1、头孢类无菌原料药及医药中间体建设项目可行性研究报告1 总论1.1 项目背景1.1.1 项目名称 头孢类无菌原料药及医药中间体项目1.1.2 建设单位1.1.2.1 建设项目基本情况建设单位名称：XX药业集团XX制药有限公司企业类型：有限责任公司公司地址：XX经济开发区法人代表：XXX联系人：XXX（XXX）电话：XXXXXXXXXXX1.1.2.2 建设单位概况XX药业集团XX制药有限公司是北京XX药业集团的全资子公司。北京XX药业集团为主要从事第三代头孢类抗生素生产的专业制药企业，是集研究、开发、商业生产为一体的头孢类抗生素的专业企业，是中国最具规模的头孢类无菌原料药及制剂的生产企业之一。集
2、团拥有符合GMP要求的高标准生产厂房12000余平方米，培养了一批具有研究、生产、管理头孢类抗生素先进科学知识和丰富实践经验的工程技术员工队伍。在头孢类医药产品的生产方面有着多年的丰富经验，集团生产的头孢曲松钠和头孢噻肟钠产量居全国第一。本集团产品质量可靠、疗效显著，在国内外市场都享有广泛销路和良好声誉。集团始终致力发展先进技术、提高生产效率、保证一流的产品质量，努力跻身世界知名药品制造商行列。1.1.3 项目建设的理由和必要性自改革开放以来，我国的医药产业以平均18%的速度高速增长了18年，2002年总产值达到了3300亿元，这其中，抗生素药品的发展更是日新月异，发展得特别快。 在抗生素历史
3、上，二十世纪三十年代青霉素的发现，标志着抗生素辉煌的开始，五十到七十年代青霉素进入成熟期，成为全球对付各种感染的最有效和最常规的武器。八十年代至今，青霉素进入后成熟期，新青霉素结构改造及新药推出的步伐明显放缓和缩小。六十年代发现了比青霉素更稳定、更有效和更低敏性（药物过敏）的头孢类抗生素，它的横空出世，是人类对付感染的第二个黄金时期。二十世纪八十年代是头孢类抗生素发展最快的时期，从第一代至第四代，从国内至国外，头孢类抗生素均排在各种抗生素用药总额的第一位。国内目前形成了相当大的头孢类原料药需求缺口，国家海关商品编码中全部8种头孢类抗生素原料药、中间体，在2002年其进口数量上占全部抗生素原料药
4、的87.27%，进口金额上占91.86%的比重。由于生产头孢类抗菌素的母核7-ACA成功国产化，使国内的头孢类原料药生产得到了飞速发展。现在第一代和延缓三代头孢类抗生素，从工业化生产技术到医生用药习惯，形成了良性互动。因此头孢，尤其是第三代头孢以其低毒、高效、耐酶、低成本、高回收的特点，在相当大和程度上取代了第一代头孢和部分青霉素，前景十分看好。北京XX药业集团以生产头孢制剂为主，年产量近1000吨，每年需大量的原料药供应。但由于头孢类原料药市场竞争激烈，市场需求量又逐年递增，致使集团公司每年所需的头孢原料药的90%需在国内其它厂家采购或从国外进口。根据北京XX药业集团的制剂生产有稳定、低价、
5、可靠的原料药供给，而且可将原有的制剂生产向上延伸一步，做到生产无菌原料药及相关医药中间体。这无疑会大幅度降低生产成本，增大利润空间，在竞争激烈的市场中，增强其竞争力，扩大市场占有率。基于以上目的，北京XX药业集团拟在XX经济开发区内建设符合GMP要求的头孢类无菌原料药生产基地，同时生产主要的头孢类医药中间体。借助现有成熟、先进的生产技术，将公司头孢类原料药的产量扩大，这不仅会为企业自身发展插上腾飞的翅膀，而且将为我国的头孢类抗生素生产发展作出更大贡献。XX经济开发区是全国重要的药品集散地，医药人才众多，生产基础雄厚，头孢原料及中间体项目在这里投资将与XX医药产业实现双赢。该项目占地600亩，分
