1、奥美拉挫钠冻干粉针说明指导书样本奥美拉挫钠冻干粉针说明指导书静脉滴注用奥美拉唑钠无菌冻干制剂车间工程设计 学校：广东药学院 班级：药物制剂12（1）班 队员：曹雪莹 陈倩仪 1、工艺概述2、洁净级别3、物料衡算4、工艺设备选型说明5、工艺主要设备一览表6、车间工艺平面布置说明7、人流物流工艺流程8、车间技术要求9、工厂运行模式10、建筑与布局第一章 工艺概述11产品简述 注射用奥美拉挫钠本品活性成份为奥美拉唑钠，辅料为依地酸二钠、氢氧化钠。化学名称：5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3， 5-二甲基-2-吡啶基)-甲基-亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠一水合物，其化学结构式： （相当于奥美拉唑40mg）
2、，；附有10ml 专用溶媒，为等渗的灭菌生理盐水，。奥美拉唑注射液说明书规定：% 氯化钠注射液100ml 或5% 葡萄糖注射液中稀释后静滴，静注时间不得少于20min，要求稀释后在4h 内使用完毕。我国药典规定葡萄糖注射液pH ，生产厂家一般控制在4 左右，氯化钠注射液的pH ，一般控制在6，因此奥美拉唑在pH % 氯化钠注射液比酸性的5% 葡萄糖输液中更为稳定。为此, 配置输液时应遵循以下几点要求：选用pH %氯化钠注射液和溶解好的奥美拉唑注射液来配置输液最好。% 氯化钠输液体积以100ml 为宜，如使用250ml 或500ml 输液，由于配置后pH 值降低，增加了溶液不稳定性，且滴注时间延
3、长更容易变色。奥美拉唑注射液应单独使用，配好的输液不应再添加其他药物。配置奥美拉唑使用的一次性注射器及输液器应单独使用，不宜接触其他药液。本品输液应现用现配。配置好的输液应在2h 内用完。在整个静脉滴注过程中应注意避光。 设计规模 年生产能力：2000万支/年 包装规格：外包形式：10瓶/小盒、10小盒/大盒、10大盒/箱 工作班制 250天/年，其中冻干工序3班/天、其它岗位1班/天； 冻干时间：1批/天 工艺简述 配液及滤过配液的容器应考虑材质选择、易于清洁，配合CIP/SIP的使用，确保无交叉污染的风险。需确保配制溶液的浓度均一，完成最终体积调节后，溶液须进行除菌过滤（ m），然后进入一
4、个暂存容器。该系统应能对过滤器完整性进行在线测试。应能自动控制、记录压力和温度。容器能进行清洁和消毒（CIP/SIP）或排空。 胶塞处理及灭菌丁基胶塞须先经过纯化水洗、再注射用水洗，最后经过蒸汽灭菌。胶塞处理设计在C级，灭菌出口在B+A级，并用密闭容器A级层流保护下进行转运。若为进口免洗胶塞用机动门卫生级灭菌器经121、30分钟热压灭菌，然后置于烘箱中1005、7小时以上烘干，取出备用。 铝盖处理及灭菌 铝盖经清洗后，用烘箱于1205烘干灭菌2小时以上，使用时从轧盖间一侧取出。 西林瓶的清洗和灭菌 西林瓶须用纯化水清洗，再用注射用水进行最终的冲洗，然后用除菌过滤后的压缩空气进行干燥、灭菌除热原
5、。 生产用材的清洗需在相应的区域分别进行，衣物的整理和清洗应满足GMP的要求。 西林瓶灌装和冻干机装载 灌装机内产品和物料如何转运很重要，如可采用屏障系统（RABS，见附页介绍）等操作。各设备选型的配置都必须进行详细描述。准确的设计和位置必须与设备供应一致。 在灌装、运输和装载西林瓶过程中使用西林瓶传送系统，其设计中应考虑5 ml西林瓶的高度和不稳定性，此为已知的挑战。从灌装机到装载台的传送距离应尽量缩短。 冻干和卸载 冻干过程结束后，西林瓶在轻微或高度真空下自动压塞，然后腔室卸压，西林瓶逐层卸载，装载和卸载的方式由参赛者选定（自动、半自动等）。 轧盖、喷码、灯检 在轧盖操作期间，西林瓶通过A
