1、血管紧张素受体拮抗剂氢氯噻嗪固定复方制剂治疗高血压临床应用中国专家共识全文血管紧张素受体拮抗剂/氢氯噻嗪固定复方制剂治疗高血压临床应用中国专家共识（全文） 降压治疗的长期疗效是基于治疗方案的有效性、安全性以及患者的依从性，因此，治疗方案的实施以及血压达标已成为高血压治疗的重点。目前的降压药物治疗存在两种形式，即单药治疗和联合治疗。联合治疗的方式包括了单片复方制剂以及处方的多片药物联合。中国高血压防治指南指出1，联合用药可以增加降压效果减少不良反应，在低剂量（有效治疗剂量在）单药治疗疗效不满意时，可以采用两种或多种降压药物联合治疗。对血压 160/100 mm Hg（1 mm Hg 0.133
2、kPa）或高危以上的高血压患者，起始即可采用小剂量两种药联合治疗，其中包括固定配比的单片复方制剂。血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB）与氢氯噻嗪组成的ARB/ 氢氯噻嗪固定单片复方制剂用于治疗高血压在国内外已经上市多年，积累了大量的临床应用证据和经验。此类药物在我国高血压的治疗和管理中起到了积极的作用，但是目前有关该类药物的临床应用，特别是在联合使用氢氯噻嗪方面仍存在一些疑虑，为更好地理解及推动该类药物在高血压治疗中的合理应用，特制订此共识。1 药物作用机制 ARB 主要通过有效阻断循环和组织中肾素血管紧张素系统（renin-angioten
3、sin system，RAS）的血管紧张素型受体，降低外周血管阻力，抑制反射性交感神经激活，抑制肾小管对水钠的重吸收而减少血容量，产生平稳而持久的降压效应，减少心血管及肾脏事件的发生。ARB 在长期降压治疗过程中，有改善胰岛素抵抗和减少蛋白尿等作用，且不良反应低，耐受性良好。 噻嗪类利尿剂可阻断在远段肾曲小管上的Na Cl 协同转运2，减少NaCl 在该段重吸收，从而增加NaCl 的排泄，减少体内血容量和钠离子；另外，由于该处钠离子重吸收减少，到达远端肾小管管腔中的钠离子增多，使钠钾交换增加，故也促进了钾离子的排泄，导致血钾下降。Na Cl 协同转运阻断后的细胞内钠离子浓度下降3，促进了该处细
4、胞基底侧的Na Ca2 ATP 酶的活力，使更多细胞内钙离子泵出到间质，细胞内钙离子浓度下降。但是，细胞内钙离子浓度的减少，又促使管腔侧的选择性钙通道开放，较多钙离子又可以进入细胞内，所以并不引起体内钙平衡失调。长期应用噻嗪类利尿剂可有轻微的扩张血管并降低周围血管阻力，但是，由于血容量的减少也使RAS 活化。 氢氯噻嗪是噻嗪类利尿剂的一种，口服后利尿作用在2 小时内发生，在第4 小时时利尿作用最强，且持续6 12 小时。临床验证它可以和其他4 类降压药物联合应用，特别是增强RAS 阻断剂的治疗作用。药代动力学研究显示，ARB 与氢氯噻嗪联合应用时ARB 的药代动力学特性并无改变，氢氯噻嗪的结果
5、虽然不尽一致，但均不对耐受性产生影响。应用ARB 可有效抑制组织RAS的活性，加用噻嗪类利尿剂有利于钠的排出。因此，_二者联合使用即使在高钠负荷时对于组织RAS 的活性抑制同样有协同作用，从而改善阻力血管的收缩。降低钠的摄入也有助于降低醛固酮对心脏的促增殖作用，延缓左心室肥厚的发生。2 ARB 联合氢氯噻嗪临床疗效和主要证据 长期大规模的临床试验，如氯沙坦高血压患者生存研究（losartan intervention for endpoint reductionin hypertension study，LIFE）、缬沙坦长期抗高血压治疗评估研究（valsartan antihypertens