6、三期建设。项目建成后，可安排本地1050人就业，促进地方发展经济。1.2 可行性研究报告编制依据1）XX药业集团XX制药有限公司的“XX制药有限公司头孢类无菌原料药及医药中间体项目可行性研究报告委托书”。2）国家计委推荐使用投资项目可行性研究指南（2002年版）3）化工工厂初步设计文件内容深度规定 HGT 20688-2000。4）XX制药有限公司提供的基础数据资料。1.3 可行性研究报告的工作范围本可行性研究报告的研究范围包括市场分析、工程规模的确定、工艺技术方案、生产控制方案以及设备的选择、土建、暖通和配套工程、电气、自控及公用工程的总体平衡配套、消防、环境保护、职业安全卫生、储运及总图规
7、划、工程投资及技术经济分析等。 本可行性研究报告由XX化工研究设计院设计分院负责编制，由XX制药有限公司提供有关技术资料。1.4 主要技术经济指标表1-1 主要技术指标表序 号指标名称单 位指 标备 注1生产规模1.1头孢曲松钠t/a6001.2头孢噻肟钠t/a2001.3头孢呋辛钠t/a301.4头孢他啶t/a501.5AE-活性酯t/a6001.6他定活性酯t/a1001.7三嗪酸t/a2001.8呋喃铵盐t/a2001.9氨噻肟乙酸t/a5002年工作日d3003公用工程耗量3.1水t/d2693.2电KWh/d100003.3蒸汽t/d194废水排放量（含生活废水）t/d227续表1-
8、1 主要技术指标表序 号指标名称单 位指 标备 注5年运输量t/a318135.1其中：运入t/a293335.2运出t/a24806总定员人10508厂区占地面积亩6009总建筑面积15100表1-2 主要经济指标表序 号指标名称数 量备 注1项目资金总额90140.01万元1.1建设投资58730.95万元1.1.1固定资产投资50172.77万元1.1.2投资方向调节税1.1.3建设期利息4046.78万元1.2流动资金27362.28万元2资金总额70986.41万元2.1建设资金58730.95万元2.1.1自有资金17619.28万元2.1.2长期借款41111.67万元2.1.3
9、其他短期借款2.1.4其他2.2流动资金27362.28万元2.2.1自有流动资金8208.68万元2.2.2流动资金借款19153.6万元3年平均销售收入123438.21万元4年平均总成本费用98400.64万元5年平均销售税金及附加9282.42万元6年平均利润总额15755.15万元7年平均所得税3769.15万元8年平均税后利润11986万元续表1-2 主要经济指标表序号指标名称单位数量备注1投资利润率%17.482投资利税率%27.783资本金利润率%4借款偿还期4.1银行贷款年6.845资产负债率最高值%65.66偿债覆盖率%7全部投资税前指标7.1全部投资回收期年6.127.2
10、财务内部收益率%24.237.3财务净现值（12%）万元57359.78全部投资税后指标8.1全部投资回收期年6.728.2财务内部收益率%20.528.3财务净现值（12%）万元37954.719自有资金效益指标9.1财务内部收益率%9.2财务净现值（12%）万元10盈亏平衡点10.1生产能力利用率%10.2销售价格%1.5 问题与建议本项目原料有来源，产品有市场，技术有保障，运行有效益，有利于XX制药有限公司的发展壮大，建议尽早立项实施。2 市场分析和价格预测2.1 产品现状 头孢菌素类即头孢烯类（cephems）,是包括头孢烯、氧头孢烯、碳头孢烯和7-甲氧基头孢烯在内的一类药物。它们的作
