1、绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗策略,复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科 王碧芸,乳腺癌各期的治疗策略,CONTENT,内分泌治疗在晚期乳腺癌综合治疗中的重要地位绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择,欧洲指南推荐：内分泌治疗是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选,只要患者为激素敏感型，就应尽可能让她们接受持续的内分泌治疗2由于化疗相关的毒性，对于合适的患者应尽可能地延长内分泌治疗2化疗应当留到患者出现激素抵抗时才使用2,1.Cardoso F,et al.Ann Oncol 2011;22(S6):vi25-vi30.2.Robertson JFR,et al.Eur J Cancer 2005;41:346-
2、356.,首部晚期乳腺癌国际专家共识指南(ABC1),内分泌治疗是激素受体阳性疾病患者的首选，即使在有内脏转移的疾病中，除非存有对内分泌耐药的顾虑或证据或需要疾病快速缓解,Cardoso F,et al.,1st International consensus guidelines for advanced breast cancer(ABC 1),The Breast(2012),中国指南推荐:原则上疾病进展缓慢的激素反应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志 2011;21(5):367-417.,原则上疾病进展缓慢的激素反应性乳腺癌患者可以首选内分泌治
3、疗,进展缓慢的复发转移性乳腺癌的特点,原发和(或)复发转移灶肿瘤组织ER阳性和(或)PR阳性1术后无病生存期较长的复发转移患者1如术后2年后出现复发转移仅有软组织和骨转移，或无明显症状的内脏转移1如非弥散性的肺转移和肝转移，或肿瘤负荷不大且不危及生命的其他内脏转移晚期一线内分泌治疗达到完全缓解、部分缓解或疾病稳定6个月或以上的患者二线治疗也应首选内分泌治疗，而非化疗2,1.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志 2011;21(5):367-417.2.Utsumi T,et al.Breast Cancer 2007;14(2):194-199.,内分泌治疗是乳腺癌综合治疗中不可或缺的部
4、分,内分泌治疗是激素受体阳性晚期乳腺癌患者的主要治疗方法之一，在乳腺癌的综合治疗中占有重要的地位适合内分泌治疗的患者特点：术后无病生存期较长的复发转移患者；仅有软组织和骨转移，或无明显症状的内脏转移患者；晚期一线内分泌治疗临床获益达到6个月或以上,CONTENT,内分泌治疗在晚期乳腺癌综合治疗中的重要地位绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择,乳腺癌内分泌治疗历史,1896年 Beatson用卵巢切除治疗乳癌肺转移1939年 Urich用雄激素治疗乳腺癌1940年 Haddow用雌激素治疗乳腺癌1945年 Huggins用肾上腺切除治疗晚期乳癌1966年 Jensen发现ER1971-72 Scha
5、lly/Guilleman等发现LHRH1977年 FDA批准三苯氧胺上市1981年 AG用于治疗乳癌aminoglutethimide(氨苯哌酮)1984年 甲地孕酮用于治疗乳癌1990年 戈舍瑞林用于治疗晚期乳癌1992年 兰他隆上市1995年 阿那曲唑上市 1997年 来曲唑上市1999年 依西美坦上市2002年 FDA批准阿那曲唑用于治疗早期乳癌2002年 FDA批准氟维司群用于晚期乳腺癌,1.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志 2011;21(5):367-417.2.Utsumi T,et al.Breast Cancer 2007;14(2):194-199.,乳腺癌内分
6、泌治疗药物的作用机制,降低雌激素水平代表药物：LHRHa(戈舍瑞林)、AI(阿那曲唑、来曲唑、依西美坦)部分阻断雌激素受体活性代表药物：三苯氧胺全部阻断雌激素受体活性代表药物：氟维司群其他作用机制代表药物：孕激素、雌激素、雄激素,乳腺癌内分泌治疗的作用机制,三苯氧胺与氟维司群,Mitch Dowsett,et al.Breast Cancer Research and Treatment(2005)93:S11S18,绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择,?,?,?,ABC1专家共识：ER+/HER2 negative ABC,Cardoso F,et al.,1st International
7、consensus guidelines for advanced breast cancer(ABC 1),The Breast(2012),ER+/HER2 阴性 ABC,对于绝经后患者，AI是首选一线内分泌治疗药物；然而，他莫昔芬仍是可行的治疗选择。必须考虑辅助内分泌治疗的类型与持续时间,Cardoso F,et al.,1st International consensus guidelines for advanced breast cancer(ABC 1),The Breast(2012),LoE：1A,三苯氧胺晚期一线研究,Muss HB,et al.Semin Oncol 1
8、985;12(1 Suppl1):55-61.,阿那曲唑对比三苯氧胺,Bonneterre et al.Cancer 2001;92:22472256.,阿那曲唑显著延长TTP(激素受体阳性患者),Bonneterre et al.Cancer 2001;92:22472256.,来曲唑晚期一线研究：PO25研究,前瞻性分析显示，在研究的前24个月，来曲唑较他莫昔芬显著延长OS对于未交叉患者的探索性分析显示，来曲唑较他莫昔芬有14个月的OS获益,Mouridsen HT.Breast Cancer Res Treat 2007;105(S1):19-29.,*进展后允许交叉,PO25研究主要研
9、究终点,Mouridsen HT.Breast Cancer Res Treat 2007;105(S1):19-29.,2011 NCCN中国版治疗指南推荐,NCCN乳腺癌临床实践指南(中国版)2011年第一版.,目前指南推荐一线内分泌治疗应使用AI、TAM,今后是否有其他新选择？,氟维司群晚期一线治疗的研究：FIRST,Robertson JFR,et al.Presented at SABCS2010.,FIRST研究主要终点：CBR,Robertson JFR,et al.Presented at SABCS2010.,氟维司群组TTP显著延长,Robertson JFR,et al.
