1、冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识完整版冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识（2020完整版）中华医学会心血管病学分会基础研究学组，中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组，中华医学会心血管病学分会女性心脏健康学组，中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化和冠心病学组1.背景近年来，随着循证医学和介入性心脏病学的迅速发 展，冠状动脉微血管疾 病（coronary microvascular disease，CMVD）的临床意义日益受到人们的高度重视。虽然在医学文献中出现 CMVD 的报道已有 43 年的历史，但有关此病的诊断和治疗建议一直未写入国际心血管病指南。2013 年，欧洲心脏病
2、学会稳定性冠状动脉疾病治疗指南中正式将此病列入冠心病的临床类型，并提出了初步的诊断和治疗建议 1。但迄今为止，国际上尚无专门针对CMVD 的指南或共识，我国临床医师对于此病的病因、发病机制、临床分型、诊断、治疗和预后等诸方面的认识仍有很多误区。鉴于此，2015 年 3 月， 中华医学会心血管病学分会组织基础研究学组、介入心脏病学组、女性心脏健康学组以及动脉粥样硬化和冠心病学组的专家，着手编写本共识。专家组在广泛搜集国内外文献的基础上，经过分工撰写、集体讨论、反复修改并认真征求 10 余位在 CMVD 领域具有较深造诣的资深专家的意见，最终完成了本文的定稿。尽管如此，专家组认为，CMVD 是一个
3、较新的研究领域，相关临床证据明显不足，本共识的内容仍然是粗略和初步的，希望本共识和建议对于该领域更加深入的基础和临床研究，能够起到引领和推动作用。2.CMVD 的定义和流行病学CMVD 是指在多种致病因素的作用下，冠状前小动脉和小动脉的结构和（或）功能异常所致的劳力性心绞痛或心肌缺血客观证据的临床综合征。1973 年，Kemp HG 首次将此病命名为 X 综合征（syndrome X），1985 年，Cannon RO 将 此 病 命 名 为 微 血 管性心绞痛（microvascular angina），2007 年，Camici PG 将此病命名为微血管功能异常（microvascular
4、 dysfunction），2013 年欧洲心脏病学会稳定性冠状动脉疾病治疗指南中正式将此病命名为微血管功能异常 1。本专家组认为，微血管功能异常一词未能涵盖本病的微血管结构异常，因此建议命名为 CMVD。目前尚无大样本人群的 CMVD 的流行病学资料。以往小样本的临床研究显示，在具有心肌缺血症状但冠状动脉造影显示非阻塞性病变的患者中， CMVD 的发生率约为 45%60%。2012 年欧洲一项包括 11 223 例稳定型心绞痛患者的 7.5 年随访研究显示，入院时近 1/3 的男性和 2/3 的女性患者冠状动脉造影未发现阻塞性冠状动脉疾病，但无论在男性或女性，冠状动脉造影显示正常和非阻塞性冠
5、状动脉病变患者的主要心血管事件和全因死亡率显著高于对照人群 2，研究者推测，CMVD 可能是导致这些患者不良预后的重要原因。2014 年发表的一项研究发现，在无冠心病病史和无正电子发射型计算机断层显像（positron emission computed tomography， PET）心肌灌注显像异常的 405 例男性和 813 例女性患者中，以 PET 测量的冠状动脉血流储备（coronary flow reserve，CFR）2 作为判定标准，CMVD 的发生率男性为 51%，女性为 54%，且 CFR2 是不良心血管事件的独立预测因素 3。因此，CMVD 的检出和治疗具有十分重要的临床
