1、妇科肿瘤学会 SGO子宫内膜癌基于证据回顾的建议全文2021妇科肿瘤学会 SGO子宫内膜癌：基于证据回顾的建议（全文）摘要2014年妇科肿瘤学会(SGO)临床实践委员会更新了子宫内膜癌有关诊断、检查、手术和治疗方案指南。尽管如此，子宫内膜癌的发病率及相关死亡率仍持续增加，自1987年至2014年子宫内膜癌年发病例数增加了75%，死亡病例翻了3倍，幸运的是在子宫内膜癌治疗方面有了一定进展，分子病理学研究不断深入，对遗传易感性认识更进一步，淋巴结评估更加精准，对放疗和化疗的理解更加全面，生存评估和随访方法更加完善。制订过程回顾了现有的证据，对相关指南内容进行了批判性审查，最后确定了推荐意见，提交S
2、GO临床实践委员会、SGO出版物委员会和SGO董事会成员审核后出版。这些建议由SGO实践和教育委员会妇科肿瘤专家小组制订，使用的术语借鉴ASCCP管理指南，对建议的强度和证据质量进行评级。组织病理学和分子病理学临床问题1 对新诊断的子宫内膜癌如何进行分类？建议1.1目前指导子宫内膜癌治疗及预后的临床病理参数有：组织学类型、分级、分期、年龄和LVSI。(AI)建议1.2III/IV期子宫内膜癌患者应考虑雌激素受体。(BII)建议1.3III/IV期子宫浆液性癌患者建议HER2Neu检测，以确定辅助化疗是否加入曲妥珠单抗。(AI)建议1.4应对所有子宫内膜癌进行错配修复状态和/或微卫星不稳定性检测
3、，以筛选Lynch 综合征，有利于确定免疫检查点抑制剂Pembrolizumab单药或联合Lenvatanib治疗2。(AII)建议1.5对于子宫内膜癌患者应进行分子分型检测，尤其是晚期患者，以确定是否存在TP53突变，指导治疗决策。(BIII)建议1.6尽量进行生物标志物检测3，参照美国病理学家学院(CAP)临床指导。(B III)【证据文献复习】三十多年来子宫内膜癌分为两型4：I 型主要包括FIGO1/2级子宫内膜样癌，发病与雌激素有关，由子宫内膜增生、上皮内瘤变(EIN)发展而来，83%的肿瘤PTEN缺失，多数能够早期诊断，总体预后良好。II型包括癌肉瘤、浆液性癌、透明细胞癌、混合性癌、
4、未分化癌、高级别子宫内膜腺癌，通常雌激素不敏感，与EIN无关，浆液性癌可能与子宫内膜上皮内癌(EIC)有关5，90% II型子宫内膜癌存在TP53突变。尽管II型子宫内膜癌占比不足1/3，死亡占比达75%6,7。尽管二分类系统有重要临床价值，但相关研究异质性大，特别是高级别肿瘤8,9。分子分型和基因组分类研究可提高分类和预后信息的一致性，从而成为临床决策的基础。癌症基因组图谱(TCGA）将子宫内膜癌分为四类：（1）POLE超突变型；（2）微卫星不稳定型(MSI-H)，与MLH1启动子甲基化有关；（3）低拷贝型，是存在CTNNB1高频突变及其他重复性基因缺陷；（4）高拷贝型，是指TP53突变和F
5、BXW7和PPP2R1A高频突变，与高级别子宫内膜腺癌肿瘤特异性生存率有关，POLE超突变型预后最好，其次是MSI-H、低拷贝型，高拷贝型预后最差10,11。研究人员随后开发并验证了一种简化、实用的分子分型工具ProMis E，识别出四种分子亚型(错配修复缺陷、POLE突变、p53突变和p53野生型)，与TCGA分子分型12类似，但不尽相同。来自NRG肿瘤研究人员同样开发了一种用于子宫内膜癌风险预测的分子分型，指定四个分子基团与TCGA分类一致13。PORTEC研究人员证实了分子分型的指导意义，PORTEC-3试验将TCGA分型应用于高危子宫内膜癌患者，随机分为联合放化疗组与单独放疗组，无论组