10、Presented at SABCS2010.,可否两个作用机制不同的药物联合？,SWOG 0226：研究设计,Mehta RS,et al.Presented at 2011 SABCS.,主要研究终点：PFS,S0226：PFS 及 OS(所有符合入组条件患者，n=694),Mehta RS,et al.Presented at 2011 SABCS.,绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择,?,?,AI三苯氧胺氟维司群,ABC1专家共识：ER+/HER2阴性 ABC,Cardoso F,et al.,1st International consensus guidelines for adva
11、nced breast cancer(ABC 1),The Breast(2012),ER+/HER2-ABC,尚不清楚AI后的最佳治疗，可选的药物包括但不限于他莫昔芬，另外的AI(不同的作用机制)，氟维司群与醋酸甲地孕酮,Cardoso F,et al.,1st International consensus guidelines for advanced breast cancer(ABC 1),The Breast(2012),LoE：1A,阿那曲唑对比甲地孕酮,Buzdar AU,et al,Cancer 1998;83:1142-1152.,主要研究终点TTP,阿那曲唑显著延长OS,
12、Buzdar AU,et al,Cancer 1998;83:1142-1152.,来曲唑对比甲地孕酮（一）,研究结果主要终点ORR分别为16%，21%，15%。无显著差异来曲唑0.5mg组较醋酸甲地孕酮组改善疾病进展(P=0.044)，降低治疗失败风险(P=0.018)，并有OS获益趋势(P=0.053)醋酸甲地孕酮的体重增加、呼吸困难和阴道出血发生率更高来曲唑组头痛、腹泻与头发稀疏发生率更高,Buzdar A,et al.J Clin Oncol 2001;19:3357-3366.,来曲唑对比甲地孕酮(TTP),Buzdar A,et al.J Clin Oncol 2001;19:33
13、57-3366.,来曲唑对比甲地孕酮,Dombernowsky P，et al.Journal of Clinical Oncology,1998 Vol 16,No 2,研究终点总结,TTP,依西美坦对比甲地孕酮,Kaufmann M,et al.J Clin Oncol 2000;18:1399-1411.,*OR或SD24周,依西美坦对比甲地孕酮(TTP),Kaufmann M,et al.J Clin Oncol 2000;18:1399-1411.,氟维司群0020/0021研究,Robertson JFR,et al.Cancer 2003;98:229-238.,0020/002
14、1研究：主要终点 TTP,Robertson JFR,et al.Cancer 2003;98:229-238.,CONFIRM：研究设计,Di Leo A,et al.J Clin Oncol 2010;28:4594-4600.,CONFIRM：主要终点 PFS,Di Leo A,et al.J Clin Oncol 2010;28:4594-4600.,CONFIRM：两组不良事件发生率相近,Di Leo A,et al.J Clin Oncol 2010;28:4594-4600.,甲地孕酮：CALGB 8741研究,两个高剂量组最常见的毒性为体重增加，与剂量相关体重增加20%发生率：
15、两个高剂量组约20%；低剂量组仅2%,Abrams J,et al.J Clin Oncol 1999;17:64-73.,中位随访8年结果证明醋酸甲地孕酮递增剂量治疗转移性乳腺癌无优势,甲地孕酮 vs.伏罗唑,伏罗唑组的恶心、热潮红、关节痛、上呼吸道感染、厌食与感觉异常更多醋酸甲地孕酮呼吸苦难、食欲增加、体重增加更多客观缓解患者中，伏罗唑组的精神状态改善情况优于醋酸甲地孕酮,绝经后晚期乳腺癌的二线治疗既往他莫昔芬治疗进展(N=452),伏罗唑 2.5mg/d,醋酸甲地孕酮40mg/d 每日四次,R,Goss PE,et al.J Clin Oncol 1999;17:52-63.,对于他莫昔
16、芬治疗失败的绝经后晚期乳腺癌患者，伏罗唑耐受良好且与醋酸甲地孕酮同样有效,甲地孕酮 vs.法罗唑,两组TTP、TTF与生存期均相似两组毒性相似，主要为水肿、高血压、轻微胃肠道症状,Goss PE,et al.J Clin Oncol 1999;17:52-63.,晚期乳腺癌的二线治疗(N=96),法罗唑(n=46),醋酸甲地孕酮(n=50),R,作为晚期乳腺癌的二线治疗，法罗唑与醋酸甲地孕酮同样有效,甲地孕酮部分研究汇总,由于与三苯氧胺、AI等药物相比，甲地孕酮疗效稍逊，且出现体重增加、水肿、恶心、子宫痉挛和类似库欣综合征等不良反应发生率较高。所以目前多应用于终末期伴有恶液质的患者。,Exem
