1、 MS患者脑脊液单个核细胞（csF-tiN（：）增加，且90_为T细胞。现已确定有两种辅助性T细胞亚群，即辅助性T细胞l型（rhl）和辅助性T细胞2型（1112）。前者产生IL一2、IFNY和淋巴毒索，而后者产生IL4、IL一5、IL一6和IL10等。已有证据表明，TM型反应可能与MS发病有关，rhl表型可传递EAE。原位杂交研究显示，轻度残疾MS患者血中转化生长因子口（TGF一日）表达细胞数显著增多；与之相反，严重致残MS患者的干扰素一7（IFN7）表达细胞显著增多。IFN一7生成属于辅助性T细胞l型（Thl）的作用，具有使疾病上调（disease“pregulate，rv r山），使病变加
2、重的作用；而白介素10（1010）和TGFp等细胞因子具有使疾病下调，即抑制疾病进展的作用。总之，细胞因子具有强有力的免疫效应和免疫调节作用，参与MS病变的细胞因子种类及其表达水平对疾病的预后起重要作用。 大多数MS患者csFlgG指数或24小时合成率增高，CSF可检出寡克隆IgG区带，csF可检出多种神经髓鞘索抗体，如抗MBF。、PLP、髓鞘素结合糖蛋白（MAG）及少突胶质细胞糖蛋白（MOG）特异性抗体，均为cNS内1gG合成的证据，也提示体液免疫机制的参与。 2遗传因素 MS的遗传易感性可能是多基因产物相互作用的结果，候选基因和全基因组筛选结果显示由多数弱作用基因相互作用决定MS的发病风险
3、。MS具有明显的家族性倾向，可发生在同一家庭，两同胞可同时罹患，约15MS患者有一个患病的亲属。MS患者一级亲属中患病危险比一般人群大12一15倍，同卵孪生子女的患病风险更大；患者血亲中发生MS风险最高的是兄弟姐妹，发病率最高可达5，异卵双生者患病一致率为5。15，同卵双生者可高达2550，均提示遗传素质（inherited ped珏DOSition）在MS发病中起重要作用。 3环境因素MS发病率与高纬度寒冷地区有关。英国调查显示，MS在社会经济地位高的群体中比地位低的群体更常见，其与贫穷并无联系。 【流行病学l l MS患病率随所处的纬度而增加，亦即离赤道愈远，MS发病率愈高，南北半球皆然。
4、赤道地区MS发病率小于110万，MS高危险区包括美国北部、加拿大、冰岛、英国、北欧、澳洲的塔斯马尼亚（Tm）岛和南新西兰，患病率为4010万或更高。奥尼克（Orkney）岛和苏格-=-t部是MS的异常高发病区，发病率可高达30010万；亚洲和非洲地区发病率较低，约为510万。估计目前世界范围内的MS年轻患者约有100万人。 2移民的流行病学调查资料表明15岁以后从MS高发病区移民至低发病区的人群发病率仍高，如15岁以前移居则发病率可降低，反之亦然。说明从MS的高发区到低发区的移民者至少部分地携带了他们本国的发病危险性。因此，且前认为移民的关键年龄约为15岁，15岁以前从北欧移居南非的移民较成年
5、以后移居者的MS患病率低，也就是说，t5岁“前移入的移民要承担移入地区的危险，而15岁以后移出流行或高危地区的移民仍保持其出生地的危险性。提示15岁以前与某种外界环境因素接触可能在MS发病中起重要作用。 3流行病学资料显示遗传因素在人类MS易感性方面起作用，某些民族如爱斯基摩人、西伯利亚的雅库特人和非洲的班图人，还有吉普赛人根本就不患Ms。4Ms患者与第6对染色体的组织相容性抗原HLA-DR位点相关，表达最强的是HLA-DR2，其次为-D码、一B7和一A3； 目前，我国尚无MS流行病学调查资料但近40年有关MS的病例报道愈见增多，专家已倾向MS在我国并非少见，但估计我国属于低发病区，与日本相似
