1、镇静催眠药临床试验一般要求发布日期 20060215 栏目 化药药物评价临床安全性和有效性评价 标题 镇静催眠药临床试验一般要求 作者 赵建中 部门 正文内容 审评四部八室 赵建中 摘要 镇静催眠药的临床评价包括两个方面内容，一个为普通临床试验，另一个为睡眠实验室临床试验。本文主要对催眠药普通临床试验的一般要求进行了讨论，包括各期临床试验的目的、受试者选择、对研究者的要求、试验设计、有效性和安全性评价指标等。 关键词 镇静催眠药 临床试验 1早期临床试验 11试验目的 （1）为药物的安全性、疗效和剂量相关的不良反应提供证据。 （2）提供药物吸收、分布、代谢和消除的信息。 12受试者 应使用健康
2、的成年志愿者。他们应了解关于临床试验、研究药物的全部信息，并签署了知情同意书。“健康”的标准是指基线时体格检查、实验室检查和其它临床检查正常。 但需认识到，健康志愿者与失眠症患者相比，其研究结果可能相关性很小，特别是对不良反应的耐受性或者对更大药物剂量的耐受性方面。 排除标准： （1）需要合并用药者 （2）老年受试者 （3）已知的酗酒者、药物依赖者，或者有精神病史和依从性差者。 13试验背景条件 一般在这种试验中应能进行近距离的观察和24小时的治疗。设备条件应能满足实验室检查的需要，或者有条件储存和运送化验标本。 14研究者 合格的研究者应有临床药效学、精神病治疗学或者内科学经验，他们将对所有
3、受试者进行频繁的和全面的评价。 15研究设计 接受研究药物之前，所有的受试者在一段时间内不能接受其它药物，以确保没有代谢的或者症状的残留效应。例如：如果先前服用了药物但半衰期比较短，可以设置只有几天时间的清洗期，如果半衰期比较长，则需要长的清洗期。 151单次给药试验 目的为在健康人群评价催眠药的安全性和耐受性，也对其镇静催眠效果进行观察。由于催眠药一般是在睡觉前单次给药，单次给药的评价可以提供与拟定临床剂量有关的数据，不必进行每日分次给药的研究。临床试验可以是开放的、单盲或者双盲的，可以是安慰剂或者阳性药物对照，可以是平衡组或者非平衡组平行对照。 每个试验都应该遵循下述的原则： （1）第一个
4、受试者的初始剂量应该是最小的，并基于动物毒性研究，例如以动物试验中的最大非毒性剂量作为初始剂量。 （2）在单剂量研究期间，在给予同一个或者另一个受试者更高剂量之前，应在每一剂量服药的前后进行监测，以便确定哪一个剂量水平是安全的。 （3）在同一个受试者重复给予同一剂量或者更高剂量之前，应有足够的清洗期。这决定于动物和人体的药代动力学和药效学数据。 （4）如果使用的是安慰剂对照设计，药物的残留效应对反应灵敏度、情绪变化、判断力、动作的协调性、反射的变化、反应时间、记忆等的影响，以及其它不良反应都应在初期研究中确定。 举一个例子：假设在一个开放性试验中纳入大约6个受试者。在一个“正常”的晚间睡眠之后
5、，给予第一个受试者一个初始的剂量，然后在一个主观设定的时间段内（例如23天）观察效应。如果没有药效学或毒性效应发生，给第一个受试者增加剂量并给予第二个受试者初始剂量。使用这种方法，使所有受试者服药剂量连续增加直到达到最大耐受剂量。 这种类型的研究将提供一个安全剂量范围和有效剂量范围的粗略评价。 以下是另一种研究设计的例子，它可用以确定新药药效学特性。在一个单盲或者双盲研究中，每一剂量使用46个受试者。开始使用一个推测的亚临床剂量并逐渐加量进行一系列的剂量探索。药物可导致白天镇静和催眠，在产生度麻醉（判断标准是无痛觉和可唤醒的睡眠）的剂量上停止试验。每一组里有一个到两个受试者应接受一个标准的催眠
