1、肝内胆汁淤积症诊治专家共识全文肝内胆汁淤积症诊治专家共识（全文）胆汁淤积(Cholestasis)是指胆汁合成、分泌异常，以及肝内外胆管中胆汁流动的机械性或功能性障碍，继而使得胆汁成分入血所致的临床症候群1。按照发生的部位可分为肝内胆汁淤积(Intrahepatic cholestasis，IHC)和肝外胆汁淤积，本共识主要针对IHC的诊治进行探讨。IHC是指肝内胆汁酸代谢和转运障碍，早期往往无不适症状，仅表现为血清碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase，ALP)和谷氨酰转肽酶Gammaglutamyltransferase, GGT)升高，以后可表现为乏力、瘙痒、尿色加深和黄疸
2、等1。IHC常见于胆汁淤积性肝病(Cholestatic liver diseases，CLD)、妊娠相关肝内胆汁淤积、新生儿肝内胆汁淤积以及遗传代谢相关胆汁淤积等。为进一步规范我国IHC诊断和治疗，肝内胆汁淤积诊治专家委员会制订本共识，旨在帮助临床医师利用最新临床证据，并根据患者具体病情，制订合理的诊疗方案。1流行病学IHC发病率目前尚无确切的数据，主要是诊断标准尚未统一，以致结果不一致。在一项纳入2 520例患者的研究中显示2，初次诊断的慢性肝病患者中有35%出现IHC，其中原发性硬化性胆管炎(Primary sclerosing cholangitis，PSC)为67%，自身免疫性肝炎为
3、55%，原发性胆汁性肝管炎(Primary biliary cholangitis，PBC)为54%，药物性肝损害为53%，酒精性肝炎为35%，病毒性肝炎为32%，肝硬化为43%。我国一项关于1 000例慢性病毒性肝炎患者IHC的横断面研究显示3，56%慢性病毒性肝炎患者出院时，IHC的主要指标ALP或GGT仍然高于正常值上限(ULN)，且这些指标异常的患者中肝纤维化和肝硬化的发生风险和病情严重程度显著增加。曹旬旬等4以ALP水平1.5ULN，且GGT水平3ULN为胆汁淤积的诊断标准，对慢性肝病住院患者的胆汁淤积发生率情况进行研究，结果显示，胆汁淤积的总发生率为10.26%。慢性肝病患者胆汁淤
4、积的发生率随年龄的增加有上升趋势。在慢性肝病中，胆汁淤积的发生率依次为PSC(75.00%)、各种原因肝硬化(47.76%)、PBC(42.86%)，其他依次为肝肿瘤(35.97%)、自身免疫性肝炎(30.77%)、药物性肝病(28.31%)、酒精性肝炎(16.46%)和非酒精性脂肪性肝病(2.70%)。这些研究表明，IHC在慢性肝病中普遍存在，在慢性肝病的早期和全程中需要对IHC进行监测和随访。妊娠期肝内胆汁淤积症(Intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是发生在妊娠中晚期的常见并发症，是导致围产儿死亡的主要原因之一。发病率在种族与地域上差异很大，
5、在南美洲较为常见。中国重庆、上海等地区该病的发生率较高，分别为2.3%和3.4%。再次妊娠ICP复发率为40%70%5。新生儿采用静脉高营养2周以上，20%35%小儿可发生胆汁淤积，早产儿可达30%50%，已证实主要与氨基酸有关，停用静脉营养14个月，肝功能及肝脏病理变化一般均可恢复6。由1抗胰蛋白酶(1AT)缺乏导致的胆汁淤积性肝病患儿均为PiZZ型，西方人中PiZZ型为1/1 6001/2 000，但新生儿中仅11%20%发生胆汁淤积，7%仅有肝功能异常，白种人群中由1AT缺乏引起者占5%18%，中国人尚未发现有PiZZ基因。男女发病率基本一致。报道的病例主要分布在北非、土耳其、意大利等欧
6、洲白人中，在中国台湾也曾有过报道。Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)患者以日本人为主，但最近的研究提示，此病在中国，尤其是华南并不罕见，如华南四省区(广东、广西、湖南和香港)的小样本调查，结果表明该地区人群的NICCD致病基因携带率竟达2.08%7。遗传代谢相关胆汁淤积，如良性复发性肝内胆汁淤积(Benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC)、进行性家族性肝内胆汁淤积(Progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC)、Alagille综合征、ABCB4缺乏等均可导致胆汁淤