6、ive long-termuse evaluation，VALUE）、老龄人群认知功能障碍与预后研究(study on cognition and prognosis in theelder1y，SCOPE）、血管紧张素受体拮抗剂氯沙坦减少非胰岛素依赖型糖尿病终点研究（reductionof endpoints in NIDDM with the angiotensin antagonistlosartan，RENAAL）7、厄贝沙坦治疗2型糖尿病肾病研究（irbesartan type 2 diabetic nephropathytrial，IDNT）等研究确立了ARB 降压治疗的循证证据基
7、础8。ARB 联合氢氯噻嗪是国内外众多高血压治疗指南推荐的优选方案之一。氢氯噻嗪可明显提高ARB 的降压幅度和速度，而ARB可显著减少或减轻长期使用氢氯噻嗪的不良反应。因此，ARB/ 氢氯噻嗪固定复方制剂具有优势互补、简化治疗、提高长期治疗依从性和有利于血压控制达标等诸多优点。2.1短期降压疗效研究ARB/ 氢氯噻嗪联合治疗使血压达标率提高。在一项由43 项研究（11 281例患者）组成的ARB 降压疗效的荟萃分析中9，使用ARB 单剂低剂量时舒张压下降8.2 8.9 mm Hg，降压有效率达50 ；单剂高剂量时舒张压下降，9.5 10.4 mm Hg，降压有效率提高到55 ；而低剂量ARB
8、氢氯噻嗪12.5 mg 时舒张压下降9.9 13.6 mm Hg，降压有效率提高到70。另一项有53 个中心参加共纳入了超过170 000 例患者的回顾性分析，评估了真实世界中ARB 或血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzymeinhibitor，ACEI）联合氢氯噻嗪或钙离子拮抗剂（CCB）的降压疗效10，结果显示ARB 氢氯噻嗪联合治疗的血压达标率最高（35），高于ARB CCB（32，P=0.03）、ACEI 氢氯噻嗪（30，P=0.006）和ACEI CCB（28，P=0.001）。 十几年来，国内进行了多项ARB/ 氢氯噻嗪的注册临床试验，我国
9、也参加了该类药物的上市后国际多中心试验。早期的研究设计是单片复方制剂与单剂ARB 对照，后期的研究均是在单剂ARB治疗不达标人群中改用ARB/ 氢氯噻嗪的单片复方的研究。这些包括我国人群的研究结果均显示，ARB/ 氢氯噻嗪的降压疗效更显著。同时，血压降低的幅度受基线血压水平高低的影响（图1、2）。 有限的证据也显示，使用3 种药物的联合治疗（ARB 氢氯噻嗪钙拮抗剂）比增加ARB/氢氯噻嗪的剂量更能有效降低血压。2.2长期治疗观察预后的研究目前， 使用ARB/ 氢氯噻嗪单片固定复方制剂治疗高血压观察长期预后的研究尚缺乏。因此，支持此类药物在临床应用的证据主要是来自于使用包含ARB/ 氢氯噻嗪自
10、由联合组成的治疗方案的临床试验，如LIFE，SCOPE 和VALUE 研究等，且这些研究可以证明ARB 联合氢氯噻嗪的联合治疗策略对于有效降低血压及心脑血管事件是有益的。 在LIFE 研究中，氯沙坦组有72 的患者使用氢氯噻嗪，其中50 的患者服用氯沙坦100 mg，56 的患者在大部分时间服用氯沙坦100 mg/ 氢氯噻嗪12.5 mg。与对照组相比，氯沙坦 氢氯噻嗪显著降低主要复合终点事件风险13（P=0.021），降低脑卒中风险25（P=0.001）。在SCOPE 研究中6，仅使用坎地沙坦单剂治疗的占该组人群的26，同时使用坎地沙坦氢氯噻嗪的占36。VALUE 研究中，在一直接受缬沙坦治
