1、,高血压合并高尿酸血症的联合治疗,中日友好医院内分泌科李照青,专家简介,李照青 主治医师,就职于中日友好医院内分泌科,随着生活水平的提高，我国高尿酸血症患者 患病率逐年增加。最新数据显示，中国大陆地区,，高尿酸血症患病率为13.3%，痛风患病率为1.4%。三高（高血压、高血糖、高血脂）之后的第四高（高尿酸）成为威胁人类健康的又一严重 代谢性疾病，受到了医学界的广泛关注,导读,学习目标,了解高尿酸血症合并高血压病理生理掌握降压药物与高尿酸血症掌握高尿酸血症合并高血压联合治疗的选择,主要内容,一、高尿酸血症合并高血压病理生理二、降压药物与高尿酸血症三、高尿酸血症合并高血压联合治疗的选择,高血压合并
2、高尿酸血症,我国高尿酸血症疾病负担沉重患病人数高达1.7亿,2007-2011年纳入全国有代表性的22983例成年受试者。评估了高尿 酸血症的流行状况及其与心血管危险因素的关系。其中高尿酸血症定 义为：血尿酸水平男性416 mol/L，女性357 mol/L结果显示，我国高尿酸血症患病率为13%，约有1.7亿高尿酸血症患者,（患病人数约为1.7亿）,1.17倍*OR=1.17(95%CI:1.02-1.33)高血压发病 风险,1.11 倍*OR=1.11(95%CI:1.01-1.23)血压进展 风险,随着尿酸水平的增加，高血压风险随之增加,本研究为一项前瞻性队列研究，共纳入弗明汉研究的332
3、9例受 试者（既往无高血压，心肌梗死，心衰，肾衰及痛风）。评估了血 清尿酸水平与高血压发病及血压进展风险的关系血清尿酸每增加一个标准差（SD）,*校正年龄、性别、BMI、DM、烟酒、肌酐、蛋白尿及基础血压后,随着尿酸水平的增加，高血压风险随之增加,共纳入3073名无代谢综合症的男性，依入组时基线尿酸水平分为两组，803名基线时有高尿酸血症（UA7.0mg/dl），2270例无高尿酸血症男性，随访6年，有高尿酸血症组血压发生率明显增高（校正了基 线年龄、收缩压、舒张压、血肌酐、蛋白尿、TG、总胆固醇，饮酒史，吸烟史和BMI）。,高血压发 生风险 RR80%,随着尿酸水平的增加，高血压风险随之增加
4、,高尿酸血症是影响高血压发生的独立因素,（险 风 对 相,R,R,）,7.0,5.0-6.9,尿酸水平（mg/dl）,高尿酸血症对高血压患者心脑血管的影响,高尿酸血症可显著增加高血压患者的心脑血管事件风险美国第三次国家营养调查(NHANES III)，共纳入3900例高血压患 者，结果显示,伴2.高5尿酸血症的高血压患者发生心脏事件和2.2卒中的风险显,著升高,2,心脏事件卒中,1.5,1.32,1.15,10.50,轻度高尿酸血症通过晶体独立的机制引起大鼠高血压和肾损伤，其 机制是刺激肾素-血管紧张素系统，抑制神经元NO合酶,高尿酸血症对血压的影响,“越来越多的证据表明，在一般人群和高 血压
5、患者中，尿酸水平升高与心血管风险 增加独立相关”“指南把尿酸升高列为影响高血压心血管 风险的重要危险因素之一“,高尿酸血症对高血压患者心脑血管的影响2018 ESC/ESH高血压管理指南：尿酸升高为影响高血压心血管风 险的重要危险因素之一,高血压导致高尿酸血症的病因,高血压,大血管、微血管病变,肾脏损害细小动脉、微血 管损伤为主,尿酸盐排泄减少,长期使用利尿剂，血容量 减少,尿酸重吸收增加,肾小球硬化和局部组织缺氧，使乳酸生成增多，乳酸竞争性抑制肾小管对尿酸的排泄,尿酸形成过程中的底物腺嘌呤、次黄嘌呤增加，导致 尿酸合成增加,高尿酸血症,流行病学概况,高尿酸血症患病率为13.3%，痛风患病率为