6、级送风保护，直到轧盖完成。 轧盖完的中间产品经逐一灯检，剔除各种不合格品，并由QA质监员取样，送QC检验。 包装 根据QC下达的检验合格报告书，车间主任下达批包装生产指令，通知包装间对合格品贴标、包装、入库即为成品。 设计依据药品生产质量管理规范（2010年修订）医药工业洁净厂房设计规范（GB 50457-2008）洁净产房设计规范（GB 50073-2013）药物制剂工程技术与设备药物制剂生产设备及车间工艺设计药品GMP指南厂房设施与设备 设计原则1）生产设备要按工艺流程的顺序配置，避免生产流程的迂回、往返。在保证生产要求、安全及环境卫生的前提下，尽量节省厂房面积与空间，减少各种管道的长度。
7、2）洁净厂房中人员和无聊的出入口应分别设置。人、物流尽量分开。3）保证车间尽可能充分利用自然采光与通风条件，使各个工作地点有良好的劳动条件。4）保证车间内交通运输及管理方便。且由于洁净室需要经过曲折的卫生通道才能进入内部，故万一发生事故或火警时，为使人员能迅速安全地疏散，在洁净区要有紧急出口，直接对洁净区外的交通道。紧急出口门应向疏散方向单向开启。5）厂房结构要紧凑简单，并为生产发展及技术革新等创造有利条件。6）车间洁净级别要相协调。7）严格遵守GMP的相关条款和其他相关规定，保证各生产区的实用安全和满足洁净度要求。第二章 洁净级别 洁净级别划分按照2010版药品生产质量管理规范对非最终灭菌无
8、菌注射液（冻干粉针）的工艺洁净级别要求，进行工艺流程设计。 非最终灭菌产品的无菌生产操作示例洁净度级别非最终灭菌产品的无菌生产操作示例B级背景下的A级1.处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖(2)等；2.灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制；3.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放；4.无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。B级1.处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运；2直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。C级1.灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制；2.产品的过滤。
9、D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌。注：（1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。（2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。 工艺流程设计按照GMP对冻干粉针生产的洁净级别要求，对工艺流程的洁净级别进行设计，由于GMP的要求为最低要求，若不符合GMP的要求和规范，则产品为不合格品。但可对洁净级别进行适当提高。 冻干粉针车间洁净级别划分洁净级别 操作室B级背景下的A级除菌过滤室及药液暂存接收装置、胶塞灭菌后无菌出口处、西林瓶灭菌出口处、灌装、半压塞、冻干机
10、房、轧盖B级称量室、配液室、西林瓶灭菌出口处C级胶塞、西林瓶清洗间一般生产区铝盖清洗间、灯检、喷码、贴签及包装间 奥美拉唑钠冻干粉针工艺流程图 一般生产区 C级 B级 局部A级 冻干粉针工艺流程级洁净区划分第三章 物料衡算冻干制剂计算基准和生产过程的收率和损失率见下表： 冻干制剂计算基准名称单位数量备注年工作日天250日工作班次班/天1冻干工序3班/天，其他岗位1班一天班工作时间h/班8有效工作时间每个岗位各有不同年产量万支/年2000折合日产量80000支/天包装规格10瓶/小盒，10小盒/大盒，10大盒/箱 冻干制剂各生产过程的收率和损失率工序收率/%损耗率/%(经验值)配液991除菌过滤