7、积。10%15%的儿童胆汁淤积可由PFIC引起，Alagille综合征国外报道该病的发病率约为1/70 0008。2分类根据细胞学损害的部位可分为肝细胞型胆汁淤积、胆管细胞型胆汁淤积和混合型胆汁淤积9。(1)肝细胞型胆汁淤积：常见的有酒精性肝病(ALD)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、病毒性肝炎(VH)、药物性肝脏损害(DILI)、重症相关(缺血性) IHC、全胃肠外营养性IHC, BRIC、PFIC、ICP、霍奇金病及转移性肿瘤、肉芽肿性肝炎和肉芽肿病、血管性疾病(如布加综合征和肝窦阻塞综合征)、各种原因肝硬化。(2)胆管细胞型胆汁淤积：DILI、PBC、原发性PSC、继发性硬化性胆管炎
8、(SSC)、药物性胆管病、移植物抗宿主病、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)和免疫抑制相关的感染性胆管炎等。(3)混合型胆汁淤积：主要疾病和病因有药物性肝病、重型病毒性肝炎及各种原因肝硬化等。3病因引起IHC的原因较多，主要有感染(病毒、细菌及寄生虫等)、药物损伤、自身免疫性疾病、酒精中毒、肿瘤和遗传代谢等，任何引起肝细胞和胆管细胞损害的因素均可导致IHC的发生。3.1ICPICP是一种表现比较特殊的疾病，其确切的发病原因尚未明确，目前研究认为，其发病是环境、激素及基因等多种因素共同作用的结果10。发病机制的研究热点是基因突变，尤其可能与ABCB4基因、ABCB11基因有关11。现在，尚有学者提
9、出ICP可能与抗心磷脂抗体亦有关系，也有研究认为其发生与血中的硒及胎盘中硒水平降低有关。3.2儿童胆汁淤积常见的有：巨细胞包涵体病毒(CMV)和弓形虫感染、新生儿静脉营养、1AT缺乏、Zellweger综合征、NICCD、胆汁黏稠综合征、肝内胆管发育不良、肝内胆管囊性扩张等。3.3遗传性BRIC、进行性家族性肝内胆汁淤积症3型、Alagille综合征等是儿童期慢性胆汁淤积性肝病的重要原因之一。4发病机制肝细胞和胆管细胞具有摄取和分泌胆汁成分的功能，行使功能依靠的是细胞膜上某些蛋白分子，各自通过相应的转运体，完成胆汁的分泌，形成胆汁流。当肝细胞和胆管细胞对胆汁成分摄取、转运、分泌和排泄存在障碍时
10、均可影响胆汁分泌的畅通，导致胆汁淤积的发生。胆汁淤积的发生机制非常复杂，有些方面尚未完全了解，各种病因造成胆汁淤积的机制往往不止一种，可能涉及多个机制，一般可分成遗传性基因缺陷和获得性疾病12。获得性IHC机制主要有：(1)肝窦基侧膜和毛细胆管膜脂质成分的改变可影响膜的流动性，伴随在膜内镶嵌的转运蛋白和酶，如钠依赖牛磺胆酸共转运体(NTCP)、多药耐药相关蛋白2(MRP2)、有机阴离子转运多肽(OATP2)和胆盐输出泵(BSEP)等活性下降，而MRP1和MRP3活性增加，使胆汁酸和某些阴离子排泄和胆汁流量显著减少；(2)细胞骨架的改变包括微管系统和肌动蛋白微丝网络的损伤，角蛋白中间丝的增加。微
11、管的损伤可导致胆汁分泌障碍，微丝的功能失调影响毛细胆管蛋白收缩和使细胞旁间隙的通透性增加，形成胆汁淤积；(3)胆汁分泌调节异常，胞内Ca2水平增加，使胆汁排泄障碍，造成胆汁淤积；(4)紧密连接完整性破坏，形成连接漏洞，使细胞旁的通透性增加，导致胆汁反流入血液；(5)肝内胆管的免疫性损伤，可造成肝内胆管阻塞，如PBC、PSC、肝移植排异反应、GVHD和药物等。5病理学胆汁淤积时肝组织学变化常是非特异性改变，不论病因如何，IHC在数天内即可造成肝细胞超微结构改变，胆汁在肝小叶第3区肝细胞、毛细胆管和库普弗细胞内潴留13。肝细胞内最明显的特点是褐色素沉着，肝细胞呈羽毛状变性，伴有泡沫状细胞形成，可见