6、织学类型，TP53突变型联合治疗组PFS显著改善；无论何种治疗方式，POLE超突变型均预后良好，这些研究彰显了分子分型的应用前景14。或许将基因检测和传统的临床病理参数15结合起来进行分层，指导预后更为科学，但迄今为止，尚无大型前瞻性研究来验证这一假设。风险因素临床问题1 子宫内膜癌还应该增加哪些风险因素？建议1.1应包括导致外源性或内源性雌激素升高的任何因素(AI)。如胚系相关突变，包括PTEN（Cowden综合征）、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM（Lynch 综合征）。(AI)临床问题2 对于这些风险因素应如何进行管理？建议2.1对于绝经后性激素替代或服用他莫昔芬的女性
7、，不建议常规行子宫内膜活检和/或盆腔超声检查，但绝经后出血或绝经前不规则出血的女性应行子宫内膜活检或分段诊刮术，酌情予宫腔镜检查。(AII)建议2.2对于患有Cowden综合征或Lynch 综合征的女性，每1-2年应进行子宫内膜活检，完成生育后需应行全子宫切除术。(BII)【证据文献复习】大多数子宫内膜癌的风险因素与单一雌激素（包括内源性和外源性）暴露有关，内源性雌激素来源包括慢性无排卵、超重或肥胖女性，以及相关肿瘤产生，生殖方面因素包括不孕、未产、初潮早或绝经迟等；外源性雌激素来源包括绝经期雌激素替代和他莫昔芬应用，而口服避孕药或联合孕激素治疗可降低发病风险16,17，他莫昔芬与子宫内膜癌和
8、子宫肉瘤的发生有关18。尽管仅有2%-5%的子宫内膜癌属家族遗传性，Cowden综合征或Lynch 综合征女性子宫内膜癌发病风险增加，以Lynch 综合征居多，这是一种常染色体显性遗传病，由错配修复基因MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM 胚系突变导致，Lynch 综合征女性患子宫内膜癌的终生风险为40%-60%，等同或超过罹患结肠癌的终生风险。Cowden综合征是一种罕见的常染色体显性遗传病，由PTEN胚系突变导致，与乳腺癌、甲状腺和子宫内膜癌风险增加有关19-21。研究数据表明，BRCA1突变可能增加子宫浆液性癌发生风险，但增加程度尚不清楚。临床表现和诊断临床问题1 绝经后出
9、血患者应进行哪些检查及评估？建议1.1绝经后出血可通过子宫内膜取样和/或经阴道超声评估(AI)。如子宫内膜厚度超过4mm，超声检查或取样后阴道出血持续或反复发作，应行宫腔镜检查及诊刮术。( AI)【证据文献复习】绝经后出血的女性需要进一步评估。2018年5月美国妇产科学院(ACOG）发布了绝经后出血评估指南，认为经阴道超声和子宫内膜取样(活检或诊刮)均是首选的方法。如果经阴道超声提示子宫内膜厚度4mm，子宫内膜癌阴性预测值为99%，如果厚度4mm应行宫腔镜检查或子宫内膜取样；如果超声和/或子宫内膜活检术后阴道出血持续或反复发作，应行宫腔镜检查及诊刮术22。强调了症状持续存在的重要性，研究发现2
10、5% II型子宫内膜癌超声检查子宫内膜呈线状回声23。临床问题2 绝经前女性异常子宫出血应如何评估？建议2.1绝经前女性异常子宫出血的评估应基于症状和临床表现，子宫内膜厚度的价值不大22。如果患者有高危因素，不论是否有出血症状，均应行子宫内膜活检术(需要排除息肉或子宫肌瘤)。(AII)【证据文献复习】90% 以上子宫内膜癌患者存在异常子宫出血或绝经后出血，这是疾病的早期信号，值得警惕，因此，加强宣教尤为重要，数据显示早期就诊与及时评估仍有差距，这在黑人女性尤为突出，常导致诊断延迟和不良预后24。晚期患者往往出现下腹或盆腔疼痛、腹胀不适、纳差或排便排尿习惯改变16,17。临床问题3 对于子宫内膜