6、药如戊巴比妥钠。 药物对中枢神经系统的作用决定于： （1）受过培训的观察者的观察行为。 （2）药物在各种试验中表现的效应。 （3）对药物作用峰值、间期和正常状态下记录的脑电图进行的解释。 （4）记忆缺失或者健忘的测试。 （5）药物对静息分钟通气量和对二氧化碳通气反应的影响。 这些研究将确定试验药物对于一个失眠患者是否有合适的作用方式和时间，可以预测普通人群的常用剂量，并发现安全性剂量范围和可能的不良反应。 152多次给药的耐受性研究 初步确定的有效剂量可能是一个或者多个，这些剂量再以从小到大的顺序逐渐增加剂量至最大，进行耐受性研究。服药时间为34周。 在研究中至少应该实施两个试验。每一个试验中
7、使用一个小的健康志愿者组作为对照。这些研究应该是双盲、安慰剂对照、平衡的或者不平衡的平行组对照。如果评价的固定剂量超过了两个，每一剂量均应进行相应研究。如同在单剂量试验中，药物对灵敏度、情绪变化、判断力、协调性、反射变化、反作用时间、记忆和其它不良反应的残留效应能够被确定。 完成了上述研究，还应该确定撤药效应。最好在病人不知道的情况下以安慰剂替代，时间为12周。 16安全指标的评价 安全性和/或毒性通常以基线和重复的全面体格检查来评价，包括重要的症状评价和实验室检查评价（造血系统、肝脏、肾脏和心血管系统）。本指导原则不可能一一列出所有可能需要的特殊化验项目。化验的种类、范围和频度将部分取决于药
8、物的类型、可获得的临床前信息、进展信息和化合物可能的使用倾向。然而，在服药期间，至少每周采集安全性数据，并尽可能持续至停药后一周。 17文件 一般而言，全部研究文件应该包括以下内容： （1）受试者证明文件、人口统计学数据、相关病史、重要的统计学数据。 （2）治疗前后体格检查结果。 （3）服药的详细情况和剂量调整。 （4）观察或报告的所有行为和情绪的效应。 （5）观察或报告的所有不良反应，以及不良反应的日期、严重程度、持续时间、研究者对不良反应与药物关系的判断。 18药代动力学研究 在初始的单次给药和多次给药安全性研究期间，应确定药物的吸收、代谢和半衰期。因为这些数据是与安全性和有效性评价相关的
9、。更多复杂的代谢研究可推迟至期研究。 2晚期和期研究 21试验目的 （1）确定哪一种类型的失眠症对药物有反应。 （2）评价合适的临床剂量和效应时间。 （3）确定不良反应。 22受试者 晚期和早期研究可首先使用住院或者门诊成年病人，可以是男性或者无受孕可能的女性。样本应该尽量具有均一性，主要考虑年龄、性别、体重、治疗情况等几个方面。出于安全性的考虑，应对病人进行持续观察，就像早期阶段描述的一样。在有效性研究中不能使用睡眠正常或较好的受试者。 纳入晚期和早期临床试验的病人，不能有伴随用药和器质性疾病。因为这些情况可能干扰临床观察和实验室检查结果的解释。 2.2.1一般而言，受试者应该是患有各种类型
10、失眠症的住院病人，例如入睡困难、睡眠保持困难、早醒或者混合型失眠症，并且符合以下条件： （1）稳定的医学状态。 （2）手术后患者没有显著的不适，不需要合并使用干扰催眠药评价的药物。 （3）在同一标准下，评价结果具有可重现性。 （4）无肝肾功能受损和心肺功能失代偿。 （5）无药物过敏史。 2.2.2排除标准： （1）已知的酗酒者、药物滥用或药物依赖者、智能低下者和有精神病史者。 （2）正在使用其它催眠药或者中枢神经系统抑制药物者。 2.3试验背景条件 为确定药物有效性，需要充分利用住院的设施条件在整个夜间睡眠期间以规则的间期、规律地进行监测。 2.4研究者 研究者应该具备临床药效学、精神病学或者
11、内科学的资格认证，并有评价中枢神经系统药物和指导临床试验的经验。研究者能对所有受试者进行频繁和全面的评价。 2.5研究设计 2.5.1短期临床试验 病人应经过选择，并经随机化处理或者分层随机以避免偏倚。依据研究方案中的入选标准确定用药史和失眠类型，并应进行记录。 受试者如果正在服用可能干扰试验药物安全性和有效性评价的药物，则应该在接受受试药物前有数天的清洗期，清洗期的天数决定于所服用药物的特性。不能进行清洗的病人应该剔除。 在开始进入研究前对所有受试者进行基线检查。随访的间隔时间可以是几天到几个星期。 在晚期试验，可以进行几个非对照临床试验，以便使研究者能够探索新药所有可能的药理活性，并为双盲