6、。 【病理】MS脱髓鞘病变可累及大脑半球、视神经、脊髓、脑干和小脑，以白质受累为主，病灶位于脑室周围是Ms特征性病理表现，在室管膜下静脉分布区，毗邻侧脑室体和前角。 大体标本：脑和脊髓的冠状切面可见较多分散的脱髓鞘病灶，呈粉灰，大小不一，形态各异，直径约1。20mm，最大可达整个脑叶白质，以半卵圆中心、内囊、脑室周围，尤其侧脑室前角最多见。急性期斑块境界欠清，呈暗灰色或深红色，可见局限性轻度肿胀慢性期陈旧斑块呈浅灰色，境界清楚。我国急性病例脱髓鞘病灶多为软化坏死灶，呈海绵状形成空洞与欧美典型硬化斑不同。镜下所见：急性期髓鞘崩解和脱失，轴突相对完好，轻度少突胶质细胞变性和增生，血管周围可见单个核
7、细胞、淋巴细胞和浆细胞漫润，偶见多核白细胞，炎性细胞浸润常围绕小静脉周围形成血管套，并可见格子细胞和吞噬细胞。早期新鲜病灶只有脱髓鞘而缺乏炎性细胞反应，病灶外观染色较淡，边界不清楚，称为影斑（喜hadow。qUe）；病变晚期可有轴突崩解，神经细胞减少，代之以神经胶质形成的硬化斑。 【临床表现】多发性硬化病变在空间上的多发性（即散在分布于CNS的多数病灶），及其在时间上的多发性（即病程中的缓解复发），构成了Msl临床经过及其症状和体征的主要特点。 1患者出现神经症状前的数周或数月，多有疲劳、体重减轻、肌肉和关节隐痛等；感冒、发热、感染、外伤、手术、拔牙、妊娠、分娩、过劳、精神紧张、药物过敏和寒冷
8、等均可为诱因。 2我国MS病例多为急性或亚急性起病，病程中复发壤解是本病的重要特点。复发也多为急性或亚急性，缓解期最长可达20年，复发次数可达10余次或数十次通常每复发一次均会残留部分症状和体征，逐渐积累而使病情加重。少数病例呈缓慢阶梯式进展， 一193无明失明显缓解而逐渐加重。3首发症状多为一个或多个肢体无力或麻朱，或二者兼有；单眼或双眼视力减退或，复视，痉挛性或共济失调性下肢轻瘫，Lhernitte征。4 MS的体征多于症状。主诉一侧下肢无力、共济失调或麻木感的患者，可能证明有双侧锥体束征或病理征。MS临床常见的症状体征有： （1）肢体瘫痪：最多见，开始为下肢无力、沉重感，变为痉挛性截瘫、
9、四肢瘫、偏瘫，不对称性痉挛性轻截瘫可能是MS最常见的表现。 （2）视力障碍：约占半数，多从一侧开始，隔一段时间又侵犯另一侧，亦可短时问内两眼先后受累，视力障碍多发病较急。并有缓解复发的特点。早期眼底无改变，后期可见视神经萎缩，可有双颞倾蜮同向性偏盲。视力常可于数周后开始改善，约50病例遗留颞侧视乳头苍白，但患者可不觉察有视力障碍。 （3）眼球震颤和眼肌麻痹I约半数病例可发生眼震，水平性服震最多见，也可水平加旋转等。病变可位于脑桥的前庭神经核、小脑及其联系纤维。复视是常见主诉，约占I3，多侵及内侧纵束，导致核间眼肌麻痹（inkrnuclear ophthalmoplegia）。内侧纵束是眼球同向
10、运动联系纤维，特征是向侧方凝视时同侧眼球内收不全，对侧眼球外展伴有粗大震颤，还可出现一个半综合征（仰e and a half syndrome），病变位于脑桥，一侧脑桥被盖部病变引起该侧的脑桥旁正中网状结构（PPRF）或副外展神经核（眼球同向运动皮质下中枢）受损，造成向病灶侧的凝视麻痹，因病变同时累及对侧已交叉的支配同侧动眼神经核的内侧纵束，则同侧眼球也不能内收，仅对侧眼球可以外展。一个半综合征最常见病因是脑干脱髓鞘病或腔隙性梗死。核间性眼肌麻痹和眼球震颤是高度提示MS的两个体征著二者同时并存则指示有脑干病灶，并应高度怀疑MS的可能。动跟、外展神经及其髓内径路受累也可出现个别眼肌麻痹，但较少见
11、。 （4）其他脑抻经受累：可有面神经麻痹，多为中枢性，是半球白质或皮质脑干束病损；少数为周围性，病灶在脑干。可有耳聋、耳鸣、眩晕、呕吐和咬肌力弱等，病变在脑桥；构音障碍和吞咽困难，病变在延髓和小脑。年轻人发生短暂性面部感觉缺失或三叉神经痛常提示MS，系因侵及三叉神经髓内纤维。 （5）共济失调：可见于半数患者，但Charcot三主征（眼球震颤、意向震颤和吟诗样断续语言）仅见于部分晚期MS患者。 （6）感觉障碍：半数以上患者可有感觉异常缺失，肢体多见；可有探感觉障碍和Rombe。征。可有Lherlllitte征或痛性强直性痉挛发作，前者是颈部过度前屈时，自颈部出现一种异常针刺感沿脊柱向下放散至大腿
