1、交界性卵巢肿瘤诊治专家共识交界性卵巢肿瘤诊治专家共识交界性卵巢肿瘤(Borderline ovarian tumors , BOTs )的概念于1929年 由Taylor首次提出，认为该类肿瘤的病理形态学特征、生物学行为及预后介乎 良性和恶性W瘤之间。国际妇产科联盟(FIGO )和世界卫生组织(WHO )分别 于1961年和1973年正式将BOTs纳入卵巢肿瘤的分类。经过近90余年的不 断探索,于2003年8月27-28日在美国马里兰州贝塞斯达召开1次全球性专 题会议,旨在促成交界性卵巢肿瘤的共识,遗憾的是,迄今为止对于交界性卵巢 肿瘤的命名依然存有不同的看法。2014年版WHO女性生殖器官肿
2、瘤分类 采用交界曲中瘤/非典型增生性B中瘤(atypical proliferative tumor)来命名这 一肿瘤,既往也被称为低度恶性潜能肿瘤(low malignant potential tumor)。 术前影像学检查、肿瘤标志物等通常不能对肿瘤是否属于BOTs做出准确定性, 术中冰冻和术后常规病理结果的符合率也较低。此外,BOTs的手术范围、手术 方式的选择、保留生育功能手术的可行性以及术后辅助治疗的选择和随访等等问 题，目前仍存在诸多争议。为规范和提高妇科医师对BOTs的认识及诊治水平， 中国优生科学协会肿瘤生殖学分会组织本领域有关专家进行了专题讨论,制定本 共识雏形，虽数易其稿
3、，亦唯恐挂一漏万，仅供临床参考。1流行病学BOTs占所有卵巢上皮忸中瘤的15%20% ,发病率为每年(1.8-4.8 ) /10万。 与卵巢癌相比，BOTs好发于年轻女性，合并不孕率较高，以早期病患多见，总 体预后较好；从分子遗传学与输卵管/卵巢癌相比较,BOTs具有更低的BRCA 突变率。近年来，伴随看对BOTs相关风险因素如生物类药物的使用、病理学医 师的知晓度、临床特征的认知提高，使得BOTs诊断的准确性得以提升，BOTs 在卵巢上皮性W瘤中的发病率构成比有所增加。2病理组织学特点2014版WHO卵巢肿瘤分类将BOTs组织学特点定义为不伴有间质浸润的卵巢 上皮细胞不典型增生。BOTs常见
4、的病理组织学类型为浆液性(serous borderline ovarian tumor; sBOT )、黏液性(mucinous borderline ovarian tumor, mBOT )以及其他少见类型如浆黏性交界性肿瘤、子宫内膜样肿瘤、透 明细胞肿瘤以及Brenner肿瘤等。BOTs的组织学类型与地域有关,在西方国家 如美国、德国和意大利,超过70%的BOTs为浆液性肿瘤；而在大多数东亚国 家,黏液性肿瘤占主导地位；在一些欧洲国家如西班牙,浆液性和黏液性W瘤具 有相似的发病率。浆液由中瘤是交界性卵巢肿瘤中最为常见的类型具形态学特征介于良性浆液性 肿瘤和低级别浆液性癌之间，2014版
5、WHO卵巢肿瘤分类采用浆液性交界性S中 瘤/非典型增生浆液，曲中瘤(SBT/APST )形式来命名这一肿瘤。微乳头亚型浆液 性交界性W瘤(MBOT )是SBT中的一个特殊类型，又被称为非浸润性低级别 浆液性癌,诊断标准包括肿瘤的融合性微乳头结构直径 5mm ,且肿瘤细胞核 的非典型性较普通的SBT明显,该肿瘤较普通型的SBT更易出现腹膜种植性病 变,复发率高，预后较普通型SBT差。2014版WHO卵巢肿瘤分类中还提出了交界性卵巢肿瘤伴微浸润以及微浸润性癌两个概念。交界性卵巢肿瘤伴微浸润是指间质中出现具有丰富嗜酸性胞质的上 皮细胞簇，最大病变直径 5mm ,雌激素受体（ER ）和孕激素受体（PR