12、试验确定合适的剂量范围。必须牢记这些从早期开放试验取得的信息只能形成一些推测，这些推测必须在对照双盲试验中证实。开放试验可以是小样本量，然而，在不同研究者间应该有统一的临床评价方法和受试者入选标准，以方便结果的解释。 在期试验，受试药应该与安慰剂进行比较以建立它的有效性。其它的试验还应该包括一个阳性对照药组。应以单个病人为基础进行药物的包装和编盲，而不是以治疗组为基础。应避免使用其他精神活性药物和中枢神经系统抑制药物。如果使用了其它药物，应详细记录。 试验应该是随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验，至少进行3个或多个连续的夜晚，样本量应足够。应在服用试验药物之前，至少有三个基线的夜晚试验组和对照
13、组都服用安慰剂，服用试验药物的时间可以是连续35天。在每一个试验中应选择一到两个有效剂量组。根据剂量选择、结果可靠性的高低、不良反应的类型和严重程度来决定这个阶段是否需要三个以上试验。如果不良反应是与药效学相关的，进一步的研究应包括更低的剂量。 试验设计方案尽可能包括统计学家的意见。应该陈述这种设计所有的优点和弊端，以及选择这种试验设计的理由。 2.5.1.1剂量 （1）在探索性开放试验中，在基于已有数据（包括药代动力学）选择了一个起始剂量后，在开放试验中的剂量是经常增加的，直至观察到有统计学意义的治疗反应。如果不良反应是一个突出的问题，则不能进一步增加剂量而要减少剂量或者停药。 （2）双盲、
14、对照试验中剂量应该固定。 2.5.1.2有效性指标的评价 （1）主观指标（病人的评价）在晨起后填写睡眠问卷。最重要的、可分析的项目是： a、睡眠诱导时间或者睡眠潜伏期（入睡时间）。 b、发病后夜间醒觉的次数。 c、有无早醒。 d、总睡眠时间。 e、药物宿醉。 f、可以增加其他参数，例如睡眠质量、做梦等。 （2）客观指标（护士/看护者评价）从开灯到恢复早上的活动，这期间进行的规律、频繁的观察。指标的判断同上面a-e。 （3）安全性指标评价 就如在期临床试验，体格检查和临床实验室化验是基本的。 药物和其他原因引起的不良反应，例如合并用药、安慰剂等必须仔细记录、评价和分析。如果不良反应严重，则要终止
15、这个病人的试验。 可以使用合适的和业经证明的评定量表，例如整体评价量表。如果研究者有自行拟定的评定量表或者方法，而且其信度和效度已经证明，研究者也有使用经验，可以使用。使用评定量表还可以确定催眠药对于白天的情绪症状是否有效。 2.5.2 慢性耐受性研究 通常这种类型的研究在期临床试验期间进行，这在早期有效性试验实施之前。然而，对于一个催眠药物有所不同，由于早期有效性研究只有几天时间，所以人体长期安全性研究可以推迟。可以在根据获得的短期安全性和有效性信息能够确定研究药物是有益的之后再进行。 这些研究的目的是在更大样本量的受试者中进一步评价其安全性。 必须要有足够的研究项目，最好是有两个研究。研究
16、应该是随机、双盲、安慰剂或者阳性药物对照、平衡或非平衡平行组试验。鉴于这些研究的周期较长，最好使用失眠症患者而非健康人。同样，使失眠症患者长时间持续使用安慰剂是不可行的，应考虑使用阳性对照药。 治疗前的体检如同早期试验，应该进行安全性指标如血常规、肝肾功能和特殊指标等，以及脑电图、心电图、眼科检查、呼吸和心血管功能试验等检查。项目的确定依据前期试验的提示。即使前期试验没有提示上述特殊检查的必要性，在两组中也应有适当比例的受试者进行上述检查。用药期间和停药后，都应以适当的间期重复上述检查，间期长短决定于药物的特性和先前的经验。 尽可能实施以下评价：敏捷度、情绪、判断力、协调性、反射、反作用时间和