11、用机制是抑制细菌细胞壁的合成，而人类和其他哺乳动物的细胞无细胞壁，因此对人应是无害的。临床应用证明它是一类抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、毒性低的抗生素，故深的医生和患者的欢迎。迄今为止共有包括第一代至第四代的约65个品种上市，为人类战胜各种细菌感染作出极大的贡献。头孢类抗生素药物时抗感染药物中一支强大而有力的生力军，它具有疗效高，副作用小，抗菌谱广，抗菌活性强等特点。“头孢菌素是发展最快的抗生素品种，1998年全球共有56只药品上市，10年后已增长到65只。在半个多世纪里为人类抵御细菌感染作出了巨大的贡献。2007年，全球畅销药500强中，抗感染药物已达到418.5亿美元，国外头孢类药物所占的
12、比重较小，还不到1%。我国目前临床上常用的品种已超过40只，在2008年22个城市样本医院药品市场中，头孢类已占全部用药的13.17%。随着全球经济一体化发展进程的加快，抗感染药物市场竞争将进一步加剧，多种规格、新产品、新复合制剂和新释药技术的产品将迅速增加。” 一直以来，全身抗感染类药物是我国医药市场的领军品种，在医院处方药市场和药房零售市场都占据着重要的地位，故在历届药品交易会上备受瞩目。而近年来，随着我国处方药管理制度的推进，医药市场的全面整治，以及受药品招标采购和药品连续降价的影响，抗感染类药物市场跌宕起伏，生产厂商甚感迷茫。随着2007年下半年医药市场的全面回暖，2008年，在医疗保
13、障体系深化改革和“新农合”政策的全面推进下，医药市场的内需潜力得到了有效的释放。在新药、新剂型上市和原研药国产化进程提速的利好因素下，全身抗感染类药物市场出现了强劲的增长，仅抗生素原料药销售收入已超过了300多亿元，而医院终端作为抗生素销售的大户更使人格外关注。头孢噻肟头孢噻肟是广谱抗生素，属第三代头孢菌类药，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、需氧菌和某些厌氧菌均有很强的抗菌活性，特别是对革兰氏阴性菌的杀灭作用更强。它主要抑制细菌细胞壁的合成，使细菌分裂受阻，从而产生杀菌作用。它对金黄色葡萄球菌和其他菌产生的-内酰胺酶高度稳定，其耐受力超过一般的-内酰胺酶抗生素，基本上不受此酶水解。本品在体内分布
14、广泛，可迅速分布至各组织体液中，分布容积高于其他第三代头孢菌类药，在炎症组织中的药物浓度较非炎症时更高。其适应症主要有：1）对其敏感的致病菌所引起的感染。2）呼吸道感染：肺炎、支气管炎、支气管扩张合并感染、肺脓肿、脓胸等。3）泌尿生殖系统感染：肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎、尿道炎，特别是淋病。4）败血症、细菌性心内膜炎。脑膜炎，尤其是婴幼儿的脑膜炎。5）骨、关节、软组织、皮肤、烧伤、外伤及中枢感染等。6）腹部感染：腹膜炎、胆道及胃肠道感染等。7）妇产科感染：子宫内膜炎、盆腔炎、附件炎等。8）耳、眼、鼻、喉科的严重感染。9）其他抗生素治疗无效的各种感染。10）术前、术后、严重外伤、烧伤的预防性用药
15、。头孢他啶头孢他啶主要作用于细胞壁上的蛋白质，抑制细胞壁的形成，从而起杀菌作用。本品是一种不仅对绿脓杆菌，同时对其它革兰氏阴性菌具有强大活性的第3代头孢菌素，抗菌谱广，抗菌活性强。绝大多数病原菌株，包括对氨基糖甙类、青霉素类及头孢菌素类耐药的细菌，如金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌等革兰氏阳性菌；大肠杆菌、其它假单胞菌、肺炎克雷伯杆菌及其它克雷伯菌属、变形杆菌属、产气杆菌、沙雷菌属、不动杆菌属、脑膜炎球菌、淋球菌、流行性感冒嗜血杆菌等革兰氏阴性菌；消化球菌属、消化链球菌、梭杆菌属及部分类杆菌等厌氧菌，对本品均敏感。对表皮葡萄球菌、肠球菌、脆弱类杆菌活性弱。本品能抵抗大多数的-内酰胺酶。