12、或达足部，是颈髓受累的征象；后者是发生于四肢的短暂放射性异常疼痛，该部发生强直性痉挛，常与Lhermitte征并存。 （7）发作性症状：多见于复发和缓解期，极少以首发症状出现。最常见构音障碍、共济失调、单肢痛性发作、感觉迟钝、闪光和阵发性瘙痒；可发生手、腕和肘部屈曲性张力障碍性痉挛，伴下肢伸直，卡马西平通常对控制发作十分有效。球后视神经炎及横贯性脊髓炎是Ms典型的发作症状，常是确诊病侧的特征性表现。23MS患者可有一次或反复的痫性发作。 （8）其他症状：患者可表现欣快（euphoa）和兴奋，是病理性情绪高涨。多数病例表现一94抑郁、易怒和脾气暴躁，也可表现为淡漠、嗜睡、强哭强笑、反应迟钝、智能
13、低下、重复语言、猜疑和迫害妄想等精神障碍。膀胱直肠功能障碍如尿流不畅、尿急、尿频和尿失禁等，提示脊髓受累。 总之，MS病灶散在多发，症状千变万化，症状和体征不能用CNS单一病灶来解释，常为大脑、脑于、小脑、脊髓和视神经病变的不同组合构成其临床症状谱。 【临床分型】与MS治疗决策有关的病程分类的标准化巳取得一致（表10-1）： 表101 MS与治疗决策有关的病程分类临床病程分类 临床表现复发缓解（RR）型继发进展型原发进展型进展复发型良性型临床最常见，约23患者疾病早期出现多次复发和缓解，可急性发病或病情恶化，之后可恢复两次复发间病情稳定约50RR型患者经过一段时问可转为此型，进行性加重而不再缓
14、解伴或不伴有急性复发约占10，起病年龄偏大（40一60岁），发病后轻偏瘫或轻截瘫在相当长时闯内疆慢进展，呈渐进性神经症状恶化，出现小脑或脑干症状，常有进晨性脊髓病，MRI显示造影荆钆（gad曲）增强病灶较继发进展型少tCSF也较少炎性改变少见，发病后病情逐渐进展，并间有复发约占10，病程呈现自发缓解【实验室爰其他辅助检查】1脑脊液检查为MS临床诊断提供的重要证据有可能是其它方法无法取代的。（1）MS患者CSFMNC数正常或轻度增高，一般在15106L以内；约13急性起病或恶化的病例可有轻到中度增多，但通常不超过50106L，如超过此值则应考虑为其他疾病而不是MS。约40MS患者CSF蛋白轻度增
15、高。 （2）检测lgG鞘内合成：检测CSF-IgC-指数：约70以上MS患者Igc指数增高。CSF-12G指数表示为：CSF-IsGS（rl清）-IgGCSFAlb（白蛋白）S-Am。IgG指数O 7提示有CNS内的IgG合成及MS可能。测定这组指标也可计算CNS 24小时IgG合成率，其意义与IgG指数相似。CSF寡克隆Igc带（oligoclonal bands，OB）：MS患者CSF中IgG是CNS内合成的，是诊断MS的CSF免疫学常规检查。采用蒯目糖等电聚焦和免疫印迹（immunoblot）技术，并用双抗体过氧化物酶标记及亲合素一生物素（avidinbiotin）放大系统，可使OB阳性
16、检出率达95以上。应注意检测CSF和血浆必须并行，只有CSF中存在寡克隆lgG带而血浆中缺如才支持MS的诊断。还需强调，CSF-OB并非MS的特异性改变，Lvme病、神经梅毒、亚急性硬化（SSPE）、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染和多种结缔组织病患者CSF也可检出。 （3）Ms患者CSF可检出MBP、PLP、MAG和MOG等抗体或抗体生成细胞数明显增多。 2诱发电位检查：包括视觉诱发电位（VEP）、脑干听觉诱发电位（BAEP）体感诱发 195电位（SEP），据报道50一90MS患者以上试验有一项或多项异常。3磁共振成像（MRI）：磁共振成像具有识别临床不明显病损的高分辨能力，使MS诊断不再只依