12、凋亡和嗜酸性小体形成，毛细胆管和细胆管扩张并有胆栓形成。汇管区水肿和小胆管周围炎症细胞浸润，小胆管增生和胆管扩张。电镜可见毛细胆管腔扩张，毛细胆管膜微绒毛水肿、减少、变短和畸形，高尔基体空泡状。随着淤胆病程的进展，可见纤维化形成，从小叶第1区开始，向四周扩展，以后波及第3区，形成纤维间隔，最终形成肝硬化。持续IHC伴炎症数月或数年后，可导致胆汁性肝硬化、甚至可能诱发肝癌或肝衰竭。6临床表现和实验室检查除引起胆汁淤积原发疾病相关临床症状外，肝内胆汁淤积本身可引起相关临床症状，以及因胆汁淤积而致的继发性改变。患者可有乏力、纳差、恶心、上腹不适等非特异症状。胆汁淤积相关的临床表现主要有黄疸、皮肤瘙痒
13、、疲劳、脂肪泻、黄色瘤、骨质疏松和粪便颜色变浅等。ALP和GGT升高是胆汁淤积最具有特征性的生化表现，二者升高即表示出现IHC。胆汁淤积时血清ALP常常1.5ULN。正常血清ALP的浓度常因种族、年龄、性别、身高、体质量、吸烟及饮酒等因素不同而有一定的差异。血清GGT升高见于大多数肝胆疾病，但增高明显主要见于胆管病变、酒精性和肝胆系统肿瘤，GGT的增高比其他肝脏酶出现得更早，持续时间更长，在肝脏酶中敏感性最高，但其特异性却比较低。GGT存在于肝细胞的毛细胆管膜及小胆管细胞的顶端膜上。大多数胆汁淤积患者血清GGT均升高(3ULN)，但BRIC或PFIC、胆汁酸合成障碍等GGT可正常。胆汁淤积引起
14、的胆红素升高以直接胆红素升高为主，间接胆红素升高主要是溶血(红细胞破坏过多)、Gilbert征等，而肝细胞损害引起的黄疸，因为同时有摄取、结合、排泄的障碍，因此直接和间接胆红素均可升高，但一般直接胆红素升高比间接胆红素升高的幅度大。IHC通常可以分为早期、隐性黄疸期、显性黄疸期、重度黄疸期和恢复期，IHC严重情况下，也会出现胆酶分离的情况9。检测血清中自身抗体如抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(ASMA)、抗肝肾微粒体抗体(LKM)、抗肝细胞胞浆抗原1型抗体(LC1)、抗线粒体抗体(AMA)、抗Sp100抗体、抗可溶性肝抗原抗体(SLA/LP)和IgG4等可帮助进一步明确诊断。7影像学和内镜检
15、查腹部影像学检查用于肝内外阻塞性黄疸的诊断。腹部超声检查简便易行，通常是用来鉴别有无肝内、外胆管扩张的首选方法，但在某些疾病如硬化性胆管炎中所观察到的胆道异常有可能被漏诊，而且胆总管下端及胰腺通常显示不清晰。腹部CT及腹部磁共振对于胆道梗阻性病变有重要诊断价值，特别是磁共振胰胆管成像(MRCP)是显示胆道系统安全而又准确的检查。经内镜逆行性胰胆管造影术(ERCP)诊断率高，在检测胆道结石及引起肝外胆道梗阻的病变方面与MRCP相当，在内镜中心其可先于MRCP检查。8诊断IHC是一组临床症候群，需要根据临床、生化、病因学、血清学、血清免疫学、影像学(超声和CT及MRI)和肝组织病理学检查诊断，必要
16、时也可作ERCP和PTC等再进一步确定病因。IHC尚无明确的诊断标准，通常ALP和GGT水平1ULN即可初步判断存在IHC；但需要结合患者症状或者体征判断是否需要治疗。胆汁淤积是包括胆红素在内的全部胆汁成分淤滞，黄疸是血液胆红素浓度增高，使巩膜、皮肤等组织发生黄染的现象，有些疾病仅有胆红素代谢障碍，而胆汁其他成分分泌正常。胆汁淤积早期，无症状的IHC患者可仅表现为AKP和GGT异常，大约1/4的IHC患者无任何症状9。IHC尚可伴随其他多种生化及免疫学指标异常。应用代谢组学方法对诊断也有一定价值，值得进一步探讨14。仔细询问病史及体格检查对于诊断很重要，包括职业史、药物使用史、饮酒史及家族史等
17、。一些胆汁淤积性疾病仅见于某些特殊情况下(如妊娠、儿童、肝移植、人类免疫缺陷病毒感染)。腹部超声检查通常是用来排除肝内、外胆管扩张。也可以进行腹部CT和MRI检查，MRCP是显示胆道系统的安全方法，MRCP显示胆道系统梗阻的准确性接近ERCP。当排除肝外梗阻后，IHC需要明确IHC的病因，如：慢性IHC患者，进一步的检查是检测血清肝炎病毒标志物，接着检测AMA。在高滴度AMA(1/40)及胆汁淤积性血清酶谱均很高并在缺乏其他解释时可诊断为PBC。对于原因不明的大多数慢性IHC患者来说，如果AMA和PBC时ANA阴性，下一步应该行肝活组织检查。在进行组织学评估时，应特别注意胆道的情况；在小胆管病