11、疗的患者中，也有33 的患者联合使用氢氯噻嗪。而这两项研究结果，也分别证明以坎地沙坦或缬沙坦 氢氯噻嗪为基础的治疗在改善高血压患者预后中的重要作用。3 ARB/ 氢氯噻嗪固定复方制剂临床应用的安全性 近年来，对关于氢氯噻嗪的临床应用存在一些疑虑，认为大剂量应用不能有效改善预后，小剂量应用降压效果较差。早期治疗高血压的研究中应用氢氯噻嗪的剂量较大（ 25 mg/d）。其不良反应，尤其是低钾等代谢不良反应随着剂量的增大而增加。近年来，在高血压治疗的临床实际图1ARB/ 氢氯噻嗪固定复方制剂治疗8 周的降压疗效双盲研究（中国注册临床试验）应用中多使用小剂量（6.25 25.00 mg/d），且多与其
12、他降压药物配伍使用，从而降低不良反应的发生。在目前国内上市的ARB/ 噻嗪类利尿剂中的单片固定复方的组方中，噻嗪类利尿剂均为氢氯噻嗪。不同噻嗪类利尿剂的终点研究的结果汇总在图3、423-36，结果显示噻嗪类利尿剂明显减少心血管事件和死亡，与CCB 和ACEI 没有差别。迄今为止，尚无其他利尿剂与ARB 联合的预后终点为研究目标的临床试验。目前关于氢氯噻嗪在临床的应用存在的疑虑主要是源于与其他噻嗪类利尿剂的比较研究的结果，但这些不同噻嗪类利尿剂的疗效分析均来自间接的研究比较37。近年来，汇总多项分析的结果均提示，与氯噻酮比较，在同等剂量下氢氯噻嗪单剂应用的降压疗效弱于氯噻酮38，但氢氯噻嗪和氯噻
13、酮组在6.25 25.00mg 剂量范围内血钾降低程度有明显差异，氯噻酮组血钾降低的程度更为显著，如果在以高钠低钾为主要特征的中国高血压人群中应用氯噻酮或联合氯噻酮治疗，则应更加密切监测血钾的长期变化。 小剂量氢氯噻嗪通常耐受良好，氢氯噻嗪多数不良反应与使用剂量和持续时间相关。常见不良反应包括低钾血症、糖脂代谢紊乱、高尿酸血症等。现在认为，氢氯噻嗪对糖、脂代谢的不良反应主要归因于低血钾。 不同ARB 与噻嗪类利尿剂的试验对于代谢的影响：在氯沙坦/ 氢氯噻嗪对血钾和血糖影响的研究中39，比较氯沙坦50 mg/ 氢氯噻嗪12.5 mg 与氯沙坦50 mg 治疗12 周，证实氯沙坦50 mg/ 氢氯
14、噻嗪12.5 mg 几乎对血钾和血糖无影响。在888 例高血压患者（包括380 例中国大陆和韩国的患者）进行的替米沙坦80 mg/ 氢氯噻嗪25 mg 与替米沙坦80 mg 治疗6 周的双盲研究中发现，两组不良反应发生率很低，替米沙坦单剂低血钾发生率为0，联合治疗组低血钾的发生仅为0.2。 近年来完成了一些较大规模的不同ARB/ 氢氯噻嗪固定复方制剂降压治疗的疗效和安全性方面的研究，包括高血压联合治疗研究（the aichi research oncombination therapy for hypertension，ARCH）40、氯沙坦/ 氢氯噻嗪固定复方制剂治疗日本高血压患者的疗效和安
15、全性研究（safety and effectiveness offixeddose losartan/hydrochlorothiazide combinationtherapy in Japanese patients with hypertension，PALM-1）延长期试验、厄贝沙坦/ 氢氯噻嗪在不同患者群中的降压治疗研究（the irbesartan/HCTZblood presreductionsin diverse patient populations，INCLUSIVE）42，氯沙坦氢氯噻嗪治疗高血压的评价研究（hypertension evaluation of angio
16、tensin antagonist lorsartan HCTZ，HEAALTH）和缬沙坦/ 氢氯噻嗪亚洲人群研究等19,20，多项研究包括中国或亚洲的患者，结果也进一步验证了该类药物在降压疗效方面比ARB 单剂加量更占优势，对糖脂代谢及血钾无不良影响。4ARB/ 氢氯噻嗪在特殊人群中的应用 与一般高血压患者比较，合并左心室肥厚（leftventricular hypertrophy，LVH）、超重或肥胖、糖尿病、心脑血管疾病的高血压患者、老年高血压 患者及难治性高血压患者的血压管理问题更为特殊，同时在这些人群中影响血压或靶器官损害的调节机制各有所不同，因此在ARB/ 氢氯噻嗪的应用方面，更应