6、 ）往往 阴性，Ki-67指数低,推测可能是组织细胞终末分化或老化的表现，对患者预后 没有影响。临床微浸润性癌的诊断需特别小心,因为浸润在间质中的病灶最大直 径虽然也v 5mm,但细胞异型性与低级别浆液性癌相同,常伴随上皮内低级别 浆液性癌，此时应广泛取材,避免遗漏更为广泛的浸润性成分。3诊断做到BOTs术前诊断较为困难，可依据临床表现、影像学检查及肿瘤标志物测定 等做出倾向性诊断，但最终确诊需要有病理学检查的支持。3.1临床表现BOTs的临床表现无特异性,约有30%的患者常无任何症状,可 在妇科检查或常规的妇科超声检查时偶然发现盆腔或腹部月中块,10%的患者可表 现为阴道流血。随看肿瘤的生长
7、，表现为相邻器官的压迫症状,如腹胀、腹痛、 尿频、便秘等。少数患者可因肿瘤扭转或破裂引起急腹症而就诊。3.2影像学检查超声学检查是手术前区分卵巢良性和恶性B中瘤的有效检查方 法，对于浆液性和黏液性BOTs的鉴别具有一定的参考价值,但是需由富有经验 的超声专科医师进行图像阅读。然而，BOTs与卵巢良恶性B中瘤的超声影像学特 征重喬较多，缺乏BOTs相关的特异性超声学表现,很难将BOTs与卵巢良性和 恶性I中瘤区分开来，因此仅仅基于灰阶和多普勒超声成像准确诊断BOTs尚有一 定的困难。CT和MRI有助于BOTs与卵巢恶性肿瘤的鉴别诊断，但作用相对有 限，对于BOTs的术后随访，除非患者有禁忌,应进
8、行增强CT和MRI等影像 学检查。PET-CT较少作为BOTs初筛手段。3.3肿瘤标志物测定目前临床普遍应用于卵巢肿瘤诊断的血清标志物主要有 CA125、人附睾蛋白4（ HE4 ）、癌胚抗原（CEA ）、甲胎蛋白（AFP ）以及CA199。 可根据CA125升高幅度判断BOTs与卵巢恶性B中瘤的可能性,若CA125升高 明显，考虑为卵巢恶性I中瘤可能性大。HE4、CEA、AFP以及CA199可作为鉴 别BOTs和卵巢恶性肿瘤的参考指标。若首次确诊时CA125或其他肿瘤标志物 升高，每次随访时均应进行复查。由于上述肿瘤标志物并非BOTs的特异性检测 指标，因此冶理将肿瘤标志物与超声和（或）CT、
9、MRI联合运用何提高BOTs 鉴别的准确度。3.4病理检查由于BOTs术前诊断的准确度不高以及治疗的特殊性，术中应常 规进行快速冰冻病理学检查,以期指导手术范围,术中冰冻切片在所有卵巢肿瘤 诊断中的敏感度为65%97% ,特异度为97%100%。有研究表明，BOTs组 织学类型、肿瘤大小、肿瘤侧别（单、双侧）与术中冰冻切片的准确性相关；术 中冰冻结果和术后病理常规结果在BOTs中的总符合率为79% ,其中sBOT为 92% , mBOT为62% ;最终石蜡切片病理结果为：在BOTs的患者中,约有 6.6%9.9%的患者术中冰冻结果被误诊为卵巢上皮性癌,约有24.1%30.6% 的患者被误诊为良