17、其它测试的治疗前评价；适当时间的重复评价。以测试用药期间和用药后不同剂量白天的残留效应， 研究应进行812周，试验从最小有效剂量开始，增加到最大耐受治疗剂量。试验末期，撤药以安慰剂替代2周。特别要观察癫痫发作或者其他停药症状，连续观察的时间决定于药代动力学研究获得的数据。 3.期临床研究 3.1试验目的 （1）在不同类型的病人扩展应用，确定药物的临床疗效和疗效持续时间。 （2）确定药物对特殊类型失眠的疗效。 （3）确定最佳治疗剂量。 （4）建立连续6个月每日给药的安全性。 3.2受试者 同期。在期，更大和更多的不均质人群被研究。在这样的研究中，研究者可以在他的分析或者结果中根据样本的特点，提供
18、更加精确的药物有效性评价，掌握更多样本自身有效性信息，找出最有反应的亚组。失眠症的原因有五种：环境压力或危机感、疾病状态、精神紊乱、停药和年龄。大部分有慢性或严重失眠症的门诊病人属于神经性或者个体化紊乱类型并有慢性焦虑或者抑郁病史，或者焦虑混合抑郁。健康人或者睡眠良好的人不能用于有效性研究。 对照试验提示了药物基本的催眠作用之后，后续的期试验可以在有器质性或者功能性疾病需要合并用药的病人，探索特定的有效性和安全性。 如果动物生殖毒性研究结果是满意的，研究中可以包括孕龄妇女。 儿童可单独进行试验，以提供数据最大限度地证明药物的安全性。儿童也应单独进行研究，因为应答在不同年龄组变化很大。 3.3试
19、验背景条件 受试者可以是各种人群，如住院病人、门诊病人、精神病人、非精神病人等。 3.4研究者 可以是内科各专业对催眠药或中枢活性药物临床评价有兴趣的高年资医生。 3.5研究设计 催眠药期临床评价的重点是通过对照试验进一步确证药物的基本催眠效果。期试验设计原则一般同期。然而，为了容许在研究目标、研究条件、研究者和受试者方面更大的变化，可就对照选择、研究时间、剂量和设计等进行调整，这不影响证明的效能。 当药物的基本催眠作用已经通过对照研究明确地建立，可以考虑进行更进一步的开放试验。当然，这些试验存在风险，由于缺乏一个对照组进行比较，给一些非预期结果的解释带来困难。然而，这些发现能带来一些推测，这
20、些推测可通过两种方式得到确证：回顾那些已经完成的研究；或者进行进一步的对照研究。由于提供了药物更多的使用经验，这对于有效性是进一步的重要支持，并可对新药的安全性增加有价值的数据。当大量的研究者独立进行研究而得出相似结果的时候，这一点非常重要。 也可以在药物的催眠作用之外的其它临床试验中评价药物的催眠作用。在这些另外目的的试验中，一些双盲研究也可以用于评价催眠作用。在这之前，可能有必要进行几个开放试验对药物的作用机制和适宜的剂量范围进行探索。 长期安全性评价可以在开放试验和平行对照试验中进行。对照试验可以使用非平衡组设计，例如：30例用药组和20例对照组。 长期安全性数据应该得自于大量研究而不是
21、一个单一的试验。例如，可以先在治疗性试验中进行观察，如果有效继续进行安全性观察。 所有对照试验应该是随机和双盲的。短期，中期和长期研究应该以安慰剂对照和/或一个标准的治疗药物对照。剂量可根据人群和背景的情况设定。 3.5.1短期临床试验 3.5.1.1两夜设计。服用安慰剂后的睡眠情况能够被前晚服用的催眠药影响，例如残留效应可能改善睡眠，同时撤药效应也可能加重失眠。因此，在这些试验中，应该使用两夜（2个连续的晚上）设计，即第一个晚上服用安慰剂，第二个晚上服用安慰剂（PP），或者服用活性药物（PD）。应该评价几百个具有同质性的病人，包括住院和门诊病人，每一个试验中精确的数目取决于统计学计算。 3.
