1、靶向联合免疫时代肝细胞癌转化治疗策略全文2022靶向联合免疫时代肝细胞癌转化治疗策略（全文）摘 要肝细胞癌（以下简称肝癌）发病隐匿，多数患者就诊时已达中晚期，错失根治性治疗时机，导致较差的预后结局。转化治疗为不可切除肝癌创造可切除机会，是改善患者预后的重要手段。随着新型靶向药物、抗血管药物、免疫药物及多维治疗方案在肝癌治疗中带来更高的客观缓解率、更长的缓解持续时间，转化治疗成为肝癌临床研究的热点。靶向联合免疫治疗时代下肝癌转化治疗内涵不断拓展、转化策略不断更新，肝癌转化治疗进入快速发展期，但仍然面临诸多挑战。笔者结合自身临床经验及最新研究进展，基于以靶向联合免疫治疗为核心的系统治疗及联合局部治
2、疗等手段在中晚期肝癌中的疗效，对新时代下转化治疗的定义与拓展、肿瘤学转化治疗策略等内容进行深入阐述。关 键 词肝肿瘤； 不可手术切除； 转化治疗； 系统治疗； 局部治疗肝细胞癌（以下简称肝癌）的发病率及病死率在恶性肿瘤中位居前列，严重危及我国国民健康1。肝移植、肝切除、RFA等治疗手段是肝癌患者可能获得根治及长期生存的主要治疗方式，但因肝癌发病隐匿，多数患者就诊时已达中晚期，错失根治性治疗时机，导致较差的预后结局2。转化治疗为不可切除肝癌创造可切除机会，是改善不可切除肝癌患者预后的重要手段3。既往临床实践中有诸多学者成功通过局部或系统治疗手段对不可切除肝癌降期转化，并达到与一期肝移植、肝切除患
3、者相近的预后45。但既往肝癌转化治疗策略转化率低，限制了肝癌转化治疗的发展。随着新型靶向药物、抗血管药物、免疫药物及多维治疗方案在肝癌治疗中带来更高的客观缓解率、更优的缓解深度、更长的缓解持续时间，肝癌转化治疗成为肝癌临床研究热点。目前肝癌转化治疗的相关报道较少，诸多临床研究刚刚起步。笔者结合自身临床经验及最新研究进展，基于以靶向联合免疫治疗为核心的系统治疗及联合局部治疗等手段在中晚期肝癌中的疗效，对新时代下转化治疗的定义与拓展、肿瘤学转化治疗策略等内容进行深入阐述。一、转化治疗的定义与拓展2021年中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组发布的肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）对肝癌转化
4、治疗进行定义：转化治疗是将不可切除肝癌转为可切除肝癌，然后切除肿瘤6。转化治疗涉及肝癌各个分期，其不可切除界定主要集中在外科技术的不可切除及肿瘤学意义的不可切除。前者主要指全身状况不能耐受手术，肿瘤散在、巨大、毗邻重要脉管，剩余肝脏体积不足以达到根治性切除的患者。此类患者开展转化治疗基本无争议，条件允许均可接受以长期生存获益为目的，全身状况改善、病灶降期转化为导向的个体化转化治疗。肿瘤学意义的不可切除界定标准目前尚存争议，其考量的重点主要在于手术治疗能否为患者带来比非手术治疗，如局部治疗、系统治疗更优的生存获益。随着近年来系统治疗在肝癌治疗领域表现的较好效果，这个界定标准处于动态变化过程。目前
5、，转化治疗的概念较以往有拓展及延伸，并与降期、新辅助治疗等概念有交叉。转化治疗并不等同于降期治疗，在以肝切除为导向的转化治疗中，针对初治外科技术的不可切除患者，当病灶缩小或癌栓退缩、灭活达到可切除标准，虽然肿瘤可能未达到严格意义的降期，但也属于转化成功范畴。针对肿瘤学意义的不可切除患者，转化治疗的最终目标与新辅助治疗相同，都是改善患者的生命质量和远期生存预后；此类患者转化成功标准与外科技术的不可切除患者不同，其界定标准尚需临床研究予以完善。二、转化治疗策略（一）系统治疗肝癌系统治疗方案的丰富及发展是肝癌转化治疗的强有力后盾，也是近年来众多学者聚焦肝癌转化治疗的根本原因，其主要包括分子靶向药物治
6、疗、免疫治疗和化学治疗等。1. 一线单药方案：肝癌一线系统治疗单药方案包括索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼。索拉非尼临床应用时间较久，其实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）的客观缓解率仅为2.0%3.3%，转化成功的相关文献报道较少78。Yoshimoto等9回顾分析38例接受索拉非尼治疗的晚期肝癌患者数据，其研究结果显示：患者1年总体生存率为59.3%；2例患者成功接受手术切除，转化率为5.3%。仑伐替尼凭借REFLECT研究跻身肝癌系统治疗一线方案，其RECIST标准和改良的实体瘤疗效评价标准（modifi