11、991西林瓶洗烘干99.90.1胶塞清洗99.50.5铝盖清洗99.70.3灌装半加塞99.5980.52冻干，压塞00轧盖99.50.5灯检991喷码99.80.2贴签包装99.40.6小计92.37.7 物料衡算 （相当于奥美拉唑40mg），无菌注射用水加至2ml。因为氢氧化钠的量无法准确计算，故只用奥美拉唑钠和二水合乙二胺四醋酸二钠为原辅料进行物料衡算，则计算如下：年生产量为：原料200010000（10001000）=852 kg 辅料 200010000（10001000）=30 kg 总 200010000（+）/（10001000）=882 kg 注射用水 2000100002/
12、1000=40000 L日生产量为：原料 852250= kg 辅料 30250= kg 总 882250= kg 注射用水 40000250=160 L%，则：年原辅料总耗量：882= kg 日原辅料总耗量：= kg 原料：= kg 辅料：= kg 注射用水 160= L物料衡算过程（以日产量为准）如下： 物料衡算图 第四章 设备选型说明1、配液罐根据冻干制剂工艺要求，5ml西林瓶内灌装药液2ml，则根据物料衡算：日生产量：2000250=8万支需配液量：800002=160L考虑到生产过程损耗，算，则实际每批配药液量为： 160= L配料罐的装料系数按=，则其体积为：= L故设计选用250
13、升的JBC不锈钢配液罐，可满足要求。2.配液罐选取浓配稀配法主要目的是，在浓配过程中，通过加入活性炭去除原辅料中的热原。而浓配和稀配是否需要加活性炭处理，主要是根据所使用的原料的品质而定。在国外是没有浓配的说法，因为其使用的原料纯度非常高且无热原，所以不需加炭处理；而使用国产原料则由于许多生产厂家的生产环境不好及控制产品中杂质的工艺不精，其原料使用就存在着高风险，只有采用浓配的方法才能去除。稀配的时候一般需要加入活性炭去除热源，但是涉及到中药的有效成分的损失时，最好不要加入了，可以使用热原超滤膜。 方案一 浓配稀配法 此方法对原辅料质量要求不高，但需要用到浓配罐和稀配罐，且车间布置需增加。根据
14、冻干配料要求，则:浓配料罐的体积：250= 200L故本设计选用，一台体积为200L的JBC不锈钢配液罐作为冻干生产的浓配罐。该系列的容器管口设有CIP清洗口、视镜、防爆视灯(视镜视灯一体化)、SIP灭菌口、进出液口及卫生人孔等。 200L的 ： 200L的JBC不锈钢配液罐技术参数公称容积L工作压力Mpa工作温度搅拌转速转/分总高Hmm内筒高度H1（mm)外径D(mm)内筒直径D1（mm)出料口离地高度h(mm)2000.251000-7201950600850650300另外定做一台体积为250L的JBC不锈钢配液罐作为稀配液罐，： 250L的JBC不锈钢配液罐技术参数公称容积L工作压力M
15、pa工作温度搅拌转速转/分总高Hmm内筒高度H1（mm)外径D(mm)内筒直径D1（mm)出料口离地高度h(mm)2500.251000-7202150800950750300 方案二 直接配制法此方法对原辅料纯度和质量要求较高，必须为无热原的，可选取国外进口原辅料。优点为节省配液罐的数量和缩小车间布局，但成本相对较高。若选用此法则直接选用 250L 的配液罐，不需要加入活性炭进行处理。 250L的JBC不锈钢配液罐技术参数公称容积L工作压力Mpa工作温度搅拌转速转/分总高Hmm内筒高度H1（mm)外径D(mm)内筒直径D1（mm)出料口离地高度h(mm)2500.251000-7202150
16、800950750300二、过滤器A. 脱碳过滤器（钛滤器） 主要是由于采用浓配法时加入活性炭去除热原，在进行稀配之前必须把活性炭出去。为满足工艺要求，可选择LY型钛棒过滤器一台，该型过滤器是由不锈钢密封容器与钛合金过滤棒结合而成，其滤件是钛金属粉末烧结制成的空心滤管，孔隙度3040具有可渗透性，抗压强度高、密度小、耐腐蚀性好等特点。用于液体和气体过滤，对于药液脱炭效果特佳，金属钛耐蚀性优于不锈钢，对人体无害，符合中国药典要求。钛棒过滤器结构简单，是由上盖和筒体之间用硅橡胶密圈用螺栓紧固的一种密封容器，内装钛棒固定在隔板上，隔板将过滤器分成上、下二层，形成原水室与净化室，筒身上有进水口和排污口
