”、“pancreatic cancer”、“pancreatic carcinoma”、“pancreatic adenocar?鄄cinoma”、“gemcitabine”等，语种不限。结果共检出新增文献327篇。 纳入标准 原始研究类型为前瞻性随机对照临床研究(randomized controlled trial, RCT)；研究对象为不可切除的胰腺癌（局部晚期和远处转移），有病理诊断，无胰腺癌之外的肿瘤，血象、肝肾功能大体正常，能耐受化疗；研究内容为晚期胰腺癌GEM联合化疗与GEM单药化疗对照的RCT，医治组为GEM联合化疗，对照组
11、为GEM单药化疗，均为一线医治，无同意研究内容之外的其它抗癌医治。原始文献有明确的随访截尾时的存活例数或有清楚的生存曲线，随访率 >95%。原始文献质量评判Jadad评分33分或以上。 资料搜集与分析 由2位评判者别离按上述策略搜集资料，严格按纳入标准对新增文献进行挑选。从327条新增文献中，经2位评判者一起讨论，有5项RCT符合纳入标准4-8，对新增的5篇文献的参考文献进行扩大检索，未发觉新的符合条件的文献。新增文献4-6曾在ASCO报导，已纳入上次Meta分析，文献4，5的生存资料与旧文献相同，文献6新增患者3例，但临时无法取得准确的分组及生存信息，本次仍按原文献资料进行分析1，因此
12、实际新增2个RCT7，8。上次纳入Meta分析有22个RCT 1，更新后共有24个RCT，按联合化疗方案进行分组并行亚组分析，GEM联合DDP(GEMDDP)有6个RCT共560例患者9、固定剂量率输注联合OXA(GEMOX)2个RCT 869例8,10、联合FU(GEMFU) 3个RCT 881例11-13、联合CAP(GEMCAP)3个RCT 932例7,14，15、联合IRI(GEMIRI)3个RCT 579例5,16，17，其余7个RCT均为单一研究不作亚组分析。最后共17个RCT、3821例患者纳入本次Meta分析。 观看指标及统计学方式 要紧观看终点指标为半年生存率，第二为一年生存
13、率。统计学处置由meta分析软件完成。结局变量为同意GEM联合化疗的患者和同意GEM单药化疗的患者生存率的差值，即医治优势（risk difference, RD）。研究结果的异质性分析，用查验统计量Q表示，异质性查验，P 时采纳固定效应模型，P 时采纳随机效应模型。 2 结 果 半年生存率分析 结果见图1。GEM联合化疗，半年生存率提高5%（95% CI , P=），亚组分析提示GEMOX提高9%（95% CI , P=）；GEMCAP提高7%（95% CI , P=）；余各亚组半年生存率与GEM单药比较，不同无统计学意义。 一年生存率分析 结果见图2。GEM联合化疗1年生存率提高4%（95
14、% CI , P=）。GEMOX及GEMCAP两个亚组，一年生存率均提高5%，有改善的趋势，但不同均无统计学意义（P=或）。 3 讨 论 本研究对国内外多个医学数据库、重要的肿瘤学术会议资料进行多重检索，严格按研究前制定的纳入标准进行挑选，文献质量评判要求Jadad评分3分及以上，可见纳入分析的原始研究均为高质量的临床研究。漏斗图大体对称、均匀散开，提示文献的发表偏倚的可能性较小1。因此本研究具有较高的可信度。对入选的17个RCT共3 821例患者进行meta分析，显示联合化疗有生存优势，半年生存率提高5%（95% CI ,P=）；1年生存率提高4%（95% CI , P=），与以前的研究结果
15、一致1，但与Yip的研究有所不同18，要紧缘故可能与检索的数据库及截止日期不同有关，Yip没有检索中文数据库及ASCO、ECCO会议资料，且截止日期为2006年3月25日（部份数据库截止日期2005年）。 截止到2007年3月31日止，共有24个GEM联合化疗与GEM单药比较的RCT，其中8个为含铂类，可见含铂类联合化疗是当前临床研究重点。Louvet等报告2个含铂类RCT的 meta分析，结果联合铂类化疗，其中位疾病无进展生存期及中位生存期均明显优于GEM单药19。提示含铂类的化疗方案有可能成为晚期胰腺癌的一线医治方案。 先前报导6个联合顺铂RCT的Meta分析9，自上次文献截止日期2005
16、年3月20日至本次截止日期，没有发觉新的符合纳入标准的文献，推测联合顺铂再也不是临床研究的热点。联合顺铂未能改善患者的半年（RD=，95% CI ，P=）及1年的生存率（RD=，95% CI ，P=），而毒副反映有可能增加。推测GEMDDP方案不宜用于晚期胰腺癌的医治，现有的证据不支持NCCN指引中关于晚期胰腺癌可选用GEMDDP联合化疗的建议。但也有研究以为PS评分较好的患者可从中获益20。 目前仅有2个联合OXA的RCT8,10，Louvet等10的研究为阳性结果，NCCN据此研究推荐GEMOX方案可用于晚期胰腺癌的医治；而Poplin等8的研究为阴性结果(但中位总生存期有改善趋势，月 v
17、s 5月)，并被ASCO评为2006年临床肿瘤学研究要紧进展之一，以为联合OXA医治胰腺癌并无优势21。可见两大权威机构对现有的2个RCT作出完全不同的解读。由于这两个RCT的研究设计相似，医治方案相同，OXA剂量均为100 mg/m2；GEM剂量相同，均为固定剂量率输注（1 000 mg/m2，100 min），同质性良好，且均为国际知名的肿瘤中心完成，结果靠得住，因此能够将其归并进行meta分析，结果GEMOX半年生存率提高9%（95% CI , P=），1年生存率也有改善的趋势，但不同无统计学意义（P=）。可见，现有的证据提示GEMOX方案，能够改善半年生存率，研究结果支持NCCN指引关