7、ed response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST）的客观缓解率分别达18.8%和40.6%，均优于索拉非尼10。Tomonari等11报道3例巴塞罗那临床肝癌分期B期患者接受仑伐替尼治疗实现肿瘤降期转化，并序贯肝切除或射频治疗，在随访期内3例患者均未出现肿瘤复发、转移。多纳非尼是我国自主开发的酪氨酸激酶抑制剂，ZGDH3研究结果显示：多纳非尼组RECIST标准客观缓解率达4.6%，患者中位疾病无进展生存时间为3.7个月，中位生存时间为12.1个月12。基于此结果，多纳非尼被中国临床肿瘤学会原发性肝癌诊疗指南（2020版）推荐为肝癌一
8、线治疗方案（A推荐）。由于多纳非尼上市时间尚短，目前暂无相关肝癌转化文献报道。笔者认为：目前肝癌一线系统治疗的单药方案选择虽较以前丰富，但单药方案整体疗效有限，相关转化文献报道多为个案报道；针对拟行转化治疗的患者，单药方案未必能达到肿瘤快速降期转化的目的。2. 二线单药方案：二线单药方案包括卡博替尼、瑞戈非尼、雷莫芦单克隆抗体、阿帕替尼以及PD1抑制剂（纳武利尤单克隆抗体、帕博利珠单克隆抗体和卡瑞利珠单克隆抗体）等。二线方案的丰富为一线方案进展后患者提供转化治疗的可能。Takeda等13报道经索拉非尼一线治疗进展后的巴塞罗那临床肝癌分期C期患者（肿瘤侵犯下腔静脉），经瑞戈非尼治疗后癌栓退缩，实
9、现手术转化。目前二线药物的转化研究报道较少，这可能与二线药物本身疗效的限制及一线方案进展后患者肿瘤负荷或全身状况进一步恶化有关。3. 联合用药方案：靶向治疗、免疫单药治疗的整体疗效有限，客观缓解率仅为20%左右。靶向治疗与免疫治疗联合、双免疫治疗联合用药方案是目前肝癌治疗的研究热点，也是未来肝癌转化治疗的利器。阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体（简称T+A方案）是首个获批肝癌晚期治疗一线联合用药方案14。IMbrave150研究中，T+A方案mRECIST标准和RECIST标准客观缓解率分别上升至33.2%和27.3%，mRECIST标准10.2%的患者（RECIST标准5.5%患者）达到
10、病理学完全缓解；其中1.5%的患者实现手术切除，0.3%的患者实现RFA14。Zhu等15报道1项酪氨酸激酶抑制剂联合PD1治疗初治不可切除肝癌的回顾性研究，该研究共纳入63例患者（巴塞罗那临床肝癌分期C期患者占比为73%），其中12例患者治疗后达到可切除标准，10例患者最终成功接受R0切除，术后病理学评估6例患者达到病理学完全缓解，其中1例患者实现从巴塞罗那临床肝癌分期C期到A期的降期；在中位随访时间（11.2个月）内，8例患者实现无瘤生存。Zhang等16报道酪氨酸激酶抑制剂与PD1抑制剂联合方案用于合并大血管侵犯肝癌转化治疗真实世界研究的初步结果：33例患者符合标准并入组，影像学评估的转
11、化成功率达42.4%（14/33）；10例患者接受后续手术切除，其中2例在术后病理学评估中达到病理学完全缓解。其他系统治疗联合方案研究还包括仑伐替尼联合帕博利珠单克隆抗体（RECIST标准客观缓解率为36%、mRECIST标准为46%）、信迪利单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体（RECIST标准客观缓解率为21%、mRECIST标准为24%）、卡瑞利珠单克隆抗体联合阿帕替尼（RECIST标准客观缓解率为34.3%、mRECIST标准为45.7%）、瑞戈非尼联合帕博利珠单克隆抗体（RECIST标准客观缓解率为31%）、信迪利单克隆抗体联合安罗替尼（RECIST标准客观缓解率为40%）、安罗替尼联合特