6、意义。3.CMVD 的病理生理学3.1 冠状动脉微血管的结构和功能 :冠状动脉包括三个节段：（1）心外膜下冠状动脉：血管内径 0.5 mm5 mm，主要功能是担负血流传导。（2）前小动脉：血 管内径约为 0.1 mm0.5 mm，主要功能是当心外膜冠状动脉灌注压或血流量发生改变时，通过血管舒缩稳定冠状小动脉的压力，其中近端前小动脉对于压力的变化敏感而远端前小动脉对于流量的变化敏感。（3）小动脉：血管内径 0.1 mm，主要功能是根据心肌代谢的需求调节血管张力和血流量。前小动脉和小动脉构成了冠状动脉微血管 4。3.2 CFR:1974 年 Gould KL 首次提出 CFR 的概念， CFR 是
7、指冠状动脉接近最大程度扩张时，冠状动脉血流量（coronary blood flow，CBF）或心肌血流量（myocardial blood flow，MBF）与静息状态下相应指标的比值，是测量整个冠状动脉系统储备功能的整体指标。CFR 的大小受到 4 个因素的影响：静息状态的冠状动脉血流量（静息状态血流量增大可使 CFR 降低）、单位体积心肌内阻力血管的横截面积（管壁增厚可使 CFR 降低）、冠状动脉血管外的压力（室壁张力增加可使 CFR 降低）和冠状动脉灌注压（血压下降可使 CFR 降低）5。3.3 冠状动脉微血管的结构异常 :冠状动脉微血管结构异常常见于肥厚型心肌病和高血压病，表现为室壁
8、间小动脉由于平滑肌细胞肥厚和胶原沉积所致的中膜肥厚，常伴有内膜增厚，从而导致小动脉管腔面积的轻度缩小。3.4冠状动脉微血管的功能异常：（1）内皮细胞依赖性血管舒张异常：常见于糖尿病、肥胖、吸烟以及其他心血管疾病危险因素携带者，主要机制是一氧化 氮（NO）的产生和释放异常。（2）内皮细胞非依赖性血管舒张异常：主要机制是血管活性物质通过刺激血管平滑肌细胞膜受体和细胞内信号通路而产生的血管舒张异常。（3）微血管缩窄：某些血管活性物质可导致微血管弥漫性缩窄和心肌缺血而对心外膜冠状动脉无影响。（4）微血管栓塞：冠状动脉微循环的血管内栓塞可由斑块碎片、微栓子或嗜中性粒细胞 - 血小板聚集物所产生。（5）血
9、管外机制：可见于左心室舒张压明显升高的疾病如左心室肥厚、左心室纤维化等，以及可直接降低冠状动脉舒张压的疾病如主动脉瓣狭窄、冠状动脉重度狭窄、前小动脉缩窄、低血压等。4.CMVD 的诊断技术4.1评价冠状动脉微血管功能的血管活性药物：冠状动脉微血管功能常通过检测冠状动脉微血管对血管扩张剂的反应来评估，常用的测量指标是冠状动脉微血管呈最大限度扩张时的冠状动脉血流量与基础状态下冠状动脉血流量的比值。血管扩张剂包括内皮非依赖性血管扩张剂（主要作用于血管平滑肌细胞）及内皮依赖性血管扩张剂（主要作用于血管内皮细胞）。临床上常用的冠状动脉舒张剂 :腺苷：腺苷是最常用的检测冠状动脉微血管功能的非内皮依赖性舒张
10、血管的药物，静脉注射剂量140 g/（kgmin），冠状动脉内注射剂量 216 g/（kgmin），注射时间 1.56.0 min。常见的不良反应有房室传导阻滞或窦房阻滞导致的心动过缓及支气管痉挛。腺苷的半衰期很短，仅为 10 s，不良反应可很快消失 6。双嘧达莫：此药通过抑制腺苷降解而发挥作用， 故药理作用类似于腺苷。静脉注射剂量 0.560.84 mg/kg。应用腺苷或双嘧达莫后 CFR2.5 提示冠状动脉微血管舒张功能异常 7，临床上推荐 CFR2.17 时提示预后良好 13。TTDE 评价冠状动脉微血管功能的优点为无创、省时、可床旁检查、花费较低和可重复测量等，但有其限制性：仅在评价
11、LAD 的微血管功能时具有较好的可靠性，并非所有患者都能获得满意的超声窗， 超声医生必须具有操作经验。4.2.2单光子发射计算机断层成像术（single-photon emission computed tomography，SPECT）：这一技术利用 201 铊或 99m 鍀标记的示踪剂，记录静息和负荷状态下心肌中的放射活性，进而可发现两种状态下的节段性心肌灌注减低、灌注缺损或灌注再分布征象，在心外膜下冠状动脉无明显狭窄的情况下，有助于诊断 CMVD 所致的心肌缺血。这一技术的优点是有较高的诊断敏感性和阴性预测价值，其缺点是无法定量测定 CFR、空间分辨率低和放射性损伤。4.2.3PET：这