10、性W瘤。鉴于冰冻切片在BOTs术中诊断的局限性,为提高手术中的诊断准确率,需要由 经验丰富的病理学家来判读冰冻切卅吉果。基于术中冰冻病理的局限性,手术前 和手术中应告知患者及家属,若术后石蜡切片病理结果升级,有再次手术的可能 性。此外，由于冰冻取材的局限性,仍然存在诊断过度或诊断不足的缺陷，将冰 冻病理作为手术决策需十分谨慎,最终确诊仍需术后常规病理检查。4分期迄今对交界性卵巢肿瘤没有形成独立的分期系统，鉴于组织发生学的同源性，本 共识专家委员会建议依据2014年FIGO修订的卵巢癌分期系统并结合国际抗癌 联盟TNM分期，对卵巢交界性上皮性肿瘤进行手术-病理分期。见表1。表1 21）14年 1
11、（；O分期以及与之相对肢的国际拉丽关盟1U分期IKU)INVIU1肘炊删第诡输锄笹Vi-nom1 TTB卵報邑便丸幣减一l第療恢卵矣或卷弗管茨而 K水圈整肪冲決液屮尢影性刑胞mmo1 B賢侧那承迫税完格;成织侧垢阳笛飞删兔或输列辻去血尢阱绘说玄应腹爱冲決淋中 无恶性绚胞Tlb-NO-MUIC忖色3牯丁侧或a那必或输命冇如下情况之1CIF术号垃井幡駭毅TM-MO1C2Kift肿嚅纽哄踱豹戍者6乩冬或俊仪俗丧直竹列唐“2-1X0-110IC3虧水我悅芥i啊杞絃屮右忑性细胞Tlr3-r0-V10II W射虑累& 停嵌议無別気或输阳仏什気狞何 弁H盘浚以下啟检除府T2-N0-M011 扩敖和或）种植丁
12、子甘和或鳩射和（或明榮T2.i0-M011B扩刼至红茫的八他腹険内次纠T2t-N0-M0ava特电东A 瀬心乂対础巣或临阳音戊从发性咒朕色.什自刑砲沪戍爼纠学证丈的岔胶外氏咲搭畝 和 或）转移至Ife除H淋巴结urr2-i-vxiin i仗自饭似仃冷巴红阳性制甩学或竺纠字证实T30IWNIMOII Al(转修纤咸犬ftJXlUnnnII Al(ii)转诗炸龜丈朮從:1伽心11 2刊命外日岔念才1像从悅膜的敎小转移伴右或不伴右瞬便斤淋巴结阳性11 B骨卷缘外柔及腹朕的大快转移最大ft径乜叫伴冇或不伴冇饭便洲T3b-NQN170me骨出*外笏及Utt#的大块转枚盤大或不什右康膜眉琳巴结阳性咆估肿燉
13、殳越至H班 和阪碎仅脳.但不包热诉煤宾疚例亞寧）T3f WNIUUi tn底陛之外的ii统的務BAKiM学阳世IV B转移至恢莖外辭TH包卅悅啜沟洌巴笫和换發外沿巴結注:T：原笈知：N:区垃湃巴结.NO：无区域淋巴洛转移.NI：同邯淋巴沾转移:运处转衿.M0：凡远妊转移.Ml:i拿保移（除并啜欣转5治疗 手术治疗是BOTs的主要治疗方式,手术方式的选择应根据患者年龄、有无生育 要求、组织病理学类型、肿瘤期别、初治抑或复发等进行综合评估。临床实践中, 绝大多数的初治交界性卵巢肿瘤系依赖于冰冻病理手术中得以诊断，鉴于冰冻病 理结果存有一定的局限性,由此手术干预的范围、程度相应存有一定的不确定性 和
14、风险，甚至存在过度及不足之嫌一有鉴于此,以美国国立综合癌症网络 （NCCN ）卵巢癌手术治疗为背景参照,按照病变范围和生育要求为轴线，以病 理结果和相应的手术程度是否彻底为核心,综合提炼制订手术治疗的原则。特别强调,交界性卵巢肿瘤保留生育力的手术即保留子宫以及至少一S盼卵巢, 是年轻BOTs患者的标准治疗方式（推荐等级A ）;围绝经期患者，双侧输卵管 卵巢切除和（或）子宫切除是基本治疗方式。WHO 2014版卵巢肿瘤组织学分 类中提出的交界性卵巢肿瘤伴微浸润以及微浸润性癌两个概念，为交界性卵巢肿 瘤的治疗提供了新的挑战，但微浸润性癌的临床结局尚缺乏大数据研究结果,因 此对微浸润性癌的诊断和治疗
