1、抗菌药物的规范使用问题,李友勋南平市第一医院药学部,2023/7/14,2,Company Logo,内容提要,安全用药,用PK/PD优化使用抗菌药物,治疗用药,手术预防用药,微生物基础知识,2023/7/14,3,定义,抗菌药物的定义治疗细菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、真菌等病原微生物所致感染性疾病的药物。不含植物成分的抗菌药。抗结核病药、抗病毒药、抗寄生虫药不列为抗菌药非学术，是为管理方便而规定,2023/7/14,4,现状,曾经的辉煌与后抗生素时代自然界耐药、工业化高浓度选择性（第一患者）全球公共卫生难题细菌种类多，易耐药(说明书)手术、感染性疾病、治疗方案众多药物品种多，抗菌谱
2、各异非医疗使用，经验化、无序随意 人类的困境,2023/7/14,5,背景与进展,2004年抗菌药物临床应用指导原则临床管理、基本原则、适应证、治疗原则2009年卫生部“38号文件”类切口手术预防用药及喹诺酮类规范用法2012年抗菌药物临床应用管理办法部门规章，强制性，法制化，为建立长效机制奠定基础20112013整顿方案：所有二级以上医院限定使用比例、限制品种、分级管理,2023/7/14,6,监管指标,抗菌药物分级管理非限制使用级、限制使用级、特殊使用级（三线）特殊使用级具备条件：会诊+副高以上医师（索要名单）控制指标住院患者抗菌药物使用率60%门诊患者抗菌药物处方比例20%使用强度控制在
3、40DDD以下 I类切口手术预防用抗菌药比例30%时间24小时微生物标本送检率30%2014年（增加）重点：基层医院、控制输液比例,2023/7/14,7,7,第一部分手术预防用药,2023/7/14,8,围手术期预防用药,2004年抗菌药物临床应用指导原则和 2009年卫生部“38号文件”强调类切口手术，严格掌握适应证，药物选择、用药起始与持续时间美国CDC预防用药四原则,2023/7/14,9,头孢菌素药理活性,头孢菌素药理活性比较 一代 二代 三代抗菌谱（任何）G+G+G-+G-+-内酰胺酶 不稳定 较稳定 稳定肾毒性 有 少 无代表药物 头孢唑林 头孢呋辛 头孢曲松 头孢噻肟 头孢拉定
4、 头孢克洛 头孢哌酮 头孢他啶 头孢氨苄 头孢替安 头孢地嗪 头孢克肟高、糖、肾肠杆科埃希菌属大肠埃希菌,2023/7/14,10,G+球菌：主要引起化脓性炎症化脓性球菌：葡萄球菌、链球菌（切口、邓公、产褥热）葡萄球菌属：金黄色葡萄球菌（凝固酶阳性）、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌存在部位：人体皮肤、鼻、口、指甲缝有效药物：青霉素类、一代头孢G-杆菌：大肠埃希菌、流感嗜血杆菌、克雷伯菌、铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）、鼠疫（耶尔森）杆菌存在部位：消化道、泌尿道、阴道有效药物：二代头孢、三代头孢、喹诺酮类、哌拉西林、碳青烯类,2023/7/14,11,头孢菌素药理活性,第一代头孢菌素 头孢唑林、头孢拉定、
5、头孢硫脒？头孢氨苄第二代头孢菌素 头孢呋辛、克洛、-孟多、-替安头霉素（头孢西丁、头孢美唑）二代+抗厌氧菌第三代头孢菌素 头孢米诺？三代+抗厌氧菌抗绿脓：头孢他啶、头孢哌酮对肺炎链球菌作用强：头孢噻肟、头孢曲松肝胆浓度高：头孢哌酮舒巴坦、-曲松（哌拉）,2023/7/14,12,外科手术预防用药,清洁切口(类切口)：手术未进入感染炎症区，未进入呼吸道、消化道、泌尿生殖道及口咽部位类切口预防用药成重点：适应证明确，方案成熟、争议少，易于评价，见效明显头孢唑林应用最广，清洁手术首选。美欧多国将其列入腹部手术预防用药指南切口切口类别决定用药“档次”和时限,2023/7/14,13,常见手术预防用抗菌