12、一技术采用静脉注射的放射性核素标记的示踪剂，可连续监测血液循环及心肌中的放射活性，通过记录心肌摄取核素动态变化的左心室腔和心肌的时间 - 放射活性曲线，可准确计算出每克心肌每分钟单位体积的血流量 MBF，ml/（ming）。心肌负荷增加时心肌耗氧量增加，MBF 会增加 34 倍，在冠状动脉微循环功能异常时，MBF 不能随需求而增加，出现供求失衡，从而导致心肌缺血。使用血管扩张剂使冠状动脉充分扩张状态下的 MBF 与测定静息状态下 MBF 的比值即为 CFR。心外膜冠状动脉的明显狭窄可导致 CFR 下降，但如冠状动脉造影未见明显狭窄，CFR 减少则反映了冠状动脉微循环功能异常。研究结果显示，在冠
13、心病患者中， 如 CFR2 则 10 年内主要不良心血管事件发生率和心血管死亡率增加 14。新一代的 3D PET 成像提供了更高的空间分辨率，降低了辐射剂量 15。PET 的优点是可测量静息和充血状态下的 MBF， 能对整个心脏及局部心肌的微血管功能状态进行评价。其限制性是：耗时、花费高、技术要求高、不能反复测量、空间分辨率低以及放射性损伤 16。4.2.4心 脏 磁 共 振 成 像（cardiovascular magnetic resonance，CMR）：这一技术通过心肌与血池信号对比或者注射顺磁性造影剂引起的信号强度改变来评价冠心病确诊或疑诊患者的心肌缺血和微血管阻塞状况。在 T1
14、加权像中，正常心肌显示随钆造影剂首过信号强度均匀上升，如存在微循环障碍，缺血部位信号强度上升速度较邻近心肌节段延迟，从而表现为肉眼可见的相对低信号区域，也可以通过绘制感兴趣区域的强度曲线，测量静息及充血状态的MBFml/（ming）17。腺苷负荷状态下的 CMR 心肌灌注成像，对于已知或可疑冠心病的患者具有较好的诊断价值 18。在心肌梗死患者，CMR 可以有效鉴别再灌注后冠状动脉微血管阻塞（coronary microvascular obstruction， CMVO），表现为两种形式：在 T1 加权像中，钆造影剂注入后滞留在梗死区域，形成与正常洗脱造影剂的存活心肌之间的信号对比以及高信号梗
15、死心肌中的低信号区域；在部分患者，微血管完整性遭到破坏，血红蛋白进入心肌内引起 T2 弛豫时间的缩短， 形成 T2 加权像明亮区域中的低信号区域 19。CMR 的优点是空间分辨率较高、无离子辐射危险、无信号衰减、可同时检测心肌功能、组织形态、心肌水肿和心肌灌注，能准确评价心内膜及心外膜下的心肌灌注、冠状动脉阻力及舒张期充盈时间， 已逐渐成为无创评价心肌病变的金标准。这一技术的主要限制性是钆造影剂在肾功能不全患者中引起的不良反应。4.3评价冠状动脉微血管功能的创伤性技术4.3.1选择性冠状动脉造影：这一方法可从心外膜冠状动脉显影速度和心肌显影速度两个方面评价冠状动脉微血管功能。心外膜冠状动脉显影
16、速度的评价指标包括两种方法：（1）心肌梗死溶栓治疗临床试验（TIMI）血流分级：TIMI（03 级）广泛地用于评价心外膜下冠脉血流的通畅状态，但仅为半定量分析指标 20。（2）TIMI 血流计帧法（TIMI frame count， TFC）：TFC 测量从冠状动脉开始显影至标准化的远端标记显影所需的帧数，虽然克服了 TIMI 血流分级半定量分析的缺点，但仍不能直接反映微血管的血流状态 21。心肌显影速度的评价指标包括三种方法：（1） TIMI 心肌显影分级（TIMI myocardial blush grading， TMBG）：分析造影剂进入心肌组织后心肌出现毛玻璃样显影的持续时间，据此分
17、为 03 级，可作为反映冠状动脉微循环灌注状态的半定量指标 22。（2） 心肌显影密度分级（myocardial blush grade，MBG）： 分析造影剂进入心肌组织后心肌显影密度的改变， 然后分为 03 级，可作为反映冠状动脉微循环灌注状态的半定量指标 23。（3）TIMI 心肌灌注帧数（TMPFC）：我国学者提出的这一指标，系测量从造影剂进入心肌至排空所需的帧数，可定量评价经皮冠状动脉介入术（PCI）后即刻心肌的再灌注水平 24。研究表明，TMPFC 延长可预测 PCI 后 MRI 钆显像所定义的微血管阻塞 25。选择性冠状动脉造影技术的优点是在 PCI 后可对微血管功能即刻评价，技