12、瑞普利单克隆抗体（mRECIST标准客观缓解率为21.4%）等1722。双免疫治疗联合方案的探索研究包括纳武利尤单克隆抗体联合伊匹木单克隆抗体（RECIST标准客观缓解率为32%、mRECIST标准为34%）、度伐利尤单克隆抗体联合曲美木单克隆抗体（RECIST标准客观缓解率为24%）2324。联合用药治疗较单药治疗有更高的客观缓解率，这可为肝癌的转化治疗方案提供重要参考。但目前联合方案多样，各联合方案之间的优劣尚缺乏高质量“头对头”比较研究；此外，联合方案治疗后病情进展，将增加后续方案的选择难度，究竟是靶向药物耐药亦或免疫治疗药物耐药、如何鉴别等都是亟需解决的问题。在当前缺乏有效疗效标志物的
13、情况下，治疗方案的更改通常取决于各医疗中心的个体经验，相关研究亟待高质量的临床研究探讨。转化治疗的最终目的是通过肿瘤降期转化获得根治性切除机会，最终延长患者生存时间。笔者建议：针对拟转化患者，转化治疗方案的制订要以多学科诊断与治疗模式为支撑，在充分评估药物安全性及可及性后，应积极尝试客观缓解率高的联合用药方案提高转化效率。联合方案治疗过程中应密切评估患者耐受情况及肿瘤应答情况，对治疗相关不良事件（treatmentrelated adverse event，TRAE）加强管理和区分鉴别，针对肿瘤长期无应答患者应及时调整用药方案。（二）局部治疗联合系统治疗非手术局部治疗在中晚期肝癌治疗的临床证据
14、比较丰富，是既往不可切除肝癌的主要治疗及转化手段。随着系统治疗方案蓬勃发展，更多学者探索局部治疗联合系统治疗作为中晚期肝癌的治疗方案，取得令人满意的肿瘤控制情况。1. TACE：TACE是治疗中晚期肝癌的基础手段，其主要通过栓塞肿瘤肝动脉血供及注入化疗药物的双重杀伤作用使肿瘤坏死、体积缩小，从而使部分不能手术的患者达到降期转化效果，重获根治机会。单纯TACE降期转化存在以下局限性：（1）整体转化效率有限。（2）针对大肝癌、巨大肝癌，肿瘤坏死不完全，且容易导致肝损伤、栓塞综合征等不良反应。（3）栓塞后易引起缺氧诱导因子上调，诱导肿瘤新生血管生成，造成肿瘤转移。在TACE基础上寻求联合方案可能会提
15、高治疗效率，延长患者生存时间。Fu等25报道1项评估TACE联合仑伐替尼在不可切除肝癌中疗效的研究，该研究共纳入120例不可切除肝癌患者，其中60例为单纯TACE组，60例为TACE联合仑伐替尼组，其研究结果显示：TACE联合仑伐替尼组患者的总体生存时间、疾病无进展生存时间、客观缓解率均显著优于单纯TACE组，TACE联合仑伐替尼组mRECIST标准客观缓解率为68.3%。李川江和周杰26回顾性分析142例接受TACE联合索拉非尼治疗方案的初治不可切除肝癌患者临床数据，结果显示：21例患者成功降期行二期手术切除，平均降期时间为52.3 d，3年无瘤生存率达43.6%。TACE联合靶向治疗与免疫
16、治疗的三联方案亦有相关研究报道，并显示出较好的转化效果。Wu等27报道1项仑伐替尼联合TACE与PD1抑制剂治疗初治不可切除肝癌的多中心回顾性研究，该研究共纳入62例初治不可切除肝癌患者，其结果显示：三联方案mRECIST标准客观缓解率为77.4%；33例患者（占比为53.2%）达到转化成功标准，其中29例患者（占比为46.8%）接受二期切除，3级TRAE发生率为14.5%。Chen等28开展1项纳入142例PDL1阳性初治不可切除肝癌患者的多中心回顾性研究，旨在对比仑伐替尼联合TACE与帕博利珠单克隆抗体三联方案（70例）与仑伐替尼联合TACE二联方案（72例）的疗效及安全性，其研究结果显示
17、：三联方案的客观缓解率、转化率均显著优于二联方案（mRECIST标准客观缓解率：47.1%比27.8%，转化率：25.7%比11.1%，P0.05）；三联方案整体安全性可控，无治疗相关死亡事件发生；在3级TRAE中，三联方案组高血压、恶心、皮疹发生率显著高于二联方案（P0.05）。Vogel等29报道TACE联合纳武利尤单克隆抗体治疗中期肝癌的期单臂开放性研究结果（IMMUTACE研究）：联合方案mRECIST标准整体客观缓解率达71.4%，其中16.3%的患者达到病理学完全缓解，治疗方案的安全性可控。2. 经肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemothe
18、rapy，HAIC）：近年来HAIC在肝癌转化治疗中显示出较好疗效。HAIC最先由日本学者提出，近年我国学者参照EACH研究结果，提出极具我国特色的FOLFOXHAIC方案（奥沙利铂+亚叶酸钙+5氟尿嘧啶），并在晚期肝癌患者治疗中取得较好结果。He等30的前瞻性研究结果显示：针对不可切除的肝癌患者，mFOLFOXHAIC方案的客观缓解率、转化率、安全性均显著优于TACE（RECIST标准客观缓解率：52.6%比9.8%，P0.001；转化率：26.3%比7.3%，P =0.033；3级TRAE发生率：34.2%比65.8%，P =0.007）。2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，Ly
19、u和Zhao31报道以FOLFOX方案为基础的HAIC方案对比索拉非尼治疗晚期肝细胞癌随机期临床试验结果（FOHAIC1研究）：HAIC组RECIST标准客观缓解率为31.5%（mRECIST标准为35.4%）、转化率为12.3%（16/130），索拉非尼组RECIST标准的客观缓解率为1.5%（mRECIST标准为5.3%）、转化率为0.8%（1/132），两者比较，差异均有统计学意义（P0.05）；与索拉非尼组比较，HAIC组死亡风险降低59.2%；HAIC组3和（或）4级TRAE发生率显著低于索拉非尼组（20.3%比48.1%，P0.001）。这提示HAIC在肝癌转化治疗方面有良好的转化
20、率，且安全、有效。He等32开展1项FOLFOXHAIC方案联合索拉非尼对比索拉非尼单药在合并门静脉癌栓肝癌患者疗效的多中心期随机对照研究，该研究共纳入247例患者，其结果显示：联合治疗组患者的客观缓解率和中位生存时间均显著优于索拉非尼单药组（RECIST标准客观缓解率：40.8%比2.5%，P0.001；mRECIST标准客观缓解率：54.4%比5.7%，P 0.001；中位生存时间：13.37个月比7.13个月，P 0.001）；两组患者TRAE发生率比较，差异无统计学意义。2020年ASCO年会上，Xu等33报道FOLFOX-HAIC方案联合信迪利单克隆抗体在局部晚期、潜在可切除肝癌中的
21、良好疗效。Ikeda等34在2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上报道以仑伐替尼联合顺铂为基础的HAIC方案治疗晚期肝细胞癌的多中心期临床试验（LEOPARD研究）结果：联合方案组RECIST标准客观缓解率为45.7%（mRECIST标准为64.7%），中位生存时间为17.2个月，且该方案具有良好的耐受性。2021年ASCO年会上，He等35公布仑伐替尼和特瑞普利单克隆抗体联合FOLFOXHAIC方案一线治疗晚期肝细胞癌的期临床研究（LTHAIC研究），其意向性分析结果显示：三联方案的整体客观缓解率为63.9%（RECIST标准）和66.7%（mRECIST标准）；按照mRECIST标准
22、评估有13.9%的患者达到病理学完全缓解，3和（或）4级TRAE发生率为72.2%。3. 经肝动脉放疗栓塞（transarterial radioembolization，TARE）：TARE是治疗中晚期肝癌的一种潜在治疗手段。随着钇（90Y）树脂微球临床治疗项目成功实施，TARE有望成为我国治疗中晚期肝癌的可选手段之一。与TACE主要引起肿瘤缺血、缺氧机制不同，TARE通过将放射性微球选择性注入肝癌供血血管中，利用射线产生电离辐射局部杀伤肿瘤细胞；此外，TARE在杀伤肿瘤细胞的同时还会诱导对侧肝脏代偿性增生，这构成了TARE在肝癌降期转化治疗中的潜在优势。Labgaa等36回顾性分析349例
23、接受TARE治疗的初治不可切除肝癌患者的临床数据，结果显示：32例患者（占比为9%）降期后行肝切除术或肝移植治疗，术后5年生存率达86%；此外，术后病理学检查结果显示：11例患者（占比为34.4%）达到病理学完全缓解。Lewandowski等37比较TARE及TACE治疗中晚期肝癌的疗效，结果显示：TARE降期成功率显著高于TACE（58%比31%，P =0.023）。TARE联合靶向药物的相关研究较少，且多为阴性结果。2019年Ricke等38公布TARE与索拉非尼联合方案对比索拉非尼单药的期多中心随机对照研究结果（SORAMIC研究）：与索拉非尼单药比较，联合治疗方案并不能显著改善肝癌患者