18、变的患者，由于取样的差异，肝组织样本应至少包含10个门管区。9治疗9.1治疗原则改善肝脏功能，缓解症状及延缓疾病进展是胆汁淤积的治疗目标15，治疗原则是祛除病因和对症治疗，治疗原发病，祛除病因是治疗胆汁淤积的关键，对药物和酒精引起的IHC应及时停药和戒酒，对HBV和HVC引起的肝炎进行抗病毒治疗，无症状的胆汁淤积患者，可针对ALP和GGT升高进行对症处理。随着IHC的进展出现肝细胞损伤，须进行抗炎、保肝等综合治疗。根据病情严重程度选择治疗药物和疗程，在治疗过程中需定期监测患者的肝脏生化指标、注意患者的情绪管理、饮食调节、微生态调节等等。9.2药物治疗9.2.1熊去氧胆酸(Ursodeoxych
19、olic acid，UDCA)UDCA是一种亲水、非细胞毒性的胆汁酸，UDCA对胆汁淤积性肝脏疾病，如PBC和PSC有疗效16,17。UDCA有多种作用机制，主要包括：(1)保护受损胆管细胞免遭胆汁酸的毒性作用；(2)刺激已经减弱的胆汁排泌功能；(3)激活疏水性胆汁酸的解毒作用；(4)抑制肝细胞的凋亡。现在仍不清楚究竟是哪一种机制在UDCA治疗胆汁淤积性肝病中起主要作用。UDCA也可用于其他胆汁淤积性疾病，如妊娠期肝内胆汁淤积、囊性纤维化、肝移植后胆汁淤积、药物性胆汁淤积、Byler病和Alagille综合征等。UDCA的一般剂量为1015mgkg1d1，Byler病和Alagille综合征时
20、剂量需增至45mgkg1d1，囊性纤维化时剂量为2025 mgkg1d1。UDCA和糖皮质激素的联合治疗是PBCAIH重叠综合征的推荐治疗方法。临床上推荐其应用于胆管细胞性胆汁淤积性肝病。UDCA治疗ICP，建议在孕中期后开始使用。以全身治疗为主，配合局部治疗，改善症状，重视孕妇和胎儿的宫内监护，降低胎儿及新生儿病死率18。产前使用维生素K可减少出血风险19。9.2.2S腺苷蛋氨酸(SAdenosylLMethionidon，SAMe)SAMe是人体的一种天然成分，能有效阻止微管损伤，保护细胞骨架、有效保护微丝，改善膜流动性，提高NaKATP酶活性，提高肝组织中法尼脂受体(FXR mRNA)的
21、表达，促进胆汁排泄，从而有效缓解胆汁淤积20,21。此外，很多胆汁淤积症患者普遍存在焦虑和抑郁情绪，SAMe还具有情绪调节作用，可以影响多巴胺、去甲肾上腺素及5羟色胺的代谢，增加神经递质的合成，缓解慢性疾病患者的情感障碍。SAMe可用于各种原因(包括妊娠、药物、酒精和病毒性肝炎等)引起的IHC，临床推荐剂量为0.51.0 g/d，肌肉或静脉注射，病情稳定及控制后可以改为片剂进行维持巩固治疗。9.2.3甘草酸类制剂具有类似糖皮质激素的非特异性抗炎作用而无免疫抑制功能的不良反应，可保护肝细胞和改善肝功能。目前甘草酸类制剂发展到了第四代，代表药物异甘草酸镁注射液。甘草酸类制剂对各种原因引起的IHC，
22、尤其是对于伴有明显炎症的患者有较好的疗效。治疗过程中需注意部分患者可出现水钠潴留而引起水肿和血压升高，亦可出现低钾血症，少数患者有过敏和胃肠道反应。9.2.4肾上腺糖皮质激素和其他免疫抑制剂用于急性淤胆性肝炎，药物性肝病及自身免疫性肝炎、肝衰竭早期患者，部分有较好疗效。开始可用强的松龙3040/d，黄疸明显消退后可逐渐减量。使用一周后黄疸如无下降趋势或上升时应马上停药。硫唑嘌呤能抑制淋巴细胞增殖而产生免疫抑制作用，小剂量的硫唑嘌呤即可抑制细胞免疫，在部分IHC患者的治疗中，两者联合应用可减少糖皮质激素的用量，增强疗效，减少不良反应。9.3其他治疗皮肤瘙痒明显的可选择考来烯胺和考来替泊，阿片受体拮抗剂，如纳洛酮、纳美芬、纳曲酮，5羟色胺受体拮抗剂昂丹司琼，利福平单用或者联用治疗。胆汁淤积性肝病患者出现重度黄疸经内科治疗无效也可考虑应用非生物型人工肝方法治疗：血浆置换、胆红素吸附、血浆滤过透析、分子吸附再循环系统等，这些治疗方法需要有经验的专科医师操作。药物和上述治疗方法无效的可以考虑肝移植。