6、药物表,手术名称抗菌药物选择乳腺、腹外疝、一般骨科、一代头孢颈部外科（含甲状腺）手术 一代头孢经口咽部粘膜切口大手术 一代，加用甲硝唑剖宫产（凯撒）一代（结扎脐带后给药）剂量：头孢唑啉12g；头孢拉定12g；头孢呋辛1.5g；头孢曲松12g；甲硝唑0.5g。对头孢过敏者，可选克林霉素预防葡萄球菌、链球菌感染，可选氨曲南预防G-杆菌感染,2023/7/14,14,围手术期预防用药,2847例选择性或切口给药时间 定义与描述 SSI发生率早期 术前224小时 3.8术前 术前2小时内 0.6（黄金期）术中 手术开始03小时内 1.4术后 手术开始324小时 3.3结论：术前2小时内给药效果最好，作
7、为围手术期预防用药的规范。,2023/7/14,15,六十年代手术失败原因污染的手术伤口表面的微生物被沉积的纤维旦白包裹，抗菌药物难透过，最好切口关闭后，炎症仍将持续一段时间（切口附近）渗透压（继发）水肿相对缺血血药浓度不足效果不佳,2023/7/14,16,给药方法术前0.52h内给药或麻醉开始时给药（例外：剖，万、喹术前12h，持续12h）手术时间超过3小时或失血量超过1500 ml，（儿童失血超过体重的2.5%），术中给予第2剂有效覆盖整个手术过程和手术结束后4小时静脉给药：100ML溶媒，30min内滴完，不宜大瓶慢滴疗程：类切口手术时间较短(2小时)，术前用药一次即可，预防用药24小
8、时类切口预防用药时间亦为24小时，必要时延长至48小时,2023/7/14,17,类切口预防用药问题,下列类切口手术原则上不用药2012年整治方案腹股沟疝修补术（包括补片修补术）甲状腺疾病手术 乳腺疾病手术经血管途径介入诊断颅骨肿物切除手术关节镜检查手术颈动脉内膜剥脱手术 骨折内固定取出术高危因素:“高大重植”，糖尿病、癌？免疫缺陷非高危因素类切口无用药指征，尤其体表手术,2023/7/14,18,预防用药问题,适应证选药：类切口选一代头孢。头孢硫脒？用药时机：术前不用术后用，非特殊者一律否决。未注明用药时间，术后换药，病程记录与体现疗程：24小时头孢菌素过敏的替换：对头孢过敏者，可选克林霉素
9、预防葡萄球菌、链球菌感染，可选氨曲南预防G-杆菌感染？,2023/7/14,19,类切口预防用药问题,选药错误：12/13选择二代：头孢孟多、呋辛、克洛、甚至三代头孢：头孢他啶、噻肟术前不用术后用：6/13 I类切口手术：乳腺纤维腺瘤、足背血管瘤、多发性脂肪瘤、头顶部皮脂腺囊肿、大腿内侧表皮样囊肿、脂肪瘤、骨折内固定取出术等用药时间长（11/13）：2d3例、3d4例、5d、6d、7d各1例，1例又口服11天术后换药4/13：预防，治疗（病例体现！）出院带药2/13,2023/7/14,20,预防用药的选择,任何部位切口感染为何不选青霉素类？不选口服剂型？（静脉）吸收速率、麻痹的肠道、室外。拔