24、预后；虽然亚组分析结果显示：无肝硬化或合并非酒精性肝硬化患者接受联合治疗可能会获益，但缺乏进一步证据确认。Facciorusso等39的Meta分析纳入9项研究（共632例患者）旨在评估TARE联合索拉非尼对比单纯TARE在肝癌中的疗效，结果显示：联合治疗并不能改善患者的总体生存时间及疾病无进展生存时间39。TARE联合免疫治疗可能是一种有效的联合方案。Zhan等40回顾性分析TARE联合免疫治疗在中晚期肝癌中的疗效，结果显示：患者首次免疫治疗后的中位生存时间为17.2个月，首次TARE后的中位生存时间为16.5个月。这提示TARE联合免疫治疗可能是中晚期肝癌安全、有效的治疗方案。但该研究为回
25、顾性研究，免疫治疗方案涉及纳武利尤单克隆抗体单药或纳武利尤单克隆抗体联合伊匹木单克隆抗体两种方案；此外，研究中患者免疫治疗联合TARE的联合时机亦不统一。TARE联合免疫治疗的疗效确认仍需进一步的研究证实。4. 放射治疗：肝癌放射治疗包括立体定向放疗、三维适形放疗、调强放疗、图像引导放疗及放射性粒子植入等。临床精准放疗在实现病灶区域的高剂量精准照射的同时可充分保护正常组织器官，使其成为肝癌转化治疗重要的潜在手段。放疗对转化的优势主要体现在对脉管癌栓的良好控制。Li等41对45例合并门静脉主干癌栓患者行三维适形放疗，其结果显示：12例患者出现癌栓缩小，其中6例患者癌栓退缩至一级分支。Shui等4
26、2报道门静脉广泛癌栓患者接受立体定向放疗治疗后，5.7%的患者成功降期转化接受肿瘤切除。放疗联合索拉非尼治疗中晚期肝癌的疗效和安全性尚存争议。Chen等43开展期临床试验旨在评估分割剂量为2.02.5 Gy调强放疗联合索拉非尼在中晚期肝癌的疗效及安全性，其结果显示：患者肿瘤应答率为55%，2年总体生存时间为32%；此外，35%的患者出现2级的肝毒性不良反应；研究者指出放疗诱导的肝毒性可能是决定联合治疗安全性的主要因素，放疗联合索拉非尼方案应谨慎对待。Liu等44开展回顾性研究比较放疗联合索拉非尼与单纯放疗在中晚期肝癌的疗效及安全性，其研究结果显示：两组患者中位生存时间及不良反应发生率比较，差异
27、均无统计学意义，联合方案并没有给患者带来获益。目前放疗联合免疫治疗的报道较少，相关研究还在开展中。Li等45在2021年ASCO年会上汇报立体定向放疗联合卡瑞利珠单克隆抗体治疗晚期肝细胞癌疗效的初步研究结果：RECIST标准客观缓解率为47%，整体安全性可控。局部治疗联合系统治疗的多模式联合方案在肝癌转化治疗中初显锋芒，诸多临床研究正在开展，笔者建议需注意以下几点：（1）局部联合系统治疗的疗效及安全性尚缺乏高质量证据支持，目前临床研究多为探索性，各指南均未推荐，虽然理论上存在协同增效可能，但对比单纯系统治疗能否带来更大临床获益亟待进一步研究。（2）多维治疗范式应用容易导致不良反应的交叉，特别是
28、考虑到我国肝癌患者多合并有HBV病史或肝硬化等基础疾病，联合方案的制订需要兼顾有效性及安全性。（3）诸多局部治疗手段如何选择适宜人群、如何准确评估疗效并及时更改方案等问题尚未统一。三、结语随着越来越多新型分子靶向药物、免疫药物的涌现及多维治疗范式的应用，肝癌转化治疗进入快速发展期。但是，肝癌转化治疗仍然面临诸多挑战，例如最优方案暂无定论、多维治疗范式对转化后手术切除的安全性问题、手术切除必要性及最佳手术时机选择等。此外，联合方案适宜人群筛选、疗效评价及治疗后病情进展等相关问题亦亟待解决。笔者建议：在未来转化治疗的相关研究中，各医疗中心应加强协作，通过科学、严谨的大宗队列随机对照研究设计，探索符合我国国情的转化治疗最佳组合方案；同时，重视疗效反应的标志物筛选及耐药机制研究，指导潜在的受益人群筛选，提高转化治疗质量。此外，在肝癌诊断与治疗过程中，要重视多学科诊断与治疗模式合作，避免单学科局限性，各学科间应加强沟通交流，实现患者最大程度获益。