17、结合现有的临床试验证据及病理生理机制进行针对性的选择、剂量调整及配伍。4.1高血压合并左心室肥厚高血压由于血流动力学的改变增加了左心室后负荷，心脏组织中的局部RAS 过度激活，介导心肌细胞纤维化和肥大、细胞外基质的增加，促进心肌重塑，导致LVH。心脏超声心动图检查发现高血压患者36 41合并LVH43。LVH 是冠状动脉性心脏病（冠心病）、脑卒中、猝死的独立危险因素44。高血压合并左心室肥厚也增加了心房颤动的发生。研究表明，不同种类降压药物对LVH 的逆转作用不同，ARB 较其他降压药物能更显著减少左心室质量指数46。ARB 有效逆转LVH 疗效并不能完全用血压差异及对照组可能存在的改善LVH
18、的劣势来解释47。同时ARB/ 氢氯噻嗪对于改善LVH 的协同作用高于 受体阻滞剂/ 氢氯噻嗪。ARB 氢氯噻嗪治疗能使高血压合并LVH 患者新发心房颤动的发生率降低33。根据2007 欧洲高血压指南及中国高血压防治指南2010，高血压合并LVH 为高危高血压患者，建议严格控制血压，目标血压为 130/80 mm Hg，因此，大多数患者需要联合药物治疗。ARB/ 氢氯噻嗪具有充分的循证证据，可用于高血压合并LVH 患者的初始与维持治疗。4.2老年高血压临床研究表明，老年人盐敏感程度高于一般人群，且老年患者对利尿剂的降压反应良好50。长期应用噻嗪类利尿剂有助于改善动脉顺应性和降低外周阻力51。另
19、一方面，虽然RAS 阻断剂单剂应用对降低收缩压作用较利尿剂和钙拮抗剂差，但可减低动脉血管平滑肌张力并抑制血管重构，改善动脉弹性功能52，而且RAS阻断剂与氢氯噻嗪可通过不同机制降低老年高血压患者增高的血压，降压作用协同，提高达标率。在LIFE 老年亚组研究中，氯沙坦 氢氯噻嗪显著减少67 岁及以上老年患者心血管复合终点风险21（与45 66 岁组比较，P 0.001）53。一项在384 例70 岁以上老年及高龄老年（平均年龄77.5 岁，20.1 的患者年龄 80 岁）单纯收缩期高血压患者中进行的3 组平行对照研究中（平均基线血压165.1/85.1 mm Hg）54，分别给予缬沙坦/ 氢氯噻
20、嗪160/12.5 mg，氢氯噻嗪12.5 mg 及缬沙坦160 mg。在治疗4 周时，缬沙坦/ 氢氯噻嗪组收缩压降低幅度明显高于缬沙坦以及氢氯噻嗪单剂治疗组（-17.3、-8.6、-13.6 mm Hg）。中国高血压防治指南2010指出，老年高血压降压治疗应强调收缩压达标，同时应避免过度降低血压。在能够耐受降压治疗的前提下，逐步降压达标，应避免过快降低血压，对于耐受性良好的患者应积极进行降压治疗。同样，ARB/ 氢氯噻嗪治疗可作为耐受性良好的2 级或以上高血压或高于目标血压20/10 mm Hg 的高危患者起始和维持治疗药物。鉴于老年患者的病理生理和临床状况的复杂性，起始剂量应根据患者的临床
21、状况进行个体化的判断。对于舒张压过低（ 60 mm Hg）的单纯收缩期高血压患者以及合并严重器质性疾病且对降压治疗耐受性较差的老年高血压患者，应避免起始应用ARB/ 氢氯噻嗪固定复方制剂治疗，以免血压下降过多而对患者产生不利影响。4.3高血压合并慢性肾脏病高血压是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的常见病因和重要并发症。“中国慢性肾脏病流行病学调查”显示，CKD 患者合并高血压的比例达6155。容量增加、RAS 激活是CKD 患者合并高血压的重要发病机制。高血压可以导致肾小球毛细血管压力增高，并促进蛋白尿形成，引起肾小球硬化和小管间质损害。噻嗪类利尿剂由于有降低