17、赖于临床标准（图10-1）。主要表现：侧脑室周围类圆形或融合性斑块，呈长T-长T信号，大小不一，常见于侧脑室前角与后角周围，融合性斑块多累及侧脑室体部；半卵圆中心、胼胝体的类圆形斑块，脑千、小脑和脊髓的斑点状不规则斑块，呈长T】长T2；多数病程长的患者可伴有脑室系统扩张、脑沟增宽等脑白质萎缩征象。 【诊断标准】 目前国内尚无MS的诊断标准Poser（1983）的MS诊断标准可简化如表 图10-1多发性硬化M砒的2加权像102： 显示脑室周围白质内多发性斑块表10-2 Poser（1983）MS诊断标准诊断分类 诊断标准（符合其中1条1临床确诊MS（clinical deftnitMS，CDMS
18、）2实验室检查支持确诊MS（1aboratory-supported definiteMSLSDMS）3临床可能MS（Ainical prob-able MSCPMS）病程中两状发作和两个分离病灶临床证据病程中两次发作，一处病变临床证据和另一部位病变亚临床证据病程中两次发作一个临床或亚临床病变证据，CSF 0BIgG病程中一次发作，两个分离病灶临床证据，CSF OBIgG病程中一次发作，一处病变临床证据和另一病变亚临床证据tCSFOBlgG病程中两次发作，一处病变的临床证据病程中一班发作两个不同部位病变临床证据病程中一次发作临床证据4实验室检查支持可能MS病程中两次发作，CSF OBIgG，两
19、次发作须累及CNS不同部位，须（1。bo眦旰呷畔ted pbable问隔至少一个月，每次发作须持续24小时坐：!竺型 一注：CSF 0BI水表示csF寡克隆带阳性或cNs内I一舍成增加（即csnIgc指数增高） l急性播散性脑脊髓炎是具有广泛性分散病灶的急性脱髓鞘脑病，表现发热、昏睡或昏迷，呈自限性和单相性病程，与MS不同。 2脑动脉炎、脑干或脊髓的血管畸形伴多次出血发作、系统性红斑狼疮、匈。g托n综合征、神经白塞病（Beh嘣病）可类似复发性MS，应通过详尽病史、MRI、DSA等鉴别；亚急性进展的脑干广泛脱髓鞘病变，累及传导束和脑神经可误诊脑干胶质瘤，但病程可出现缓解，MRI也终将澄清；慢性型
20、布鲁杆菌病、神经莱姆病均可导致脊髓病或脑病，影像学一96可见多发性白质病变，但急性传染病史和流行病史可资鉴别。 3颈椎病脊髓型与MS脊髓型均可表现进行性痉挛性截瘫伴后索损害，鉴别有赖于脊髓MRI。 4热带痉挛性截瘫（TSP）又称HTLVI相关脊髓病（HAM），是人类嗜T-淋巴细胞病毒一I型（HTLVI）感染引起的自身免疫反应。多于3545岁发病，女性稍多于男性；痉挛性截瘫是突出的临床特点，可见CSF细胞数增高（淋巴细胞为主）及CSFOB，VEP、BAEP和SEP多有异常。颇似MS脊髓型；特异检查是用放射免疫法或酶联免疫吸附法检测患者血清和CSF中HTLVI抗体。 5大脑淋巴瘤在MRI显示的脑室
21、旁病损可与Ms斑块极为类似，并导致CNS多灶性、复发性和类固醇反应性病损，但此病无缓解，CSF-OB缺如。 【治疗】目前MS治疗的主要目的是抑制炎性脱髓鞘病变进展，防止急性期病变恶化及缓解期复发；晚期采取对症和支持疗法，减轻神经功能障碍带来的痛苦。1复发一缓解型MS治疗（1）促皮质素及皮质类固醇：是治疗MS急性发作和复发的主要药物，具有抗炎及免疫调节作用，缩短急性期和复发期病程。多主张大剂量短程疗法，近期有效率可达748，临床常用药物是：甲基强的松龙（mettyprednisolone）：显效较快，作用持久，副作用较小，近年来有取其它类固醇制剂而代之的趋势；成人中至重症复发病例可用1 000m
22、rdll于5葡萄糖500ml静脉滴注，34小时滴完，连用35天为1疗程；继之以强的松60111gd口服，12天后逐渐减量至停药；ACTH：以80ud开始，静脉注射或肌肉注射1周；依次减为40ud，4天；20ud，4天；lOud，3天；强的松（prednison）：80md口服1周；依次减为60mgd，5天；40mgd，5天；然后每5天减10mg，46周为1疗程；地塞米松（dex8叩e【Jlaso|Ithas e）：3040m#加人生理盐水50ral静脉缓慢推注，5分钟内注完，短时间内使血药浓度达峰，12次可望控制急性发作；但应注意该药副作用较大，半衰期较长，对水电解质代谢影响较大，为避免复发可