15、应持谨慎态度。5.1手术治疗5.1.1卵巢外肿瘤种植的全面分期手术伴有卵巢外种植且无生育要求的患者， 为明确FIGO分期，指导术后辅助治疗和随访,应进行全面的盆腹腔探查和腹腔 冲洗液细胞学检查，同时行双侧附件切除术以及大网膜切除术，切除所有肉眼可 见的可疑腹膜病变和腹膜多点活检,若探查子宫浆膜面未见异常,年轻患者是否 切除子宫可以作个体化处理，但建议子宫内膜样BOTs常规切除子宫，黏液性BOTs应同时行阑尾切除术。 是否行淋巴结切除术目前仍存在争议，微乳头型的浆液性BOTs ,或存在浸润性 种植、淋巴结肿大以及不良预后因素时，推荐行系统性腹膜后淋巴结切除术；而 肿瘤为临床早期阶段时，不推荐行淋
16、巴结切除术（推荐等级B）。5.1.2保留生育功能的手术 生育咨询应该纳入BOTs患者临床管理的一部分, 有生育要求的早期BOTs患者，均可行保留生育功能的手术。手术方式有单/双 侧卵巢肿瘤切除术、单侧卵巢切除术联合或不联合对侧卵巢肿瘤切除术,术中应 行全盆腹腔探查和腹腔冲洗液细胞学检查，切除所有肉眼可见的可疑腹膜病变和 腹膜多点活检，若存在浸润性种植，保守性手术需慎重选择。若肿瘤局限于一侧, 可选择行保留生育功能的手术至少保留一侧附件和子宫，首选单侧附件切除术。 应仔细检查对侧卵巢，外观无异常者不推荐行活检或部分切除，因为有可能会导 致不必要的卵巢储备功能降低（或）腹膜粘连的损害。若肿瘤为双侧
17、性或患者 曾行一侧附件切除术，仅余患侧附件者,首先考虑卵巢肿瘤切除术。双侧卵巢巨 大肿瘤若保留卵巢困难，但患者有强烈的生育要求,可选择保留子宫,术后通过 辅助生殖技术助孕。BOTs保守性手术单侧附件切除术、单侧附件切除术+对侧卵巢肿瘤切除术、 单侧卵巢肿瘤切除术、双侧卵巢肿瘤切除术、双附件切除和（或）子宫切除术 的术后复发率要高于全面分期手术。复发时多数仍为交界性，侵袭性复发少见, 不影响患者的总体生存率。保守性手术方式的选择也与病理类型存在关系。对于 单侧浆液性BOTs ,单纯卵巢肿瘤切除术的复发率高于患侧附件切除术，但两者 之间总体生存率无显著差异，保留生育能力的霆肿切除术是可接受的治疗方
18、式（推荐等级B ）;对于双侧浆液性BOTs ,双侧卵巢肿瘤切除术与单侧附件切除 术+对侧卵巢肿瘤切除术的术后复发率无显著差异。黏液性BOTs复发率较浆液 性BOTs低，但复发后侵袭性高,且有些病例会在复发过程中逐步癌变,由于大 多数黏液性BOTs为单侧，建议行单侧附件切除术以降低潜在的侵袭性复发风险 （推荐等级A ）。对于有生育要求的年轻患者，行卵巢肿瘤切除术后,无条件行 术中冰冻或术中冰冻不能明确病理分类，而术后常规病理为BOTs且无残留病灶 时，术后可以不补充手术。保留生育功能手术后的患者复发总体风险（0-25% ）高于双侧输卵管卵巢切除 术（05% ）。与单侧输卵管卵巢切除相比，单侧卵巢