10、牙？人流？外科理发师、烧灼消炎历史清洁-污染切口：手术进入呼吸道、消化道、泌尿生殖道及口咽部位，但不伴有明显污染,2023/7/14,21,常见手术预防用抗菌药物表,手术名称 抗菌药物选择胃十二指肠 一、二代头孢周围血管外科手术 一、二代头孢阑尾手术 二代头孢或头孢噻肟；可加用甲硝唑结直肠手术 二代或头孢曲松或头孢噻肟可加用甲硝唑妇科手术 一、二代头孢或头孢曲松或头孢噻肟 涉及阴道时可加用甲硝唑泌尿外科手术 一、二代头孢，环丙沙星预防与治疗同理，覆盖主要可能菌（不允许联用？）,2023/7/14,22,典型病例（2012年检查）,二甲医院：患者慢性阑尾炎急性发作。开具头孢米诺+丁胺卡那+奥硝唑
11、（100ml），三联用药4d。头孢米诺？丁胺卡那？奥硝唑？二代头孢或头孢噻肟；可加用甲硝唑三联：多重耐药菌、结核民营医院：患者48a,行包皮环切术。五水头孢唑林钠3g（11d，1783元），联用左氧氟沙星0.25g均静脉且qd方式用药 总费用5959元,2023/7/14,23,用药问题分析,选药、疗程、手术室用药、追加用药患者50a男子，因颈部淋巴结肿大就诊，医生未明确诊断淋巴结是否有炎症，予左氧氟沙星和奥硝唑，均静脉注射点评：指征、剂型、联合、静脉、左氧？痈、2型糖尿病，先予头孢西丁3d、后用头孢美唑12d。痈以葡萄球菌多见，头霉素类非首选；应避免同类同代间替换,2023/7/14,24,
12、2023/7/14,25,2023/7/14,26,2023/7/14,27,2023/7/14,28,2023/7/14,29,2023/7/14,30,30,第二部分 治疗用药,2023/7/14,31,青霉素类,作用细菌细胞壁，荔枝，人无细胞壁，英国老太青霉素；苯唑西林；阿莫西林；哌拉西林青霉素抗菌谱：溶血链球菌、肺炎链球菌（金葡菌？）等G+球菌 华盛顿之死青霉素类首选：急性细菌性咽炎及扁桃体炎（中耳炎、鼻窦炎）、猩红热、破伤风、梅毒、钩端螺旋体病急性细菌性咽炎及扁桃体炎、猩红热：A组溶血链球菌为主，青霉素G 100%敏感。全球？,2023/7/14,32,哌拉西林、阿洛西林、美洛西林对
13、G-杆菌作用强、对铜绿假单胞菌作用良好病例：肺部感染选美洛西林-舒巴坦的错误？-内酰胺类包括:青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、-内酰胺酶抑制剂复方制剂、碳青烯类,2023/7/14,33,临床用药分析,病例：手足口病患儿予头孢噻肟+氨苄西林（儿科头孢类+氨苄西林联用模式）防治继发感染？联用？常规使用？2种-内酰胺类药物联用问题？作用部位、作用点，竟争性，无协同。如同一种药物加量，ADR加倍，不提倡！不应常规使用！无其他手段或特殊情况？,2023/7/14,34,阿奇霉素的用法,t1/2、血药浓度、ADR静滴浓度应为12.0mg/ml；0.5g阿奇霉素静滴时间不少于60分钟；成人每天静滴0.5g
14、，不宜超过5天；若还需要，可改为每天口服0.5g；成人每天静滴0.5g，可连用3天;第一天静滴0.5g，以后每天静滴0.25g，连用4天,2023/7/14,35,用药分析,左氧氟沙星用法用量口服、注射：一次/24h。注射剂:250mg或500mg，缓慢滴注时间60分钟；750mg，缓慢滴注，时间90分钟美国2012年指南定义：750mg左氧氟沙星才能算呼吸喹诺酮意义和原因500mg750mg,2023/7/14,36,肾功能正常患者剂量（肌酐清除率50 mL/min）,感染类型 每24h剂量 疗程（天）医院内肺炎 750 mg 714社区获得性肺炎 500 mg 714 社区获得性肺炎 75