11、癌，应由谁来管理？建议3应推荐给妇科肿瘤专家。(BIII)临床问题4 肿瘤标志物和/或影像学检查是否必要？建议4.1对于子宫内膜样癌 G1或G2不需行影像学检查(AIII)，对于高级别子宫内膜样癌或特殊类型或考虑转移时，推荐血清CA125和/或CT检查。(CIII)【证据文献复习】一旦确诊子宫内膜癌，应转诊妇科肿瘤医生，优化手术治疗，当患者希望保留生育力或者手术风险太大时需考虑其他替代方法。多数患者不需要影像学检查评估是否存在转移，对于高级别子宫内膜样癌或特殊类型或考虑转移时，可行CT扫描或CA 125检测16。手术治疗方面临床问题1 早期子宫内膜癌首选手术方式是怎样？建议1.1微创分期手术应
12、是大多数子宫内膜癌患者首选的治疗方式。(AI)【证据文献复习】子宫内膜癌分期手术需要切除全子宫及双附件，并评估淋巴结，高危组织学类型需要行腹膜多点活检，切除大网膜。微创手术是子宫内膜癌初治患者的标准术式，多项随机对照试验论证了微创手术的益处25-27。GOG LAP2试验是第一项随机试验比较了腹腔镜和开腹手术的结局，共纳入2600名患者，尽管中转开腹率为25.8%，但术后不良事件少，住院时间短25。在澳大利亚、新西兰和香港进行的LACE试验也有相同的结论，腹腔镜手术降低了术后并发症和严重不良事件的发生率，近期生活质量明显改善26。尽管如此，OS是妇科肿瘤手术的终极目标，2012年GOGLAP2
13、随访数据报告了两组患者复发率的微小差异（腹腔镜组 11.4% vs 开腹组 10.2%），腹腔镜组HR为1.14 (95%CI 0.92-1.46)，该研究设计为非劣效试验，HR 95% CI未达到预定非劣效标准，无统计学意义，5年OS两组均为89.8%，支持腹腔镜手术的安全性，推荐所有I期患者应接受微创手术28。LAP2试验事后分析评估了高级别子宫内膜癌（包括子宫内膜腺癌G3、浆液性癌、透明细胞癌和子宫癌肉瘤）腹腔镜手术的安全性及有效性，发现手术入路不影响复发和生存29。与开放手术相比，机器人手术结局与腹腔镜手术相似，出血少，住院时间短30-32，其优势主要体现在肥胖患者，机器人手术是腹腔镜
14、手术替代治疗方法33。最近一项前瞻性研究比较了开腹手术和微创手术患者的生活质量和临床结局，468名患者接受短期（1周和3周)和长期(12周和24周）随访，机器人手术组和腹腔镜组结果没有差异，生活质量评分显著高于开腹手术组，疼痛轻，对日常生活影响较小，长期随访的结论与此相同，手术入路对性生活没有影响，结果支持微创手术的优势34。而对于手术风险远大于获益的患者来讲，经阴道子宫切除是可接受的选择35。临床问题2 淋巴结切除的适应证？如何评估淋巴结？建议2.1不论组织学分级或组织学类型，前哨淋巴结(SLN)绘图或基于转移风险分层的淋巴结切除方案均是可接受的替代方案。(AII)建议2.2当采用前哨淋巴结
15、绘图时，如SLN未显影，需行同侧淋巴结切除术，或送检冷冻切片病理检查，以评估是否需要进一步行淋巴结切除，所有可疑淋巴结均应予以切除36。(AII)【证据文献复习】关于SLN已经争论了20余年，在此不予赘述。子宫内膜癌的全面分期手术包括：全面探查、取盆腔冲洗液、子宫切除、双侧输卵管卵巢切除、可疑区域选择性活检，有转移风险的患者行淋巴结取样。全面分期手术不仅影响预后，而且指导辅助治疗。从理论上讲，前哨淋巴结绘图减少不充分切除和过度治疗，可最大限度地改善生存，降低死亡风险。子宫内膜癌患者往往因肥胖、糖尿病及其他严重合并症干扰手术治疗，淋巴清扫术可能会带来严重并发症，弊大于利。因此，需要基于远处扩散的