19、曩肿切除术后的复发率更 高,且复发时间更早。保留生育功能患者生育时机的选择十分重要,需要避开肿 瘤复发高峰期以及化疗药物毒性期,无化疗患者术后尽快尝试妊娠。化疗期间可 在化疗前和化疗过程中应用促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a ）保护卵巢功 能，停用化疗药物612个月后方可妊娠。所有的年轻BOTs患者在进行治疗前 都应接受详尽的肿瘤生育咨询，在行保留生育功能手术前应权衡利弊，与患者充 分沟通协商后做出临床决策。5.1.3保留生理功能的手术年轻、育龄期及早期BOTs患者治疗时，保留其正 常的生理功能是临床肿瘤治疗过程必须考虑的问题,有助于提高患者术后的生存 质量，但术后需密切随访。应根据临床
20、分期和病理检查结果决定是否保留BOTs 患者的生理功能，应进行详尽的肿瘤咨询，明确是保留生育功能还是卵巢内分泌 功能,从而做出个体化治疗方案。5.1.4再分期手术目前对于再分期手术的益处仍存在争议,具有较高卵巢外种 植风险的患者（如微乳头型浆液性交界性肿瘤）以及初次手术时腹盆腔目检不全 面者，考虑再分期手术。行保留生育功能手术的BOTs患者，当完成生育要求后, 根据BOTs的组织学类型、FIGO分期、保守治疗的手术方式以及患者的意愿， 决定是否再次行全面分期手术。单侧输卵管卵巢切除术的患者完成生育后,考虑 行彻底的分期手术。保留生育功能的手术需谨慎考虑,存在浸润性W瘤复发风险 且有手术意愿的患
21、者，推荐在完成生育后行再分期手术。初次手术未能完成完整分期手术的患者,需进一步完善胸部/腹部/盆腔増强CT 检查,若存在残留病灶且患者有生育要求，未发现浸润性种植病灶时，可观察（推 荐等级B）或行保留生育功能的手术以及残留病灶切除术（推荐等级B） ”若初 次手术已有浸润性种植，可观察（推荐等级C）或行保留生育功能的手术以及残 留病灶切除术或按照低级别浆液性上皮性癌处理（推荐等级B ）;如果患者无生 育要求,且未发现浸润性种植，可观察（推荐等级B ）或行彻底的分期手术以及 残留病灶切除术（推荐等级B）,若初次手术已有浸润性种植,可观察（推荐等 级C ）或行彻底的分期手术以及残留病灶切除术或按照低
22、级别浆液性上皮性癌处 理（推荐等级B ）;如果初次手术后未发现病灶残留，可随访观察（推荐等级B ）。 初次已完成全面分期手术的患者，若存在卵巢外浸润性种植，则按照低级别浆液 ，性上皮性癌处理（推荐等级B ）。5.1.5腹腔镜手术行保守性手术的BOTs患者可以选择行腹腔镜手术,虽然有 可能增加腹腔内肿瘤破裂、分期不全以及穿刺口转移等风险，但是术中标本袋的 使用可以降低术中肿瘤破裂以及切口部位种植转移的风险。尤其是对于有生育要 求的患者，腹腔镜手术可以降低盆腔粘连的发生率，更好地保留患者的生育能力。 所有的腹腔镜手术都应完整切除肿瘤,在遵循无瘤原则基础上,以期更好地保护 生育功能，降低复发率（推荐
23、等级A）。5.2术后辅助治疗BOTs术后是否需要辅助治疗，取决于组织学类型、FIGO分 期以及是否行分期手术，但仍存在争议。目前并无证据支持任何特定类型的辅助 治疗，也没有明确证据表明术后化疗、放疗或激素治疗可以降低BOTs的复发率 或改善患者的预后,因此,术后辅助治疗不推荐常规应用于BOTs患者。伴有腹 膜浸润种植的进展期BOTs患者，应根据情况区别对待,行个体化治疗。卵巢外 非浸润性种植的浆液性BOTs患者，初治后不推荐全身辅助治疗X推荐等级B ）。 某些具有高危因素的患者,包括肿瘤残留或破裂、分期晩、腹腔冲洗液细胞学检 查阳性、浸润性种植等,术后可进行舗助化疗。由于BOTs的低增殖性，化