17、estane Versus Anastrozole as Front-LineEndocrine Therapy in Postmenopausal Patients,Antonio Llombart-Cussac,et al.Cancer January 1,2012,一线治疗TTP,Antonio Llombart-Cussac,et al.Cancer January 1,2012,二线治疗TTP,Antonio Llombart-Cussac,et al.Cancer January 1,2012,Sequential Treatment with Exemestane and Non
18、-Steroidal Aromatase Inhibitors in Advanced Breast Cancer,Gianfi lippo Bertelli,et al,Oncology 2005;69:471477,未接受过AI,接受过SAI,接受过NSAI,主要研究终点：CBR,Gianfi lippo Bertelli,et al,Oncology 2005;69:471477,绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择,AI三苯氧胺氟维司群,AI氟维司群三苯氧胺甲地孕酮,可选药物同二线，需根据之前的治疗方案个体化处理,二线内分泌治疗的选择及注意事项尽量不重复使用一线治疗用过的药物他莫昔芬治疗失
19、败的绝经后患者可选芳香化酶抑制剂或氟维司群一类芳香化酶抑制剂治疗失败患者可选另外一类芳香化酶抑制剂、氟维司群或孕激素二线内分泌治疗之后的内分泌治疗有效选择，尚缺乏高水平的证据供参考,内分泌治疗耐药后，除了化疗是否还有其他选择？,BOLERO-2：依西美坦 依维莫司,Hortobagyi GN,et al.SABCS 2011.Abstract S3-7.,BOLERO-2：更新PFS结果,Piccart-Gebhart MJ,et al.2012 ASCO Abstract 559.,依维莫司和内分泌药物的联合可能增加毒性,Baselga J et al,New Engl J Med 366:
20、520-9,2012,并增加因不良反应所致的停药和退组,Due to adverse eventsConsent withdrawalNo.deaths attributed to adverse events,EverolimusN=482,PlaceboN=238,Baselga J et al,New Engl J Med 366:520-9,2012,FDA批准依维莫司适应症,FDA于2012年7月20日批准依维莫司联合依西美坦治疗HR受体阳性，HER2阴性经来曲唑或阿那曲唑治疗后的绝经后乳腺癌患者,TAMRAD 研究：三苯氧胺依维莫司,Hortobagyi GN,et al.SABC
21、S 2011.Abstract S3-7.,*Simon two-stage minimax design,HR=0.70(0.40 1.21)p=NS,Months,TAM+RAD,TAM,探索性分析：TTP,TAM+RAD,TAM,HR=0.46(0.26 0.83)p=0.0087,继发耐药,Bourgier C et al,abstr.no.5005,Proc.Eur Conf Clin Oncol,Stockholm Sept.2011,氟维司群+依维莫司,计划2013年6月完成入组,总结,内分泌治疗的选择较多，需要总体上优化治疗方案，延缓疾病进展根据国内外指南，AI为绝经后晚期乳腺
22、癌一线内分泌治疗首选二线及二线后可选药物包括：AI、氟维司群、三苯氧胺、甲地孕酮等，需根据一线已使用药物和患者情况进行个体化治疗与其他靶向药物的联合可能成为内分泌治疗新的选择,谢谢,Back up,经非甾体类AI治疗失败的（辅助中或晚期一线后）绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌患者,FASLODEX(LD)*+placebo for exemestane(n=351),主要终点:TTP,exemestane 25mg orally daily+placebo for FASLODEX(n=342),LD 500mg i.m.at day 0+250mg i.m.at days 14 and 28,t
23、hereafter 250mg i.m.monthly until progression,Evaluation of FASLODEX and Exemestane Clinical Trial（III期）,Chia et al.J Clin Oncol 2008.Published Ahead of Print as 10.1200/JCO.2007.13.5822,辅助：10%晚期一线：90%,EFECT主要终点:TTP,FASLODEX LDexemestane,Chia et al.J Clin Oncol 2008.Published Ahead of Print as 10.1200/JCO.2007.13.5822,EFECT次要终点：ORR,CBR,Chia et al.J Clin Oncol 2008.Published Ahead of Print as 10.1200/JCO.2007.13.5822,SoFEA研究初步结果,Median PFS:no differenceF+A:4.4monthsF:4.8 monthsE:3.4 monthsORR,CBR&OS:no difference,Draft Abstract for EBCC March 2012,