15、0 mg 5急性细菌性鼻窦炎 750 mg 5 500 mg 1014慢性支气管炎的急性细菌性加重 500 mg 7 复杂性皮肤及皮肤软组织感染 750 mg 714非复杂性皮肤及皮肤软组织感染 500 mg 710慢性细菌性前列腺炎 500 mg 28复杂性尿路感染或急性肾盂肾炎 750 mg 5复杂性尿路感染或急性肾盂肾炎 250 mg 10非复杂性尿路感染 250 mg 3,2023/7/14,37,盆腔炎性疾病（PID）诊治,PID：女性内生殖道炎症引起的一组疾病诊断和处理混乱：因缺有效采集盆腔标本方法诊断难明确正确认识PID主要致病原 剖腹产及产钳内源性：寄居阴道内菌群：需氧（SA、
16、溶链、大埃）与厌氧80%（脆、消球）的混感外源性：淋病奈瑟菌和沙眼衣原体误区：我国PID主为非STI病原体，如大肠埃希菌国外一致观点：STI是主要病原体，淋病奈瑟菌和沙眼衣原体最重要。支原体,2023/7/14,38,盆腔炎性疾病（PID）诊治,2008年中国诊治规范 积液必需覆盖STI和厌氧菌（需、厌、沙）及时、足量、足疗程（2周）、联用疗程不足是日后反复发作原因之一,头孢噻肟（二、三代；头霉素）+多西环素。改善后续静用至少24h转口服共14d 庆大霉素+克林霉素。庆大可3/d或1/d可选：A 氨苄西林-舒巴坦+多西环素B 阿莫西林-克拉维酸+多西环素氟喹诺酮类+甲硝唑（孕妇禁用！）,202
17、3/7/14,39,第三部分 用PK/PD指导临床应用 抗菌药物,2023/7/14,40,40,PK/PD的概念,PK:研究机体对药物的作用(ADME),PD:研究药物对机体的作用,剂量对药效的影响,药物对临床疾病的效果,PK/PD将剂量-时间-浓度-效应的关系联系在一起研究,2023/7/14,41,PK/PD与抗菌药物的优化给药,2023/7/14,42,PK/PD与抗菌药物优化给药,时间依赖型抗菌药物,t1/2较短且短PAE（G+球菌与G-）：-内酰胺类、大环内酯类（阿奇霉素除外）、克林霉素、碳青霉素类血药浓度达4-5倍MIC 时,杀菌率即处于饱和 杀菌作用依赖于接触时间跳远 TMIC
18、 是与疗效相关的主要参数%TMIC,给药间期并不需要都超过MIC碳青霉烯TMIC：40%；青霉素类50%；头孢50%-60%,优化给药方案：关键是延长血药浓度大于MIC的时间1.一天剂量均次给予,给药间隔时间相等2.静脉给药时延长每次静滴时间,2023/7/14,43,内酰胺类3g q24h及1g q8h给药后药时曲线,3g,q24h,2023/7/14,44,PK/PD与抗菌药物优化给药,阿莫西林不同口服给药方案对肺炎链球菌的TMIC值,500mg q6h的方案，对于MIC4的肺炎链球菌均可达到T MIC超过50%,2.时间依赖型抗菌药物的优化给药,2023/7/14,45,-内酰胺类用药策
19、略,TMIC最大化3个原则：即药物、剂量和持续时间。具体包括：选择PD优异的选择安全性高的增加每天用药次数增加每次使用剂量延长每次用药的持续时间,2023/7/14,46,-内酰胺类用药策略,-内酰胺类应24次/d给药，尤其t1/21h或MIC90大的药，应34次/d给药q12hbid！q8htid！间隔。维权投诉！q8h与半夜叫醒头孢噻肟？头孢西丁？不论预防或治疗！头孢噻肟成人一日26g，分23次静用；严重感染者每68小时23g，一日最高剂量12g。门诊-内酰胺酶类1次/d用药问题多，序贯亚有效浓度：较症者耐药，重症者疗效差,2023/7/14,47,增加给药次数比增加剂量更有效,头孢哌酮/