24、疗可 选用较缓和的方案，例如PC方案（剂量同卵巢上皮性癌）,般化疗36个 疗程，但仍需进一步开展前瞻性随机对照研究明确化疗在BOTs术后辅助治疗中 的意义。5.3复发性BOTs处理BOTs术后复发是指手术完全切除肿瘤后，经过一段时间 后再出现与原切除肿瘤生物学类型相同的肿瘤。大部分BOTs术后复发为交界性 肿瘤,约有2%4%的患者会表现为侵袭性卵巢癌。浸润性种植是BOTs复发最 主要的病理高危因素,而微乳头型且伴有浸润性种植的BOTs患者侵袭性更强, 复发率更高,初次手术时更需强调全面探查盆腹腔,并彻底切除所有病灶。保守 性手术后复发最常见于残余卵巢，根治性手术后复发可发生浸润性或浸润性腹 膜
25、种植。手术治疗是BOTs患者复发后的主要治疗手段,化疗的目的在于防止复 发后的病理类型转变为癌。肿瘤局限且不伴浸润种植的复发性BOTs ,若患者有 生育要求，可再次行保留生育功能的手术,若无生育要求,可行双侧附件切除术 和子宫切除术。若存在卵巢外复发或浸润性种植,则推荐行肿瘤细胞减灭术。若 术中未发现浸润性病灶存在,可随访观察（推荐等级B）;若探查发现存在潜在 低度恶性浸润性种植或为低级别浸润性癌,则按照低级别浆液性上皮性癌处理（推荐等级B）;若复发为高级别浸润性癌,则按照卵巢上皮性癌处理（推荐等 级B ）。肿瘤残留是影响预后的最主要因素,因此,应特别重视再次手术的彻底 性。5.4妊娠期BOT
26、s的处理妊娠早期发现的可疑BOTs，可以在中孕早期行腹腔镜 或剖腹探查术；妊娠晩期发现的可疑BOTs ,可采取密切监测的处理方式直至分 娩。若观察过程中发现肿瘤进行性增大、超声提示肿瘤实性组织出现异常血流， 则需根据胎儿成熟度酌情提前终止妊娠。若为自然分娩则产后择期行保守或根治 性手术治疗，若为剖宫产则术中同时行卵巢肿瘤切除术，并根据术中冰冻病理结 果决定进一步手术方式。6长期随访BOTs具有远期复发的倾向，术后需要进行超过10年的长期严密随访,尤其是 行保守性手术保留卵巢的患者。通常选择CA125以及超声的联合检查，黏液性 BOTs大多CA125不升高，可选择CA199作为替代评估指标。在最
27、初的5年中, 每36个月随访1次,随后每年随访1次。随访项目应包括妇科检查、血常规 及生化检查，若首次确诊时CA125或其他肿瘤标志物升高,每次随访时应进行 复查，保留生育功能手术的患者可选择超声检查,其他影像学检查包括胸部/腹 部/盆腔CT、MRI、PET-CT等，可作个体化选择。7结语BOTs代表了一系列具有不同生物学潜能以及恶性程度不确定的肿瘤,目前缺乏 可以精确区分绝对良性和具有向恶性转变的肿瘤预测和预后标志物，需要慎重选 择治疗方式，从而改善患者的预后。本共识从BOTs的流行病学、病理组织学特 点、诊断和治疗等方面进行了探讨,但是仍有许多问题尚未明确,需要进一步的 研究和临床试验来证实,随看医学的发展和硏究的深入，BOTs的诊治会更加完 善。