18、于GEMOX可用于晚期胰腺癌的医治的建议。 上次报导吉西他滨联合FU/CAP的Meta分析22，共涉及4个RCT，结果联合化疗未能改善患者的生存，本次资料更新后共有6个RCT，新增2个RCT均为GEM联合CAP的研究7-8，提示CAP是最近几年研究的热点。GEMCAP方案半年生存率提高7%（95% CI ，P=），1年生存率提高5%，但不同无统计学意义（P=）。考虑到Scheithauer等14的研究为期临床研究，且GEM的用法为探讨性研究，即2 200 mg/m2，双周重复，临床上大体上不采纳该用法，因此能够将该研究从meta分析中剔除，剔除后联合化疗组1年生存率有统计学意义地提高6%（95
19、%CI ，P=）（资料未列出）。可见现有证据支持GEMCAP方案可作为晚期胰腺癌的一线医治。 FU是医治晚期胰腺癌的有效药物之一，但meta分析结果说明与GEM联归并非能改善半年（P=）及1年生存率（P=）。一样，联合IRI也无生存优势。因此，现有证据不支持GEM联合5FU和IRI用于晚期胰腺癌的医治。 综上所述，GEMOX及GEMCAP方案一线医治晚期胰腺癌，有较好的应用前景，值得进一步的临床实验。【参考文献】 XIE D R, LIANG H L, WANG Y, et al. Meta-analysis on inoperable pancreatic cancer: A compari
20、son between gemcitabine-based combination therapy and gemcitabine alone J. World J Gastroenterol, 2006, 12(43):6973-6981.王 羽, 梁汉霖, 郭双双, 等. 正在进行的晚期胰腺癌临床实验 J. 中国肿瘤临床, 2005,32(20):1197-1199.JADAD A R, MOORE R A, CARROLL D, et al. Assessing the quality of report of randomized clinical trials: Is blindin
21、g necessary? J. Controlled Clin Trials, 1996, 17(1):1-12.ABOU-ALFA G K, LETOURNEAU R, HARKER G, et al. Randomized phase study of exatecan and gemcitabine compared with gemcitabine alone in untreated advanced pancreatic cancer J. J Clin Oncol, 2006, 24(27):4441-4447.STATHOPOULOS G P, SYRIGOS K, ARAVA
22、NTINOS G, et al. A multicenter phase trial comparing irinotecan-gemcitabine (IG) with gemcitabine (G) monotherapy as first-line treatment in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer J. Br J Cancer, 2006， 95(5):587-592.HEINEMANN V, QUIETZSCH D, GIESELER F, et al. Randomized phas
23、e trial of gemcitabine plus cisplatin compared with gemcitabine alone in advanced pancreatic cancer J. J Clin Oncol, 2006: 24(24):3946-3952.CUNNINGHAM D, CHAU I, STOCKEN D, et al. Phase andomized comparison of gemcitabine (GEM) versus gemcitabine plus capecitabine (GEM-CAP) in patients with advanced
24、 pancreatic cancer J. Eur J Cancer, 2005, 3(Suppl): 4.POPLIN E, LEVY D E, BERLIN J, et al. Phase trial of gemcitabine (30-minute infusion) versus gemcitabine (fixed-dose-rate infusionFDR) versus gemcitabine + oxaliplatin(GEMOX) in patients with advanced pancreatic cancer (E6201)J. J Clin Oncol, 2006
25、, 24(18 Suppl): LBA4004.XIE D R, LIANG H L, WANG Y, et al. Meta-analysis of inoperable pancreatic cancer: gemcitabine combined with cisplatin versus gemcitabine alone J. Chin J Dig Dis, 2006, 7(1): 49-54.LOUVET C, LABIANCA R, HAMMEL P, et al. Gemcitabine in combination with oxaliplatin compared with