22、肾小管中的钠负荷和肾小球滤过的作用，而ARB 可有效降低肾小球毛细血管压，因此联合应用可有效协同降低尿白蛋白与肌酐的比值（urine albuminto creatinine ratio，UACR）。而扩张入球小动脉为主的药物，如双氢吡啶类钙拮抗剂，虽然可降低体循环血压，但因入球小动脉扩张后可造成肾小球毛细血管高压，UACR 和估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）可同时增高。因此RAS 阻断剂与噻嗪类利尿剂联合应用比与CCB 联合降低UACR 更为显著。荟萃分析表明，CKD患者当血压140/90 mm Hg时，其eGFR 下降
23、速度比正常人快5 倍。国内外相关指南均将CKD 降压目标定为 130/80 mm Hg1,57-59。在CKD3 期患者中进行的研究显示ARB/ 氢氯噻嗪联合应用比ARB 双倍剂量应用降压疗效更高，尿蛋白与尿肌酐比值也更显著降低。另有一项开放的随机对照研究提示，氯沙坦50 mg 氢氯噻嗪12.5 mg 与氨氯地平10 mg 相比，两者降压作用相当，而前者具有更好地降低尿微量白蛋白排泄的作用。ARB/ 氢氯噻嗪在CKD 患者中具有较好的安全性，与单用ARB 或ARB 钙拮抗剂相比，ARB/ 氢氯噻嗪对空腹血糖、胰岛素抵抗、血脂、肝功能、血钾、尿酸、血红蛋白水平等的影响差异无统计学意义61,62。
24、目前有关CKD 合并高血压人群中长期应用ARB/ 氢氯噻嗪对预后的影响仍需要更多的循证医学证据。ARB/ 氢氯噻嗪适用于高血压（血压 160/100mm Hg 或高于目标血压20/10 mm Hg） 合并CKD（eGFR） 30 ml/（min1.73 m2）的治疗，有轻度水肿者尤应作为首选。对于高血压合并明显蛋白尿者（蛋白尿 1 g/d），单片剂量疗效不明显时，可以考虑增加ARB 剂量，以增强其降蛋白尿的效果63。eGFR 30 ml/（min1.73 m2）时，因氢氯噻嗪利尿作用减弱，而ARB 由于其对eGFR 潜在的降低作用，因此这种情况下的CKD 患者一般不适宜使用ARB/ 氢氯噻嗪。
25、患者存在肾脏低灌注或血容量不足（如脱水、严重心功能不全、双侧肾动脉狭窄、同时使用非甾体类消炎药等）时应谨慎使用。4.4高血压合并糖尿病高血压合并糖尿病，将使患者心脑血管事件的风险显著增加。糖尿病患者的突出特点是肾脏局部RAS 激活，交感神经兴奋，促进水钠潴留和高血压形成。糖尿病患者中存在的高渗性利尿的机制在于肾小球滤过液的渗透压增高，影响水的重吸收所致，与噻嗪类利尿剂通过增加钠的排泄而产生的利尿机制不同，而长期用噻嗪类利尿剂以后，主要靠小动脉血管的平滑肌舒张维持降压效果，且不伴有尿量增加。高血压合并糖尿病的降压治疗应以RAS 阻断剂为基础，可联合使用钙拮抗剂或噻嗪类利尿剂。在LIFE 高血压合
26、并糖尿病的亚组和RENAAI 研究中。氯沙坦组分别有60 和83.8 的患者同时使用利尿剂，与对照组比较，氯沙坦组降低心、脑和肾脏事件都有明显优势。在有糖尿病发病高危险的代谢综合征患者中进行的为期1 年的研究中，使用不同剂量的氯沙坦单剂与氯沙坦/ 氢氯噻嗪对糖脂代谢指标的影响并无显著差异。在一项随机双盲活性药物对照研究中68，131 例2 型糖尿病合并收缩期高血压及白蛋白尿的患者随机接受缬沙坦氢氯噻嗪（160/25 mg）或氨氯地平（10mg）治疗24 周，结果显示，两组血压降低幅度类似，缬沙坦氢氯噻嗪组较氨氯地平组显著降低尿白蛋白排泄率（P 0.01）。鉴于在我国人群中，目前高血压的并发症以