16、风险，制定不同的淋巴结切除方案。根据GOG33研究，临床I期或可疑II期子宫内膜癌患者，淋巴结转移的总体风险为11%37；梅奥诊所确定了低危子宫内膜癌患者淋巴结转移风险，认为术中冰冻提示G1或G2子宫内膜样腺癌、肌层浸润50%、肿瘤大小2cm的患者没有淋巴结转移风险38， 在其患者群体中，27%的子宫内膜癌患者（所有组织学）符合上述标准，不需要全面分期手术，在子宫内膜腺癌患者中33%符合上述标准，建议对低危子宫内膜癌患者行全子宫和双侧输卵管切除术38。基于以上结论，梅奥诊所制定了术中评估指南以识别不需要淋巴结切除术的低危患者，除上述情况外，如果没有肌层浸润，任何组织学分级或肿瘤大小的患者均可免
17、除淋巴结切除术。上述分层策略并不完善，大样本、多中心研究（包括GOG33）对于淋巴结风险评估基于最终组织学分级和肌层浸润深度。尽管梅奥诊所采用术中冷冻病理进行风险分层，不具有普遍适用性，也并不总是准确39，此外，病理学家诊断子宫内膜癌和子宫内膜增生的可重复性较差40。两项随机研究评估了淋巴结切除在子宫内膜癌中的价值，结果显示无论PFS还是OS均没有获益41,42。尽管如此，多数研究者认为识别转移性淋巴结对于子宫内膜癌的诊断和治疗至关重要，淋巴结转移是影响OS的重要预后因素43,44。使用SLN绘图进行超分期可以最大限度地识别阳性淋巴结，降低并发症发生率，包括手术时间延长、损伤、出血和淋巴水肿4
18、5,46。多项研究结果显示SLN检出率高达85%-100%，双侧检出率为60%-97%4752。回顾性研究报告了SLN超分期实施情况，当SLN阴性时行淋巴结切除，低风险子宫内膜癌患者假阴性率由15%降低到2%53。基于相关研究，SLN绘图的价值2014年以来得到认可，2019年NCCN子宫内膜癌指南更是强调这一观点。前瞻性研究表明SLN绘图可以准确识别低风险和高风险子宫内膜癌患者的淋巴结状态。FIRES试验是一项多中心前瞻性研究，评估了SLN绘图在子宫内膜癌所有组织学类型中的有效性，这些患者需要完成盆腔+/-腹主动脉旁淋巴结切除以验证SLN状态54，共招募385名患者，在10个中心、由18名妇
19、科肿瘤专家实施手术，SLN绘图成功率为86%，假阴性率为2.8%。Soliman等开展前瞻性研究评估SLN在高危子宫内膜癌群体的准确性55，包括G3级子宫内膜腺癌、浆液性癌、透明细胞癌和癌肉瘤，也包括G1/2子宫内膜癌深肌层浸润或宫颈受累患者，共纳入101例患者，首先行SLN绘图，后行盆腔和主动脉旁淋巴结切除术达肾血管水平，89%的患者成功定位，假阴性率为4.3%。这些研究进一步验证了SLN超分期在低风险和高风险患者的应用价值，为其推广应用打好基础。一系列文章基于数据库比较了的淋巴结评估策略。与Mayo策略相比，对于肌层浸润50%的所有子宫内膜腺癌患者，SLN绘图导致盆腔淋巴结切除的患者数量明
20、显增多，但每位患者切除的淋巴结数量较少，IIIC1期检出率更高56。一项有关子宫内膜腺癌（肌层浸润50%）或浆液性癌或透明细胞癌的研究显示尽管SLN组切除淋巴结数目较少，但与淋巴结系统切除相比，IIIC期检出率相似57。另一项类似的研究发现，控制年龄和辅助治疗后淋巴结评估策略与PFS或OS没有关联58。这两种淋巴结评估策略具有相似的淋巴结检出率和肿瘤学结局。临床问题3 对于晚期子宫内膜癌，最大限度的肿瘤细胞减灭术是否有意义？建议3.1彻底的肿瘤细胞减灭术可显著改善晚期或复发性子宫内膜癌患者的生存。（BII）【证据文献复习】子宫外转移约占子宫内膜癌新发病例的10%-15%，这些患者占子宫癌相关死