6、1.4%。（中国大陆 地区）未经治疗的原发性高血压患者中25%60%存在高尿酸血症，新被诊断的青少年原发性高血压中90%存在高尿酸血症接受利尿剂治疗的高血压患者中40%-50%伴有高尿酸血症两大健康“杀手”相互促进，对身体的损害更为不可逆转。,高血压合并高尿酸血症的治疗,可否兼顾降压治疗及降尿酸治疗，达到血压及尿酸双达标？,能否兼顾降压治疗及降尿酸治疗,官损害以及合并临床疾病情况，合理使用 药物。优先选择某类降压药物。”“高尿 酸血症需慎用噻嗪类利尿剂”“对于高尿酸血症合并高血压患者，优先考虑利尿剂以外的降压药物”,2018 中国高血压防治指南（征求意见稿）1,2017 中国高尿酸血症相关疾病
7、诊疗多学科专家共识2,1.2.,2018中国高血压防治指南（征求意见稿）2017中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识.中华内科杂志.2017;56(3):235-248,高血压合并高尿酸血症，合理选用降压药,对于高血压合并高尿酸血症患者，降压同时需关注尿酸水 平，合理选用降压药物“五大类降压药物均可作为初始和维持用药，应根据患者的危险因素、亚临床靶器,噻嗪类利尿剂禁用/慎用,2013年ESH/ESC高血压管理指南和2010年中国高血压防治 指南强调，应根据适应证和禁忌证来选择降压治疗方案。指南中 提到，痛风是噻嗪类利尿剂的绝对禁忌证，高尿酸血症为噻嗪类 利尿剂的慎用指征,氯沙坦通过阻断UR
8、AT1抑制尿酸重吸收,監修：鳥取大学大学院医学系研究科 再生医療学部門教授久留一郎,URAT 1：尿酸盐转运蛋白,临床研究证实氯沙坦具有降低尿酸的作用,J-HEALTH研究是一项全国性、前瞻性、多中心、观察性、开放研究，共纳入31,048例高血压患者，研究为期5年。研究旨在评估氯沙坦长期治疗 的疗效与安全性高尿酸血症患者，未服用除氯沙坦外的降尿酸药物，尿酸水平平均下降1.3mg/dlP=NS高尿酸血症患者，服 用除氯沙坦外的降尿酸药物，尿酸水平平 均下降1.0mg/dl,血压,血尿酸,氯沙坦50-100mg与厄贝沙坦150-300mg降压疗效相当,氯沙坦显著降低血尿酸水平，厄贝沙坦 无此作用,
9、氯沙坦具有独特的降低尿酸的作用,氯沙坦对原发性高血压伴高尿酸血症患者（基线尿酸水平431umol/L）的干预 研究，随机、双盲双模拟、平行对照试验,13.5%,16.3%,氯沙坦 厄贝沙坦,氯沙坦与其它ARB的对比2013年发表的一项回顾性、观察性的研究显示，与其它4个 ARB（缬沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦）对比氯沙坦具有 独特的降低高血压伴有糖尿病患者的血尿酸水平,RAS抑制剂与噻嗪类利尿剂联用可抑制后者导致的尿酸增高 不同的血管紧张素转换酶抑制剂（依那普利、氯沙坦、厄贝沙坦）与噻嗪类利尿剂联合应用，对尿酸转运因子具有抑制作 用，可降低高血压伴高尿酸血症/痛风患者的血尿酸水平,RAS
10、抑制剂与噻嗪类利尿剂联用,Exampletext,Exampletext,欧洲抗风湿病联盟(EULAR)痛风管理指南美国风湿病协会痛风管理指南,氯沙坦具有降低血清尿酸作用，痛风伴高血压患 者可以考虑使用氯沙坦进行降压治疗,氯沙坦具有降低血清尿酸的作用,2013高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识,R,R,1.38,1.24,1.29,0,（险 风对1相风 0.5痛,1.5,钙离子拮抗剂,受体阻滞剂,血管紧张素受体拮抗剂利尿剂 氯沙坦,血管紧张素 转换酶抑制剂,非氯沙坦 血管紧张素 受体拮抗剂,0.87,95%CI:0.82-0.93,0.81,95%CI:0.70-0.94,95%CI:2.21-