18、术可行，分析简便，但这些基于血流显影速度的指标均受到冠状动脉灌注压和心率的影响，且不能反映冠状动脉血流储备。4.3.2温度稀释法：这一技术基于 Fick 法原理，将已知温度和注射速率的冷盐水由导管注入冠状静脉窦，在导管下游测量血液的温度，血液温度下降的幅度表明示踪剂稀释的程度，与 CBF 成正比，由此可推算 CBF。由温度稀释曲线可记录到生理盐水离开指引导管至导丝传感器的时间，即平均传导时间（mean transit time，T），T 值与 CBF 成反比，记录基线状态和充血状态时的 T 值之比即为 CFR（T 基础 / T 充血）26。研究证实了温度稀释法与冠状动脉内多普勒测量的 CFR
19、具有良好的相关性。冠 状 动 脉 微 血 管 阻 力 指 数（index of microvascular resistance，IMR）是近年来提出的评价冠状动脉狭窄病变远端微血管功能的新指标，IMR 定义为冠状动脉充血状态下狭窄病变远端的压力 Pd 除以 1/T，即压力与流量的比值， Pd 和 T 可用带有温度感受器的压力导丝来测量。对比研究表明，目前临床上所广泛采用的评价冠状动脉狭窄病变功能意义的血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）受到狭窄病变本身及其远端侧枝循环和微血管阻力的影响，而IMR 可特异性地评价狭窄病变远端的微血管功能，可准确预测急性心肌梗死
20、再灌注治疗后的心肌组织灌注水平、心室重构及心功能的恢复 27，28，但IMR 测值与心血管事件的关系尚不明了，需要大样本和多中心的随访研究来确定 IMR 的合理界限值。温度稀释法的主要限制性有：Pd 和 T 测值受到压力、温度、盐水注射剂量和速度、盐水与血液混合不匀等因素的影响，因而测值有一定变异。4.3.3冠状动脉内多普勒血流导丝：冠状动脉内多普勒血流导丝技术是评价冠状动脉微血管功能的可靠方法。这一技术应用多普勒血流速度描记仪及其配套的多普勒导丝，经动脉插管至冠状动脉远端，记录血流频谱，然后冠状动脉内注入腺苷，测量充血状态下的冠状动脉血流速度 29。计算充血状态和基础状态的舒张期冠状动脉血流
21、速度即可得出 CFR。联合应用压力导丝，还可得出冠状动脉微血管阻力（coronary microvascular resistance，CMR），计算方法为：CMR=Pd/DFV，其中 Pd 为冠状动脉远端的压力， DFV 为冠状动脉舒张期血流速度。CMR 的临床价值和限制性同 IMR。冠状动脉内多普勒血流导丝技术的主要优点是可准确地测量各条冠状动脉内的血流速度、CFR 和CMR，其缺点是血流速度受到导丝在管腔中的位置、管腔中的流速分布、注射血管扩张剂后管腔面积的变化等因素的影响。临床研究表明，在上述评价冠状动脉微血管功能的技术中，PET 或冠状动脉内多普勒测量的 CFR 以及冠状动脉内注射乙
22、酰胆碱的激发试验可预测CMVD 患者的心血管事件，二者结合可全面评价冠状动脉微血管功能，其他技术和指标与 CMVD 心血管事件的关系尚不明了，有待进一步研究。临床上常用的冠状动脉微血管功能评价的技术比较见表 130。注：-: 差 ,+: 足够 ,+: 好 ,+: 非常好 ;TTDE：经胸超声冠状动脉血流显像 ; SPECT：单光子发射计算机断层成像术 ;PET：正电子发射型计算机断层显像 ;CMR：心脏磁共振成像 ;CAG：选择性冠状动脉造影 ;IMR: 冠状动脉微血管阻力指数 ; ICD：冠状动脉内多普勒【专家建议一】（1）在临床疑诊 CMVD 的患者，在排除心外膜下冠状动脉狭窄和痉挛病变后
23、，应首先采用静脉注射腺苷或双嘧达莫的方法并选用 TTDE、CMR 或 PET 等无创性影像技术测量 CFR，目前 PET 是测量 CFR 的无创性技术金标准。（2）在上述患者中，如无创性技术测量的 CFR 2.0，可在冠状动脉注射腺苷前后，采用冠状动脉内多普勒血流导丝技术测量 CFR 和 CMR，目前冠状动脉内多普勒血流导丝是测量 CFR 的创伤性技术金标准。（3）如临床疑诊 CMVD 但冠状动脉内多普勒血流测量的 CFR 2.0，应选择冠状动脉内注射乙酰胆碱的方法，如心外膜下冠状动脉无痉挛但出现心绞痛症状和缺血型 ST-T 改变，可诊断为 CMVD，同时应立即冠状动脉内注射硝酸甘油或尼可地尔