26、 gemcitabine alone in locally advanced or metastatic pancreatic cancer: results of a GERCOR and GISCAD phase III trial J. J Clin Oncol, 2005, 23(15):3509-3516.BERLIN J D, CATALANO P, THOMAS J P, et at. Phase study of gemcitabine in combination with fluorouracil versus gemcitabine alone in patients w
27、ith advanced pancreatic carcinoma: Eastern Cooperative Oncology Group Trial E2297 J. J Clin Oncol, 2002, 20(15):3270-3275.DI COSTANZO F, SDROBOLINI A, CARLINI P, et al. Gemcitabine (GEM) alone or in combination with 5-FU continuous infusion (CI) in the treatment of advanced pancreatic cancer (APC):
28、a GOIRC randomized phase trial J. Proc Am Soc Clin Oncol, 2001,20: 612-614.RIESS H, HELM A, NIEDERGETHMANN M, et al. A andomized, prospective, multicenter, phase III trial of gemcitabine, 5-fluorouracil (5-FU), folinic acid vs. gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer J. J Clin
29、Oncol, 2005，23 (16 suppl): 4009-4010.SCHEITHAUER W, SCHULL B, ULRICH-PUR H, et al. Biweekly high-dose gemcitabine alone or in combination with capecitabine in patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma: a randomized phase trial J. Ann Oncol, 2003,14(1):97-104.HERRMANN R, BODOKY G, RUHSTALLER
30、 T, et al. Gemcitabine (G) plus capecitabine-versus G alone in locally advanced or metastatic pancreatic cancer. A randomized phase study of the Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK) and the Central European Cooperative Oncology Group (CECOG) J. J Clin Oncol, 2005, 23 (16 Suppl): 4010-4012
31、.ROCHA LIMA CMS, ROTCHE R, JEFFERY M, et al. A randomized phase 3 study comparing efficacy and safety of gemcitabine (GEM) and irinotecan (I), to GEM alone in patients (pts) with locally advanced or metastatic pancreatic cancer who have not received prior systemic therapy J. Proc Am Soc Clin Oncol,
32、2003， 22: 1005-1007.KULKE M H, NIEDZWIECKI D, TEMPERO M A, et al. A randomized phase II study of gemcitabine/cisplatin, gemcitabine fixed dose rate infusion, gemcitabine/docetaxel, or gemcitabine/irinotecan in patients with metastatic pancreatic cancer (CALGB 89904) J. J Clin Oncol, 2004,22 (14 Suppl): 4011-4012.YIP D, KARAPETIS C, STRICKLAND A, et al. Chemotherapy and radiotherapy for inoperable advanced pancreatic cancer DB. Art. No.:CD002093. DOL: . LOUVET C, HINCKE