11、2.52,95%CI:1.40-1.57,95%CI:1.17-1.32,95%CI:1.16-1.43,研究证实,服用钙离子拮抗剂（CCB）的高血压患者痛风发病风险较低本研究收集了2000年1月-2007年12月的注册病例资料，研究者对24768 例新诊断的痛风患者（其中12858例伴有高血压）和50000名对照者进行了对 比研究，观察不同药物（包括利尿剂、受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制 剂、血管紧张素受体拮抗剂氯沙坦以及非氯沙坦血管紧张素受体拮抗剂、钙离2.5子拮抗剂）对痛风风险的影响2.36）2,2016 欧洲抗风湿病联盟（EULAR）循证建议：痛风的管理（更新版）2痛风并发高血压患者
12、可考虑使 用钙离子拮抗剂,2014年日本高血压指南1,推荐高血压合并高尿酸血症/痛风患者使用促进尿酸代谢的降压药物，钙离子拮抗剂可降 低高血压患者的痛风风险,权威指南,指出：对于高血压合并高尿酸血症患者，CCB是优化降压方案之一,氨氯地平增加尿酸排泄的可能机制1-3,阻滞L型钙通道使肾 小球入动脉扩张，肾小球滤过率增加，肾血流量增加，尿 酸排泄增加,氨氯地平可以增 加近端肾小管的 液体输出,降低 尿酸水平,阻滞N型钙通道，均衡扩张出入球 小动脉，减轻反 射性交感活性增 强,调整肾小球内 囊压力，改善肾 功能,两组间比较：P均0.05,氨氯地平降压同时可改善尿酸水平,本研究共纳入280 例1-2
13、 级原发性高血压合并高尿酸血症患 者,随机分成苯磺酸氨氯地平组（5mg/次，一天一次）和氯沙坦钾组（50mg/次，一天一次）,各140 例,治疗8周。比较两组患者 治疗前后血压及尿酸水平变化情况尿酸00/lo化线,度 浓 酸 尿 清 血,om,/l,)L,氨氯地平可改善肾移植术后高血压患者的尿酸水平,本研究共纳入48 例肾移植术后免疫抑制剂环孢素A(CsA)诱发 的高血压患者,随机接受苯磺酸氨氯地平（5-10 mg/d，n=24）和 特他洛尔（5-10 mg/d,n=24）治疗60天,主要终点为与基线相 比，血清尿酸浓度的变化,483,450,476,（440420,400,460,50048
14、0,基线治疗后,431,P0.001,氨氯地平,P=0.006,特他洛尔,（,R,R,0.87,0.86,0.75,险风）0.85对 相 风 痛,0.8,0.9,氨氯地平,硝苯地平,地尔硫卓,钙离子拮抗剂,0.7995%CI:0.73-0.86,95%CI:0.78-0.97,95%CI:0.75-0.999,高血压患者痛风风险,-13%RR=0.8795%CI:0.82-0.93,氨氯地平可改善高血压患者痛风发生风险,与其他CCB相比，服用氨氯地平的高血压患者痛风发生风险更低本研究收集了2000年1月-2007年12月的注册病例资料，研究者对24768例 新诊断的痛风患者（其中12858例伴
15、有高血压）和50000名对照者进行了对比研 究，观察不同药物（包括利尿剂、受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血 管紧张素受体拮抗剂氯沙坦以及非氯沙坦血管紧张素受体拮抗剂、钙离子拮抗 剂）对痛风风险的影响,多个指南共识明确指出,氨氯地平降压同时具有降尿酸作用，为高血压伴高尿酸血症患者CCB之优选2008台湾痛风与高尿酸血症诊疗指引1：氨氯地平既降压又降低 血液中尿酸值2011原发性痛风诊断和治疗指南2：氨氯地平通过增加尿酸清除等机制，兼具弱的降血尿酸作用2013高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识3：氨氯地平具有降尿酸作用，建议可按患者病情适当选用2017中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识