16、该药品为重、危感染病人的首选药物，一般用于中度或严重感染病人的治疗，也常用于多重耐药（对该药敏感菌）的肠道杆菌属及绿脓杆菌和其他假单胞菌属感染，以及其他抗生素治疗无效的感染病例等。其适应症主要有：1）常见的严重感染：如白血病、菌血症、脑膜炎、血液病或恶性肿瘤病人的合并感染以及监护病房病人的特殊问题如烧伤感染等。2）呼吸道感染：如肺炎、支气管炎、感染性胸膜炎、脓胸、肺脓肿、感染性支气管扩张、肺囊性纤维变合并感染等。3）泌尿道感染：如急性或慢性肾盂肾炎、前列腺炎、尿道炎、膀胱炎、肾脓肿等。4）胃肠道，胆道及腹部感染：如胆管炎、胆囊炎、胆囊积脓、腹腔内脓肿、腹膜炎、憩室炎、小肠结肠炎、附件炎及盆腔感
17、染等。5）皮肤和软组织感染：如丹毒、脓肿、蜂窝织炎、感染性烧伤及创伤、乳腺炎、皮肤溃疡等。6）耳鼻及咽喉感染：如中耳炎、恶性外耳炎、乳突炎及其它严重的耳鼻咽喉科感染。7）骨和关节感染：如骨炎、骨髓炎、脓毒性关节炎、感染性滑囊炎等。8）与腹膜透析、血液透析及连续腹膜透析有关的各种感染病例。头孢曲松头孢曲松属第三代超广谱头孢菌素，该药事第一个长效头孢三代抗生素，具有广谱、长效、高效、低毒的特点。对耐多种抗菌素的革兰氏阴性菌核革兰氏阳性菌具有很强的杀菌作用。它主要通过抑制细胞壁的合成而具有杀菌活性，并对-内酰胺酶（青霉素酶及头孢菌素酶）具有很高的稳定性。该药在临床主要用于重症耐药阴性杆菌感染，尤其是
18、威胁生命的严重阴性杆菌感染，包括中性粒细胞减少，免疫功能低下的重症感染，以及阴性杆菌为主致病菌，兼有厌氧菌和阳性菌的混合感染等病情危重情形，为首选药物。其适应症主要有：1）对本品敏感的致病菌引起的感染。2）呼吸道感染，特别是肺炎、支气管炎、肺化脓症，脓胸等。3）耳鼻喉感染。4）肾及尿道感染，包括肾盂肾炎，前列腺炎，膀胱炎，尿道炎等。5）生殖系统感染，特别对淋病、软下甙有高效。6）腹部感染、包括腹膜炎、胆道及胃肠道感染；7）脑膜炎；8）骨关节、软组织、皮肤及伤口感染；9）烧伤感染；10）败血症；11）手术期感染预防，术后感染。头孢呋辛钠头孢呋辛钠用于敏感菌所致的下列病症：1）呼吸道感染：急、慢性
19、支气管炎，感染性支气管扩张症，细菌性肺炎，肺脓肿和术后胸腔感染。2）耳、鼻、喉科感染：鼻窦炎、扁桃体炎、咽炎。3）泌尿道感染：急、慢性肾盂肾炎、膀胱炎及无症状的菌尿症。4）皮肤和软组织感染：蜂窝织炎、丹毒、腹膜炎及创伤感染。5）骨和关节感染：骨髓炎及脓毒性关节炎。6）产科和妇科感染：盆腔炎。7）淋病：尤其适用于不宜用青霉素治疗者。8）其他感染：包括败血症及脑膜炎；腹部骨盆及矫形外科手术；心脏、肺部、食管及血管手术；权关节置换手术中预防感染。2.2 产品的市场分析近年来，世界抗生素市场的平均年增长率约为8%，2008年世界抗感染药物市场销售额为800亿美元，约占全球治疗性药物市场额的10%。各类
20、抗感染药具体销售情况是：抗生素占世界抗感染药物市场的最大份额（约450亿美元）；抗病毒药居第二位（约155亿美元）；第三位为抗真菌药（80亿美元），其余则为疫苗和抗原生动物药等抗感染药小品种。当前，无论在品种数量还是交易量上，头孢类是抗生素原料药、中间体中最大量的商品，也是最活跃的医药类商品之一。在全身用抗感染类药中头孢类抗生素是一类品种繁多、临床应用品普遍的抗感染类药物，约占全身用抗感染类药50%以上的份额。其中在美国，抗生素的年销售额约达200亿美元，其中头孢菌素类占51%，青霉素类占21.5%，抗真菌药占6%，大环内酯类占5.4%，四环素类占5%。氨基糖甙类占2.2%，其它类占8.5%。