27、脑卒中为主的局面仍然没有根本转变，因此，在可耐受的高血压合并糖尿病的患者中仍应强调强化的血压控制。一般糖尿病患者的降压目标是 130/80mm Hg ；老年或伴严重冠心病的糖尿病患者血压目标是 140/90 mm Hg。药物治疗首先考虑使用ACEI 或ARB，当需要联合用药时，也应当以其中之一为基础。因此ARB/ 氢氯噻嗪的治疗应用于高血压合并糖尿病患者是合理和必要的。目前，在该类药物的使用中，氢氯噻嗪的实际使用剂量不超过25 mg/d，多可避免低钾所导致的糖脂代谢紊乱。而且，糖尿病患者多使用降糖药物，降压药物所可能导致的血糖轻微波动是非常有限的。4.5高血压合并超重或肥胖高血压合并超重或肥胖
28、的药物治疗策略相关高血压指南并无特殊推荐。因此，其治疗策略更主要是基于此类患者的病理生理特点及相关临床研究证据。高血压合并超重或肥胖的患者主要的病理生理基础是容量增加以及RAS 高度激活。肥胖患者肾脏排钠存在障碍，肥胖高血压者又常表现为盐敏感性高血压。交感神经系统及RAS 的高度激活对高血压的发生也起到重要作用，肥胖患者脂肪细胞中局部RAS 高度激活。虽然在肥胖高血压人群中RAS 阻断剂改善交感活性和胰岛素抵抗方面优于利尿剂70，然而，多项实验室及队列研究的证据表明，虽然胰岛素抵抗是超重和肥胖的重要土壤，但与这类人群高血压的发生关联并不明显。因此，使用包括ARB 在内的RAS 阻断剂与包括氢氯
29、噻嗪在内噻嗪类利尿剂联合治疗高血压合并超重和肥胖的患者是有其理论基础的。在1714 例高血压合并代谢综合征的人群中（平均体质量指数33.3 kg/m2），使用氯沙坦以50 mg/d起始，每4 周强制调整剂量分别至100 mg/d，100 mg 氢氯噻嗪12.5 mg/d、100 mg 氢氯噻嗪25 mg/d，治疗16 周，患者血压从基线时151.6/99.2 降至132.1/84.9 mm Hg。非糖尿病患者治疗前后的稳态模型评估法胰岛素抵抗指数（homeostasis model of assessment for insulinresistance index，HOMA-IR）平均值分别为
30、3.9 和4.6（P 0.05）。在高血压合并超重或肥胖的人群中使用ARB/氢氯噻嗪能够有效降低血压，但鉴于对代谢安全性方面的考量，建议ARB 使用剂量宜较高，氢氯噻嗪剂量维持在12.5 mg/d 或以下为宜。4 ARB/ 氢氯噻嗪治疗高血压的应用建议治疗前除应规范测量血压以外，还应检测血糖、血脂、尿酸和肌酐，并计算eGFR（计算公式可参考国际通用或中国的改良公式75,76）评估靶器官损害。在上述指标允许的情况下使用ARB/氢氯噻嗪的单片复方作为初始和维持治疗，如果经数周血压仍然不能达标，可考虑加用其他降压药物治疗。对于合并有LVH，糖脂代谢异常和CKDeGFR 30 ml/（min1.73
31、m2） 的患者，ARB 剂量宜较大，但氢氯噻嗪剂量一般应维持不超过12.5 mg/ d，最大剂量不超过25 mg/d。适宜应用的患者：2 级以上的高血压患者、高于目标血压20/10 mm Hg 和（或）虽伴有多种危险因素、靶器官损害或临床疾患但无严重并发症的高危人群，包括血糖控制良好的糖尿病合并高血压、高血压合并超重或肥胖的患者。特别适宜应用的人群包括健康状况良好的老年高血压患者，高血压合并左心室肥厚患者和eGFR 30 ml/（min1.73 m2）的CKD 患者。慎用或禁用的患者：上述合并高尿酸血症但不合并痛风的患者，老年全身动脉粥样硬化严重、血糖控制不稳定的糖尿病伴大血管或微血管病变者。由于治疗所需的药物品种与剂量有较大个体差异，选择ARB/ 氢氯噻嗪单片固定复方时需要慎重。双侧肾动脉狭窄、妊娠和痛风及eGFR 30ml/（min1.73 m2）的高血压患者禁用ARB/ 氢氯噻嗪单片固定复方制剂。