16、4：氨氯地平是具有促尿酸排泄作用的二氢吡啶类CCB1.2008台湾痛风与高尿酸血诊疗指引2.2011原发性痛风诊断和治疗指南.中华风湿病学杂志.2011;15(6):410-4132013高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识.中华内分泌代谢杂志.2013;29(11):913-9202017中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识.中华内科杂志.2017;56(3):235-248,高血压合理用药指南,指出：对于高血压合并高尿酸血症患者，可采用联合治疗以提高 达标率“高血压合并高尿酸血 症等代谢相关性高血压一般单药治疗往往血压 难以达标，需联合降压 治疗”,*&*,收缩压(mmHg),舒张压(m
17、mHg),0,尿酸(mol/L),氯沙坦,氨氯地平+氯沙坦,*P0.05 vs 治疗前；&P0.05 vs 氯沙坦,氨氯地平联合氯沙坦治疗优于氯沙坦单药治疗,对于高血压合并高尿酸血症患者，氨氯地平联合氯沙坦治疗优于氯沙坦单药治疗177例原发性高血压合并高尿酸血症患者分为2组，对照组88例给予单纯氯沙坦钾治疗，联合组89例给予氯沙坦钾与氨氯地平联合治疗，比较2组治疗后的临床疗效、降压情况、高 尿酸血症缓解情况等,m m,H,氯沙坦+氨氯地平Rubio-Guerra AF,et al.Ther Adv Cardiovasc Dis.2017 Feb;11(2):57-62,氯沙坦+氢氯噻嗪,氨氯地
18、平联合氯沙坦治疗可显著降低尿酸水平,与氯沙坦+氢氯噻嗪组相比，氨氯地平联合氯沙坦治疗可显著降低尿酸水平本研究共纳入60例高血压患者，随机接受氯沙坦+氨氯地平（100/5mg，一天一次,n=30）或氯沙坦+氢氯噻嗪（100/12.5mg，一天一次，n=30），治疗 3个月，评估两种治疗方案对血压和尿酸水平的影响血压尿酸,2014年日本高血压指南推荐,对高尿酸血症合并高血压的患者，使用促进尿酸代谢的降压药物钙离子拮抗剂和氯沙坦能降低高血压患者的痛风风险ACEI、ARB、钙离子拮抗剂和受体阻滞剂对于尿酸代谢 无不良影响，氯沙坦可促进尿酸排泄，降低尿酸水平高血压合并高尿酸血症患者，应尽量避免单独使用噻
19、嗪类 利尿剂，必须使用时可与RAS抑制剂联合使用。由于噻嗪 类利尿剂及袢利尿剂可能引起高尿酸血症，应注意监测血 尿酸水平,降压药物联用水杨酸类药物,水杨酸类药物、阿司匹林可导致尿酸升高应用该类药物患者，需注意监测尿酸出现高尿酸，饮食控制效果差者评估病情选用其他抗血小板药物,临床表现,药物降尿酸起始治疗时机,治疗目标,有痛风发作,开始治疗,SUA360mol/L；出现痛风石、慢性痛风性关节炎、或痛风 性关节炎频繁发作者治疗目标SUA 300mol/L；不建议SUA降至180mol/L以下,无痛风发作,SUA480mol/L,同上,如尿酸过高仍需联用降尿酸药物,低嘌呤饮食血尿酸仍控制不佳者，需联合降尿酸药物治疗,降尿酸药物与血压,一项随机、双盲、安慰剂交叉对照试验，对30名未治疗的新发1级原发性高血压伴高 尿酸血症（6 mg/dl）的青少年（1117岁）进行了观察，结果显示，使用抑制尿酸生 成的药物（别嘌呤醇）可降低24h收缩压的平均值,采用黄嘌呤氧化酶抑制剂可降低患者的尿酸水平，同时降低血压,别嘌呤引起重症药疹,小结,我国高尿酸血症疾病负担沉重，高尿酸血症常与高血压合并存在，严重影响患者预后对于高血压合并高尿酸血症患者，降压同时需关注尿酸水平，合理选用降压药物,谢谢聆听,