21、2008年，在国内城市、广大农村医疗保障体系的逐渐完善、人们对疾病高度重视等因素的推动下，有刚性需求的医药市场呈现出进一步升温的局面。抗生素骨干企业的传统品种销售量和销售额同步增长，部分品种仍有供不应求的现象。在新老头孢类药物激烈角逐下，国内22个城市样本医院前10大畅销头孢类药物排行榜在上一年的基础上，形成了新的稳定格局。在第二代产品头孢替安、头孢孟多领衔下，头孢哌酮/舒巴坦钠、头孢米诺、头孢呋辛钠、头孢吡肟、头孢唑肟、头孢地嗪、头孢曲松、头孢哌酮/他唑巴坦等10大品种排成一字长蛇阵。虽说不能代表抗生素企业的实际产销动态，却也是医药市场发展和新产品开发未来趋势的“风向标”，对头孢类前瞻性发展
22、有一定的借鉴意义。头孢替安是日本武田药品工业株式会社研制开发上市的药物。2004年的销售额为1.38亿美元，随着2004年专利期满后，全球市场呈现出已逐渐下滑趋势，2008年全球性市场仅为0.72亿美元。头孢替安在我国研制开发较早，上海四药股份公司于1994年已获准生产粉针剂，现是上海新先锋药业旗下的骨干品种，商品名为“锋替新”。2004年，哈药集团制药总厂的原料药和粉针剂也获准生产，商品名为“萨兰欣”。与此同时，韩国大熊化学公司的“海替舒”、韩国韩美药品公司的“复仙安”也相继进入我国市场，分别由重庆市庆余堂制药、北京韩美药品分装生产。从市场份额分析，今年头孢替安的国产品占据了80%的市场，而
23、进口药及国内分装产品仅占20%左右。目前国内还有厂家在申报这只品种，已进入临床阶段的有海南天煌制药有限公司的头孢替安葡萄糖输液和头孢替安氯化钠输液。头孢孟多酯钠为新型半合成头孢菌素，属于第二代头孢菌素，由礼来公司首先研制成功，国内由上海新先锋独家上市。该品是由7-ACA先合成TMACA，再合成头孢孟多酯酸，与异辛酸钠反应形成钠盐。1987年我国已开发成功该品并获准投产，目前，国内有上海新先锋药业等18家企业生产，13家企业拥有生产原料药的能力，12家企业生产粉针注射剂。头孢孟多具有第一代头孢类药物的抗革兰阳性菌作用，而且又具有对革兰阴性菌作用强的特点，特别是对嗜血杆菌属最为有效，其抗革兰阳性菌
24、甚至优于第三代头孢菌素，因此备受医生青睐，在2008年22个城市样本医院用药名列前茅。头孢替安、头孢孟多两只药物均属于第二代头孢类注射用粉针药物。第二代产品的特点是引入了肟基，提高了对-内酰胺酶的稳定性。比第一代头孢抗菌谱广，虽说对革兰氏阳性菌的作用与第一代头孢类药物难分高低，而对革兰氏阴性菌的抗菌范围要比第一代头孢类药物作用机制好，对流感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷白氏菌、奇异变形杆菌等作用较强，对肠杆菌、枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌等也有抗菌作用。因此，在临床上多用于病原菌不太明确，不能肯定是革兰氏阳性菌还是革兰氏阴性菌，或者属于混合感染的情况下。尤其是头孢替安临床特点是对流感嗜血杆菌较第一代
25、具有更大的优势。头孢地尼为半合成、广谱的口服第三代头孢菌素，药物口服进入人体后通过抑制细菌细胞壁的合成，产生抗菌作用。该品对革兰氏阳性菌和阴性菌均有抗菌活性，并对大部分-内酰胺酶稳定，所以，许多耐青霉素和头孢菌素的微生物对该品均敏感。头孢地尼是由日本藤泽药品工业株式会社开发的第三代头孢类药物。1991年在日本上市，在美国市场由雅培公司开发，商品名为“Omnicef”。2006年，全球市场达到了8.54亿美元，随着专利期满和仿制药的上市，目前已下降到4.33亿美元。头孢地尼在上世纪末已进入我国市场，并获得行政保护，主要有原料药、胶囊和颗粒剂，商品名为“世富盛”和“全泽复”。日本藤泽与山之内重组后