23、在第1、3、5、8和15天注射5次；也可用地塞米松20mg加氨甲蝶呤loreg鞘内注射，对急性发作及重症者效果尤佳，可于l周后再行第2次注射。 （2）阻干扰素疗法：IFN-有较强的抗病毒作用，可增强Ms患者免疫细胞的抑制功能。IFN一口治疗RR型MS已取得较满意疗效。两类重组制剂，即IFNPla和IFN-plb巳作为治疗MS的推荐用药在美国和欧洲被批准上市。IFNplb多中心试验，用8106Iu（250pg）或1 6106Iu（50g）或安慰剂隔日皮下注射，持续5年，显示大剂量组可降低复发率31，减少中一重度复发率3年后MRI的T2加权平均病变数减少6，而安慰剂组增加17；MRI随访发现新的和
24、增大病灶数明显减少，疾病活动减轻。R-R型及轻一中度残疾Ms患者应用IFN日Ia的多中心试验，6106 Iu（3即g）或安慰剂每周肌肉注射1次，持续2年，与安慰剂组比较可显著降低进展及严重残疾。两类IFN-p耐受性均较好，但IFN一81a似更好，发生残疾鞍轻。常见副作用是注射后流感样症状，可持续2448小时，通常2。3个月后不再发生；注射IFN日1b可引起局部红、肿、触痛，偶可引起注射部位坏死、血清转氨酶轻度增高、白细胞减少或贫血；38患者用药3年后疗效下降，费用太高也是缺欠。 一197 （3）硫唑嘌呤（azath如prine）：23mg,（kgd）E服可降低MS复发率，但不能影响残疾的进展。
25、 （4）免疫球蛋白（1g）：最近的l临床试验证明，静脉输注大剂量Ig对RR型MS有肯定疗效，可用免疫球蛋白0 4（kgd），静脉滴注，连续35日；可根据病情需要每月加强治疗1次，用量仍为O 4（kgd），可连续36个月。 2，进展型MS治疗反应较差，皮质类固醇和IFN0无效，临床常用： （1）氨甲蝶呤（methotrexate，MTx）：抑制二氢叶酸还原酶，可抑制细胞及体液免疫，并有抗炎症作用。慢性进展型并有中至重度残疾MS患者用MTx 75皿2周口服，治疗2年，可显著减轻病情恶化，继发进展型疗效尤佳，临床取得中等疗效时毒性很小。 （2）环磷酰胺（cvcloDhosph。amide）：是强细胞
26、毒及免疫抑制药，最适宜治疗快速进展型Ms，特别是MTx治疗无效者。 （3）环孢霉素A（cYclosDONlte A）：是强力免疫抑制药，慢性进展型MS患者口服ling，（kgd）达2年。可延长完全致残时间，但84患者出现肾脏毒性，高血压也常见。故剂量应在2 5m（ht d）之内，5m（hd）易发生肾中毒，需监测血清肌酐水平，应13md1。为减少毒性可分23次口服。 3血浆置换疗法对暴发病例可能有用，但随机对照试验（TCR）证实，慢性病例的疗效常令人失望。 4对症治疗保证足够的卧床休息期及康复期，进行康复治疗；疲劳是MS患者常见的主诉，尤其与急性发作有关，盐酸金刚烷胺（早晨和中午各100mg）或苯异妥英（早晨2575mg）E】服可在一定程度上有效；膀胱直肠功能障碍：是治疗中的严重问题，氯化氨基甲酰甲基胆碱（】bethanechol ohior|de）对屎潴留可有裨益；监测残余尿量是预防感染的重要措施，尿量迭100n，l通常可被较好耐受；尿急或尿频（痉挛性膀胱）较常见，溴丙胺太林（普鲁本辛）或盐酸奥昔布宁（dilr0口an）可使逼尿肌松弛；这些药最好间断使用；严重尿潴留患者宜采取间断插导尿管方法；严重便秘可间断灌肠，肠管训练法可能有效；严重痉挛性截瘫和大腿痛性屈肌痉挛：通过内置导管及安置微型泵鞘内注射氯苯氨丁酸（backkn），可能有效；较轻的患者口服boelofen即可有效；严