24、对抗冠状动脉微血管的痉挛。5.CMVD 的分类和临床表现按照 CMVD 的不同病因，本专家组将 CMVD 分为以下 3 种类型：不合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD、合并阻塞性冠状动脉疾病的 CMVD 以及其他类型的 CMVD。5.1不合并阻塞性冠状动脉疾病的 CMVD危险因素：此类 CMVD 又称为原发性微血管心绞痛，常伴有动脉粥样硬化的多种危险因素如糖尿病、高血压、高脂血症、吸烟、慢性炎症等，这些危险因素可通过内皮细胞依赖性和非依赖性机制导致微血管功能异常，表现为冠状动脉 CFR 降低和微血管收缩 31。女性围绝经期雌激素缺乏是女性微血管病变的主要发病机制之一。类似于一般冠心病心绞痛的分类，
25、原发性微血管心绞痛可分为稳定型和不稳定型两个类型。5.1.1原发性稳定型微血管心绞痛（1）定义：原发性稳定型微血管心绞痛是指临床表现为劳力性稳定型心绞痛并伴有冠状动脉微血管功能异常的实验室证据，同时排除心外膜下阻塞性冠状动脉病变或其他心血管疾病的综合征。（2）临床表现：主要症状是劳力相关的胸痛发作，很难与严重冠状动脉狭窄患者的胸痛症状相区分，但以下特点提示 CMVD 的可能性：女性多见，约占 CMVD 患者的 56%79%32， 多数发生在绝经期后；胸痛绝大多数系劳力诱发，单纯表现为静息性胸痛的冠状动脉微血管病患者较少；单次胸痛持续时间较长，半数以上超过10 min，停止运动后胸痛症状仍持续数
26、分钟；胸痛发作时含服硝酸甘油效果不佳甚至恶化。（3）诊断： 原发性微血管稳定型心绞痛的诊断需要具备以下几点：主要或仅由劳力诱发的典型心绞痛症状，胸痛持续时间常大于 10 min，硝酸甘油治疗效果不佳；具有如下至少一项心肌缺血的客观证据但负荷超声心动图检查无节段性室壁运动异常：自发或劳力诱发的典型胸痛伴随心电图 ST 段压低、心肌负荷SPECT 示可逆性的心肌灌注缺损、多普勒超声或CMR 检查发现负荷相关的 CFR 减低（2.0）、CMR或 PET 检查发现有心肌缺血的代谢性证据；冠状动脉造影正常、接近正常、管壁不规则或小于 20% 以下的管腔狭窄；如临床高度疑诊 CMVD 但 CFR 2.0，
27、可在严密监护下冠状动脉内注射乙酰胆碱进行激发试验，如心外膜下冠状动脉无痉挛但出现心绞痛症状和心电图缺血型 ST-T 改变可确诊 CMVD；排除非心原性胸痛和其他心脏疾病如变异性心绞痛、心肌病、心肌炎或瓣膜病。（4）预后：虽然以往小样本的临床研究显示 CMVD 患者的预后良好 33， 但近年大样本人群的长期随访研究证明，CMVD 患者的主要心血管事件和全因死亡率显著高于对照人群，表明这些患者的早期诊断和正确治疗具有重要的临床意义。【专家建议二】原发性稳定型微血管心绞痛的建议诊断标准：（1）典型劳力性心绞痛症状但硝酸甘油疗效不佳。（2）静息或负荷状态下心肌缺血的客观证据（ST 段压低、心肌灌注缺损
28、或心肌代谢产物增多）但无节段性室壁运动异常。（3）无创或创伤性影像技术测量的 CFR 2.0。（4）冠状动脉造影或冠状动脉计算机断层摄影检查无明显心外膜下冠状动脉狭窄（20%）。（5）排除非心原性胸痛和其他心脏疾病。此点为诊断原发性稳定型微血管心绞痛的必备条件。如其他条件均具备但影像技术测量的 CFR 2.0，可行冠状动脉内注射乙酰胆碱的激发试验，如心外膜下冠状动脉无痉挛但出现心绞痛症状和心电图缺血型 ST-T 改变，可确诊原发性稳定型微血管心绞痛。5.1.2原发性不稳定型微血管心绞痛：（1）定义 : 原发性不稳定型微血管心绞痛是指临床表现为不稳定型心绞痛或非 ST 段抬高型急性心肌梗死并伴有冠状动脉微血管功能异常的实验室证据，同时排除心外膜下阻塞性和痉挛性冠状动脉病变、一过性冠状动脉血栓形成、心肌病变或其他心血管疾病的综合征。（2）临床表现：主要临床表现为反复发生的胸痛，常出现在静息状态，相当一部分患者可于凌晨痛醒，亦可表现为轻度体力活动后的胸痛，但诱发心绞痛的体力活动阈值不恒定，胸痛持续时间可长达12 h，含服硝酸甘油无效。胸痛发作时或 Holter 监测可记录到心电图缺血型