26、，现在是日本安斯泰来公司旗下的品种。2006年7月，日本藤泽公司的头孢地尼专利期满。随后，其在中国的药品行政保护期也届满，于是，国内多家药企开发的头孢地尼同时获准生产。天津医药集团津康制药有限公司、天津市中央药业的产品最先获准生产；2008年后，SFDA又新批准了江苏豪森药业、天津津兰药业和浙江永宁药业的产品上市。头孢地尼是一只增长较快的品种，2008年以149.48%的增长率进入国内22个城市样本医院药品销售前200位之中，用药金额达到了1.08亿元。2008年，国内22个重点城市样本医院抗感染类用药增长率较高的品种中还有第二代头孢类注射用药头孢美唑钠和第三代头孢类注射用药头孢甲肟，这两只品
27、种都以2亿多元的销售金额，推动了抗感染药类药物的高速增长。20042007年，医院购药总额平均增长率为20.17%，2006年同比增长了12.62%，2007年同比增幅达28.74%。供应样本医院的厂商有3076家，前10家占医院销售总额的16%，其中全国医院哌拉西林/舒巴坦购入5.12亿元，5年的复合增长率为66.34%。在医院抗生素用药销售增长势头极猛的形势下，头孢类复方制剂中的头孢哌酮/舒巴坦、头孢哌酮/他唑巴坦、头孢曲松/他唑巴坦、头孢噻肟/舒巴坦、头孢氨苄甲氧苄啶等5只品种出人头地。复方制剂以其优良的作用机制成为临床中的看家品种。在临床用药中，第三代头孢菌素抗菌谱广，对革兰氏阳性、革
28、兰氏阴性及铜绿假单胞菌均有良好作用，但对-内酰胺酶稳定性较差，效果不尽人意。而舒巴坦、他唑巴坦等-内酰胺酶抑制剂对耐药菌产生的-内酰胺酶有强效的广谱抑酶作用和较高的稳定性，制成复方粉针注射剂后，可增加头孢菌素的杀菌活性，现已成为医院中的重要品种。2007年，样本医院用药200强中，抗感染复方药物金额达到13.47亿元，同比上一年增长了24.57%。2008年继续呈现增长之势，抗感染复方药物用药金额已达到20多亿元。在当前激烈的国内外市场竞争形势下，企业应该努力推动工艺技术进步，确保产品质量，才能使企业处于不败之地。抗生素市场近几年的跌宕起伏已经证明，发展技术含量高、内在质量优异的产品，才能有效
29、增强企业的抗风险能力。在第一代头孢类品种逐渐从主流医院让出席位后，第二、三代品种成为中坚骨干力量，而第四代品种仅有头孢吡肟以其优势稳居其中。头孢替安、头孢孟多冠冕堂皇地进入了抗生素类销售榜的第1、2名，两只品种已突破10亿元大关，达到了10.18亿元，占22个城市样本医院用药总额的1.91%。头孢菌素是近二十年发展最快的抗生素系列，我国在上世纪80年代中后期开始引进头孢菌素的生产工艺，经过了近十年的消化和吸收，到了上个世纪的最后两三年，才使头孢类产品在国内的生产逐渐形成规模，石药集团、哈药总厂、鲁抗集团、华北制药等国内制药名企肩负起了头孢类产品国产化替代进口的重任。在市场形势方面，目前我国在合
30、成头孢类原料药、中间体的能力不能满足国内市场需求，且进口原料在价格上也低于国产。根据当前的医药生产形势分析，我国化学制药的“比较优势”将在竞争中得以较好发挥，产品出口机遇增大，中国将逐步成为世界原料药的重要生产基地。另外，医药产品中的半合抗药品尤其是头孢类产品替代传统抗生素制剂品种的步伐加快，并将成为城市的用药主流。再者，日益激烈的市场竞争，将加快药品生产集中度的提高，医药企业在竞争中将出现两极分化，不具备技术、质量、价格优势的企业将被淘汰，市场份额和效益愈来愈集中于行业派头兵企业，医药生产企业的外部环境逐步优化。这些都将为国内头孢类医药产品的生产和销售提供良好的发展机遇。在抗生素市场中，头孢类抗生素占据着较大的份额，而其相关中间体也连带着表现出可观的市场潜力。 目前，头孢类抗生素中销量最大的品种有头孢曲松钠、头孢唑啉钠、头孢噻肟、头孢三