17、及纯净出口。其材料全部选用316L(或304)不锈铁钢组成。： 脱碳过滤器主要技术参数钛棒过滤精度（um)钛棒规格(um)工作压力Mpa工作温度滤芯数量有效过滤面积（m2）重量滤芯长度0.2570170*2500.050.659514001 16Kg10”40”B. 微孔滤膜过滤器根据工艺要求， 。： 微孔滤膜过滤器技术参数理论流量滤筒芯数孔径um滤芯长度mm温度C压力Mpa外形参考尺寸0.5-100t/h1-320.220.4510/20/30/401-800.1-0.6850660120110200三、西林瓶洗烘灌设备选型A生产联动线由任务书知，每天生产冻干制剂80000瓶，根据物料衡算，
18、须处理5ml西林瓶91204瓶，同时，冻干生产一般药液灌装须在4h内完成，故实际设备生产能力：91204/(460)=380瓶/min则根据工艺要求，可选择上海圣灌机械设备有限公司的SGXLD西林瓶洗烘灌塞生产联动线，生产能力为400瓶/min。生产线主要单机设备选型如下：. SGXLD系列立式超声波洗瓶机： 超声波洗瓶机主要技术参数电压总功率超声波功率清洗范围生产能力净化压缩空气压力水压耗水量耗气量破损率重量外形380V 50HZ17KW600w27kHz瓶径16-30 mm，瓶高35-70 mm400瓶/分0.2 MPa0.3-0.4 MPa0.5 M3/h45M3/h0.1%约2000
19、Kg2100*2250*1350mm.热风循环隧道灭菌烘箱： 隧道灭菌烘箱主要技术参数电压总功率温度调节范围输送方式输送有效宽度mm层流净化等级冷却方式风速控制重量外形尺寸(LBH)380V50HZ58KW3000C-3500C网带式600100级100级层流冷却方式变频调速约4000kg4000*2150*2400mm.液体灌装加塞机： 液体灌装加塞机主要技术参数电压总功率适用规格生产能力装量误差灌装形式驱动方式破损率加塞合格率真空泵抽气率外形380V 50HZ2.5KW瓶径26mm瓶径36mm瓶径50mm6头灌装机：150瓶/分8头灌装机：200瓶/分12头灌装机：300瓶/分2%（伺服1
20、%）蠕动泵、注射泵（玻璃、陶瓷、不锈钢）机械或伺服电机0.1%98%20m/h3100*1100*1800mm四、胶塞铝盖清洗烘干机根据物料衡算，每天胶塞处理量为91113只，铝盖处理量为89149只，则设计选用批处理量为10万只的胶塞铝盖处理机即可。故可选用一台HSXH-S/G型超声波胶塞铝盖清洗烘干机。HSXH-S/G型超声波胶塞铝盖清洗烘干机对胶塞进行超声波清洗、硅化、预烘、干燥、灭菌在封闭箱体内一次完成，同时先进的西门子PLC控制器，对整个生产工艺过程进行实时监控。： 胶塞铝盖清洗烘干机主要技术参数生产量洗涤时间漂洗时间预烘灭菌温度设备参考尺寸去离子水压力铝盖2万20万只/次 胶塞2万
21、30万只/次2030分/箱812分/箱循环风1255 时间3小时2000180020000.30.4mpa五、冻干设备根据生产能力要求，每天生产5ml（22mm）冻干制剂88882瓶，一天一批，则冻干面积约为： 222288882（10100）2= m2由计算可知，可冻干面积为40的冻干机可满足要求。另外根据工艺要求，5ml西林瓶灌装药量为2ml，则每天每批冻干产品的药液总量为： 291113/1000= L故选用的冻干机，且冻干机。综上所述，。: 型号LYOPRO-40.0板层面积(m2)42.00板层尺寸(L*W*T)(mm)2000*1500板层数量14西林瓶装量161750002285
22、000层间距(mm) *90捕冰量(KG)800板层极限温度() *-55冷凝器极限温度()*-75极限真空(Pa)1.0安装尺寸(L*W*H)(mm)6800*2000*4200重量(Kg)15000电功率(KW)175六、轧盖设备选型根据物料衡算，每班轧盖88882瓶，每天生产操作一班4h，则生产能力为： 88882/（460）=370瓶/min故选用生产能力为350-400瓶/min的轧盖机即可满足要求，可选用型号为RYZ锐源全自动西林瓶轧盖机轧盖。RYZ系列全自动轧盖机为西林瓶、口服液专用的高速铝盖轧盖机，该机选用九头高速回转轧盖，变频调速，每个轧盖头选用先进的三刀柔性轧盖，设备带LC