20、舒巴坦3g q12h疗效不如2g q8h用较低日剂量获取比传统给药方法更佳的%TMIC参数，疗效更佳：美罗培南 MIC 4ug/ml 2ug/ml 1g q8h TMIC 46%60%0.5g q6h 44%64%提示减少日给药剂量增加给药次数同效,2023/7/14,48,美罗培南 0.5g iv 30min-3h,100.010.01.0,MIC,g/mL,30分钟点滴,3小时点滴,TMIC增加30,3h输注所获得的%TMIC比0.5h输注延长了30%40%。优化给药方案可使药物发挥最大效应。,2023/7/14,49,美罗培南1g q8h0.5、1、2或3h,水平目标%（TA%）有效率（
21、%）点滴时间（小时）0.51.02.03.0甲氧西林敏感金葡菌 96.296.897.898.4肺炎克雷伯菌 98.398.899.499.6阴沟肠杆菌 98.298.799.599.7粘质沙雷菌 97.398.098.599.3鲍曼不动杆菌 83.185.889.993.7铜绿假单胞菌 82.585.189.193.4,2023/7/14,50,蒙特卡罗模型（延长输注时间）,美罗培南 室温稳定？1g q8h输注1h对铜绿、鲍曼以外的有效1g q8h输注3h对铜绿、鲍曼有效2g q8h输注3h治疗重症感染：-CNS铜绿，CSF=血浆，-VAP肺泡液浓度保持较高水平，70%血清浓度CARB持续输
22、注更有效而且更安全。,2023/7/14,51,哌拉西林/他唑巴坦不同给药方案下抗铜绿感染的疗效,持续静滴:3.375 q8h 4h滴注间歇给药：3.375 q6h 30分钟滴注,在APACHII评分17的患者中，持续静滴组的14天死亡率及住院时间均明显低于间歇静滴组,Clin Infect Dis.2007;44(3):357-63.,PK/PD与抗菌药物优化给药,2023/7/14,52,延长输注（慢滴）能明显增加TMIC的时间（前提是药物稳定），发挥最大效应2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识：碳青霉烯类常用剂量：1g q8h-q6h，中枢神经系统感染，美罗培南可增至2g q
23、8h，静滴延长至2-3h。2014铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家：对PA引起的严重感染，美罗培南3h、亚胺培南2h，静脉泵给药,2023/7/14,53,PK/PD与抗菌药物优化给药,浓度依赖型抗菌药物,包括：氨基糖苷类、氟喹诺酮类 有较长的抗生素后效应（PAE)有首次接触效应杀菌作用依赖于最大药物接触,药物浓度越高杀菌率及杀菌范围也越大AUC0-24/MIC及Cmax/MIC是疗效相关的主要参数 AUC0-24/MIC100Cmax/MIC8,优化给药方案：一天总量尽可一次给予,使之达到最大首次接 触效应,2023/7/14,54,氨基糖苷类,氨基糖苷类用法比较确定，无论半衰期长短，日剂量一次给药，其药效升高，毒性降低。耳蜗毛细胞和肾小管上皮细胞对其摄取存在“饱和”现象（低浓度时摄取已达饱和）谷浓度对GNB有较长的PAE（体外长于体内）肾皮质摄取（多次给药，维持时长，摄取多易蓄积中毒）肠球菌心内膜炎例外：赘生物,2023/7/14,55,喹诺酮类,喹诺酮类的毒性具有剂量依赖性，半衰期长的，最好一天用一次；半衰期短（如环丙沙星）的，考虑其毒性，应分次给药。因病情或肝肾功能不良，需要根据药物清除状况调整维持剂量的患者时间依赖性的应减剂量，不减次数浓度依赖性的应减次数，不减剂量总结浓度相关、关注MIC值,Thank You!,