21、亡的50%以上，存活率低至5%-15%59，目前尚无随机前瞻性对照试验明确最佳治疗策略，大致包括根治性手术联合放疗、化疗和其他药物治疗。研究数据显示晚期子宫内膜癌病灶残留对生存率有直接影响，满意减灭患者中位OS显著延长（29个月 vs 17个月p=0.02）60。在既往研究中，不论辅助放疗和/或化疗，肿瘤不能切除的患者中位OS仅2-8个月61,62，而满意减灭者存活率是非满意减灭者的两倍。Bristow 等研究发现残留灶60岁，也包括浆液癌和透明细胞癌，但G3、肌层浸润50%被除外14,70。(AI)【证据文献复习】子宫内膜癌患者术后辅助治疗选择是基于复发风险、放疗或化疗的作用。低中危、高中危
22、和高危的界定源于前瞻性随机试验结果，但大多数研究中风险因素有重叠现象，且临床试验中分期不一致，使情况更加复杂。一些研究需要全面手术分期69，另外一些由手术医生决定判断71-76，但人们普遍认为，局限于子宫内膜的G1子宫内膜腺癌复发风险较低，术后不需要辅助治疗。临床问题2 高中危子宫内膜癌首选的治疗方法是什么？建议2.1对于无高危因素的子宫内膜癌患者可以观察，阴道近距离放疗可用于高中危患者，但辅助放疗是否有生存优势尚不明确，因此，高中危患者选择观察也是合理的。(AI)【证据文献复习】PORTEC-1和 GOG99 研究结果表明盆腔放疗(RT)可显著降低局部复发率，高中危组获益最大，PORTEC-
23、1研究中RT使局部复发率从23%降至5%，GOG99研究中4年累积复发率从27%下降至13%。值得注意的是，在这两项研究中放疗毒性明显增加，且OS没有获益69,70。如果OS是终极目标，迄今为止没有任何一级证据支持辅助治疗，且仅选择观察，73%患者48个月内不会复发。在PORTEC1和GOG99研究中，大多数复发位于阴道穹窿，PORTEC2对比了PORTEC1研究中高中危组行阴道近距离照射(VBT)与外照射（RT）的疗效和毒性，10年生存率数据显示在阴道控制率、盆腔孤立复发、远处转移和总生存率方面两组相似77，但VBT可显著降低毒性，改善健康相关生活质量（HRQL）73，RT主要不良反应是肠道
24、毒性（腹泻、肠瘘、急迫），10%患者日常活动受到中重度影响，且放疗7年后尿急加重，说明EBRT累积毒性78。由此，VBT可能是高中危患者首选治疗方法。临床问题3 如何定义高危型子宫内膜癌？建议3.1高危型子宫内膜癌包括浆液性癌、透明细胞癌、癌肉瘤、子宫内膜腺癌G3深肌层浸润、II期及以上子宫内膜癌。事实上，这些定义在过去几十年中不断演变，并将继续演变。(AI)临床问题4 对于高危型子宫内膜癌首选辅助治疗方法是什么？建议4.1对于深肌层浸润、高危、早期患者推荐盆腔RT联合VBT，而特殊组织学类型（浆液性癌、透明细胞、癌肉瘤）患者推荐全身化疗联合VBT(AI)。建议4.2对于无浸润的高危组织学类型
25、患者，可观察，或VBT，或VBT联合化疗（CII），让患者参与共同决策，回顾性研究支持多项建议。建议4.3III-IV期患者推荐化疗79。基于PORTEC 3研究，III期患者推荐联合放化疗，亚组分析显示浆液性癌患者有生存获益74,80（BI）。而GOG258研究显示对于残留灶2cm III期和IVA期患者，与单独化疗相比，联合放化疗并不能延长PFS77。(AI)【证据文献复习】高危子宫内膜癌的概念一直不统一，治疗模式缺乏高质量证据，通常指的是浆液性癌、透明细胞癌和癌肉瘤、II期及以上子宫内膜癌，但也不尽如此。十年以前有两项研究对比了高危型患者辅助铂类联合放化疗与单纯放疗的疗效，联合放化疗未显