23、D显示，操作和设置方便，工作状态一目了然，工作速度可达400瓶/分钟。 ： RYZ高速铝盖轧盖机主要技术参数生产速度瓶子外径总功率电机总功率电压重量外型尺寸100-400瓶/min1-100mm2.5KW600W220V 50Hz500kg1700*1100*1800mm七、灯检设备选型注射剂生产过程中难免会带入一些异物，如未滤去的不溶物、容器或滤器的剥落物以及空气中的尘埃，这些异物在体内会引起肉芽肿、微血管及肿块等不同的损坏，这些带有异物的注射剂通过澄明度检查必须剔除。因而，注射剂的澄明度检查是保证注射剂质量的关键。根据物料衡算，每班灯检量为80802瓶，每天操作一班4h生产，折合生产能力为
24、：80802/(460)=337瓶/min可选用生产能力为450瓶/min的杭州杭盛机械设备有限公司的全自动灯检机即可满足要求。： 全自动灯检机主要技术参数检测速度检测范围适用瓶子误检率4505%瓶/分可见异物（玻璃屑、金属屑、纤维、白点、白块）、液位安瓶，西林瓶，口服液瓶等1%八、包转设备选型. 喷码机可选用H10标准小字符喷码机，可运用中文、英文、数字等组合喷印；生产日期、批号、徽标、图案、到期日、班次等信息。： 喷码机主要技术参数工作电压工作环境环境湿度外形尺寸喷头尺寸重量220V10%VAC50HZ5453095%RH(无凝露)580mm400mm245mm34x34x15525公斤.
25、 贴标机根据物料衡算，每批西林瓶贴签量为80480瓶，每天操作一班4h生产，折合生产能力为：80480/(460)=335瓶/min故可选择高臻机械全自动卧式圆瓶贴标机，可满足要求。适用于站立不稳的圆柱形物体圆周、半圆周的贴标，采用卧式传送、卧式贴标的方式，增加稳定性，提高贴标效率。 可选配打码机或喷码机到贴标头，可实现在标签上打印生产日期、批号和喷印条码等信息。 可选配喷码机到输送带，可实现贴标前或贴标后在产品上喷印生产日期、批号、条码等信息。该机也适用于流水线生产。： 贴签机主要技术参数适用外径贴标精度mm贴标速度pcs/min重量kg频率Hz电压V功率w外形mm外径10mm25mm1mm
26、150400pcs/min约200kg50HZ220V1470W20206501450. 装盒机(西林瓶装盒机)由物料衡算，每班装小盒量为8048盒，每天生产操作一班4h，折合生产能力为：8048/(460)=34盒/min故可选用一台YYZ-100X型立式自动装盒机，采用PLC自动控制系统，具有在线自动瓶子整理输送、说明书折叠(1-4次折置)与传送、说明书检测、纸盒吸取成形与传送、物料入盒、压印批号、纸盒两端纸舌封装(也可适用热熔胶)、缺料剔除及成品输出等全过程均属自动完成。： 装盒机主要技术参数装盒速度100盒/min主电机功率0.75kw 整机净重约1500kg外形尺寸300012001
27、500转台承重500kg转台高度850mm电源380V 50HZ纸盒规格200. 装箱机由物料衡算，每班装大盒量为8048盒，每天生产操作一班4h，折合生产能力为：8048/(460)=34盒/min根据工艺选择TatureTAP-3A0自动装箱机，该型装箱机自带线单元、集垛单元、缓冲转移单元、伺服丝杆单元转移单元、装箱推件单元组成。上线连接人工包装输送平台或包装流水线进料，自带线单元实现单盒的进料。采用上升开放式集垛方式集垛，多箱小盒集垛完成后由缓冲转移单元进行转移并缓冲，此后由伺服丝杆单元进行单箱小盒的转移，再由装箱推件单元装箱，完成所有工序流程。: 装箱机主要技术参数装箱物品装箱能力电源/功率使用气源重量小盒尺寸机械尺寸各种规格盒类产品200盒/分钟220V 50HZ11KG/CM31.5T长（L）135260 x宽（W）60160 x 高（H）1726.5mmL4130xW360