22、5.1.2连续多夜设计（连续3-7天的晚间用药）。试验应为随机、双盲、平衡平行组试验，受试者数量要足够并具有同质性，以安慰剂为对照药。安慰剂至少连续观察3个晚上，而药物至少观察3-7个晚上。如果使用交叉试验设计，在两种处理之间应该有足够的清洗期。 3.5.2中期临床试验 应进行连续2-3周服药的临床试验，试验中应使用足够的样本量，受试者具有同质性，可以是门诊病人也可以是住院病人。试验可以是组内比较设计，也可以是组间比较设计，但是所有试验应该包括3个安慰剂基线的晚上和3个安慰剂撤药的晚上，撤药效应能被适当的评价。例如，撤药可能导致睡眠比基线水平更加恶化。当病人和基本条件具有可行性时，应收集睡眠监
23、护的数据，所有的病人应该报告睡眠期间主观的评估和每天早上对全天的睡眠质量进行评估。 3.5.3 长期服药临床试验 催眠药的长期期临床试验还没有一个很好的规定。过去，新药习惯上进行长期试验，一般使用历史对照进行有效性的比较。由于证明一个模糊的假设存在固有的困难，也不知道病人是否在整个试验期间都需要催眠药物的治疗，这些都会带来问题，即使使用标准的催眠药进行平行对照也一样。 然而，设法确定长期用药情况下多长时间产生耐药现象也非常重要。通过各种年龄人群获得长期服药的安全性数据也是必要的。 可以考虑几种周期长达24周的长期用药试验： （1）使用标准治疗药物对照的双盲、平行对照研究，或者在比较短的试验中使
24、用安慰剂对照。 （2）使用标准治疗药物对照的双盲自身交叉试验。 （3）使用标准治疗药物和安慰剂做为对照的双盲/交叉试验。 （4）单组组内试验设计包括在基线期和撤药期都至少有3个晚上服用安慰剂，以便能够适当的评价撤药反应。由于绝大部分催眠药在连续每晚服用2周后疗效明显减低，所以设置一个安慰剂的基线期可以为评价耐药或者药效下降提供一个更好的方法。 在（1）和（3），由于脱落率太高，长期使用安慰剂对照不可行。因此，在进行长期临床试验时使用标准治疗药物进行对照非常必要。 在门诊病人，应进行每日的随访或者电话报告。访视不仅提供有效性数据，还应该提供影响有效性的信息，例如一时的情绪冲动、精神刺激、服用咖啡因、酒精、抗酸药、睡前大量进食等。 36安全性指标的评价 通常和期临床试验类似。通常的“安全性”实验室化验在最初一个月应该每周进行，随后可以减少化验的频度，在撤药期同样应该监测。 （本文为美国FDA催眠药临床评价指导原则节选） （注：专业文档是经验性极强的领域，无法思考和涵盖全面，素材和资料部分来自网络，供参考。可复制、编制，期待你的好评与关注）