26、示生存优势81,82，JGOG 试验事后亚组分析肯定了化疗在中高危组中的价值81。GOG249是一项III期临床试验，对比了早期高中危和高危子宫内膜癌患者采用VBT替代盆腔RT的疗效，两组方案放疗后续以紫杉醇/卡铂三周期化疗，该研究高中危标准为深肌层浸润（而非外1/3肌层侵犯）、II期或I-II期浆液性癌或透明细胞癌，结果显示放化疗组并不优于放疗组，尽管5年PFS及OS相似，VBT组出现更多的盆腔和腹主动脉旁淋巴结扩散，急性毒性发生率高而且严重，认为盆腔RT仍然是早期高危患者的标准治疗，迄今没有前瞻性研究证据支持辅助化疗的益处72。基于GOG122 回顾性分析结果，晚期患者化疗获益79，北欧妇
27、科肿瘤学会（NSGO）/Mario Negri妇科肿瘤组（MaNGO）开展了三个前瞻性试验评估了高危型子宫内膜癌患者放疗联合化疗的疗效，NSGO/EORTC研究最初仅纳入I期高危型子宫内膜癌患者，包括浆液性癌和透明细胞癌，后来又纳入II-III期患者，MaNGO研究仅包括IIB-IIIC期患者，排除特殊组织学类型。汇总分析后发现联合放化疗提高了PFS（78% vs 69%，p=0.01），但OS没有统计学意义（82% vs 75%，p=0.07）。另外，在EORTC试验浆液性癌或透明细胞癌亚组分析中PFS也没有统计学意义（HR 0.83；CI0.42-1.64，p=0.59）76。新近的研究为
28、治疗选择提供了依据。PORTEC3评估了高危型子宫内膜癌患者联合放化疗对比单纯盆腔RT的作用，纳入了IA G3子宫内膜腺癌伴LVSI阳性患者、IB G3子宫内膜腺癌患者、II-III期子宫内膜腺癌，IA-III期子宫浆液性或透明细胞癌，55%为早期患者，放化疗组在放疗第1周和第4周接受两周期顺铂化疗（50mg/m2），随后接受四周期紫杉醇联合卡铂化疗，两组患者均接受盆腔放疗，研究的主要终点是OS和FFS（无失败生存率指子宫内膜癌或治疗相关的任何复发或死亡），结果显示联合化疗并没有提高OS，但5年FFS提高了7% (69% vs 76%，p=0.02)，III期患者FFS提高了11%，超过预期的
29、10%74，PORTEC3 更新研究结果显示，与单纯放疗相比，浆液性癌患者放化疗组OS提高了19%（HR0.48 95%CI0.240.96），但也显著增加了3级以上化疗相关毒性（60%vs 12%），但1年后化疗毒性明显缓解，认为III期患者（尤其是浆液性癌），化疗获益可完全中和化疗毒性80。从理论上讲，化疗预防远处复发以及放疗局部控制有一定道理，但单中心随机试验83及来自数据库分析对于联合治疗的作用出现互相矛盾的结论84,85。最近一项来自国家癌症数据库近6000名患者的回顾性研究发现，与先放疗后化疗相比，先化疗后放疗的晚期子宫内膜癌患者总体生存率有所提高，作者强调目前还没有前瞻性试验设计治疗组进行先化疗后放疗，这就存在一个问题：化疗是否应该是首选的辅助治疗？而不是次选的辅助治疗或唯一的治疗方法86？高危型子宫内膜癌最佳辅助治疗至今仍没有共识，多种方法均可选择，对于子宫浆液性癌、透明细胞癌和癌肉瘤选择尤为困难，通常推荐辅助化疗。目前正在从分子分型的层面探索辅助治疗新策略。临床问题5 对于远处转移患者首选治疗方法是什么？建议5.1对于远处转移患者推荐紫杉醇卡铂联合化疗(AI)。建议5.2对于子宫浆液性癌患者推荐HER2/neu检测，如果阳性，应在化疗方案中加入曲妥珠单抗。(BI)【证据文献复习】目前将这些
