1、食管癌患者营养治疗指南指南与共识食管癌患者营养治疗指南*中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会 中华医学会肠外肠内营养学分会中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会营养与支持治疗学组摘要食管癌是营养不良发生率最高的恶性肿瘤。营养不良会降低食管癌细胞对放化疗的敏感性，增加治疗不良反应，延长住院时间，延缓身体康复，增加医疗费用，降低患者治疗疗效和生活质量。因此，开展规范化的营养治疗对食管癌患者具有重要的意义。然而，迄今为止，国内外均没有专门针对食管癌患者的营养治疗指南。因此，中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会、中华医学会肠外肠内营养学分会和中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会营养与支持治疗学组的肿瘤营养专家，通过对食管癌
2、营养治疗最新国内国外文献的全面检索与分析，并经过反复讨论与修改，制定了本指南。指南从食管癌患者的营养诊断、营养治疗适应证、治疗途径、治疗通路、营养素和疗效评价六个方面的内容分别进行了证据论述和意见推荐。关键词食管癌 营养治疗 指南1 背景食管癌是全球尤其是我国最常见的恶性肿瘤之一1-3。由于受到食管肿瘤局部梗阻和破坏、肿瘤细胞代谢异常引起的全身反应以及抗肿瘤治疗并发症的影响，食管癌患者营养不良发生风险较高。中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会发起的INSCOC研究显示，食管癌是营养不良发病率第一位的肿瘤4。营养不良会降低癌细胞对放化疗的敏感性，增加治疗不良反应，延长住院时间，延缓身体康复，增加医疗费
3、用，降低患者治疗疗效和生活质量5-7。合理的营养治疗可以为手术患者提供营养储备，增加机体抵抗力和手术耐受力，减少术后并发症，促进伤口愈合及患者早日康复8-10。围放化疗期的营养治疗可以预防食管癌患者的体重下降，保持骨骼肌质量和功能，提高放化疗敏感性，减轻放化疗不良反应，降低患者的治疗中断率，提高放化疗的完成率，进而提高治疗效果11-13。2 证据2.1 营养诊断营养诊断是营养治疗的基础，而营养风险筛查则是营养诊断的第一步。食管癌患者营养不良发生风险高，建议对所有确诊的食管癌患者进行营养筛查14。营养风险筛查工具2002（nutritional risk screening 2002，NRS 2
4、002）操作简便，循证医学证据充分，被多项指南和专家共识推荐为包括食管癌在内的住院肿瘤患者最合适的营养风险筛查方法14-15。对于营养筛查有营养风险的患者，应该进一步接受营养状况评价，以判断患者有无营养不良并评估其严重程度。当前没有专门针对食管癌患者的营养评估工具。患者提供的主观整体营养状况评估量表（Patient-Generated Subjective Global Assessment，PG-SGA）是专门为肿瘤患者设计的营养状况评估量表，目前在食管癌患者的营养状况评估中已广泛应用。一项横断面研究发现，PG-SGA评分与食管癌患者的KPS评分和ECOG评分具有显著相关性16。杨家君等17
5、研究认为，PG-SGA可以较好地反映常见消化道恶性肿瘤患者的营养状况，而且与患者的肿瘤分期、住院时间及住院费用相关。PG-SGA是美国营养协会（ADA）和中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会推荐用于肿瘤患者营养评估的首选方法18-19。营养评估应该在抗肿瘤治疗过程中定期重复进行，以监测营养治疗疗效，必要时调整营养治疗方案。在食管癌患者中，营养评估的间隔时间在抗肿瘤治疗期间通常为12周，治疗结束后稳定期为13月。在营养评估基础上，对于存在营养不良的患者，特别是重度营养不良患者，需要进一步进行综合测定。综合测定的内容包括应激程度、炎症反应、能量消耗水平、代谢状况、器官功能、人体组成、心理状况等
6、方面15，20-22。2.2 营养治疗的适应证2.2.1 手术患者营养治疗的适应证1）术前营养治疗欧洲肠内肠外营养学会（ESPEN）外科手术肠内营养指南指出，如果患者存在以下情况之一，即6个月内体重减轻10%，BMI18.5 kg/m2，以及SGA评分C级或无肝肾功能障碍情况下血清白蛋白含量低于30 g/L，手术前应该进行714天的营养治疗，即便因此可能会造成手术时间的延迟。这些推荐意见同样适用于食管癌患者。2）术后营养治疗术后营养治疗推荐用于：所有术前接受营养治疗并有效的患者；所有营养不良的患者；术后无法经口摄食的患者或术后1周经口摄食小于60%能量需求的患者23-24。食管癌术后胃及结肠功
7、能恢复相对较慢，但小肠的蠕动及吸收功能于术后6 h即已恢复，这为早期实施肠内营养提供了理论依据。马兴好等25研究证实，术后早期给予肠内营养，可逐步改善患者的营养相关指标，但如要恢复至术前水平，家庭营养是非常必要的。合理的家庭营养治疗能改善患者的营养状况和生活质量，提高抗肿瘤治疗的效果26-27。2.2.2 放化疗患者营养治疗的适应证1）放化疗前患者食管癌患者放化疗前营养治疗的目的为改善患者治疗前营养状况，为放化疗的实施进行营养储备。PGSGA评分是判断食管癌患者放化疗前是否需要进行营养治疗的重要指标。对于PG-SGA评分为01分（无营养不良）的患者，不需要营养治疗，直接进行放化疗；对于PG-S
8、GA评分为23分（可疑营养不良）的患者，应该在营养教育的基础上行放化疗；对于PG-SGA评分为48分（中度营养不良）的患者，应该在营养治疗的同时行放化疗；对于PG-SGA评分9分（重度营养不良）的患者，需要先进行营养治疗12周，待营养状况好转后再开始放化疗28。2）放化疗中患者放化疗副反应严重影响食管癌患者治疗过程中的营养状况。恶性肿瘤放疗患者营养治疗专家共识推荐，接受放化疗的食管癌患者在治疗过程中，需要在综合评估患者营养状况和急性放化疗副反应的基础上，选择营养治疗路径28。3）放化疗后患者食管癌患者在完成放化疗后，如果肿瘤未完全消退或者出现严重的放射性食管炎、食管水肿、食管纤维化和狭窄等，仍
9、可能导致经口摄入营养不足。因此，在食管癌患者放化疗结束后，仍然需要对PG-SGA评分和晚期放化疗副反应进行监测，以便早期识别营养不良，及时开展家庭饮食指导及营养治疗28。2.3 营养治疗途径营养治疗分为肠内营养及肠外营养途径。临床医师在为食管癌患者选择营养治疗途径时，需要考虑多个方面的因素。除了疾病因素（肿瘤分期、胃肠道损伤程度、营养不良严重程度、是否有恶病质及恶病质分期）外，心理和社会因素也需要作为重要的考虑因素。对食管癌手术患者，术后建议早期给予肠内营养，有助于改善患者营养状况，促进切口愈合，减少并发症，并缩短住院时间10，29-30。研究发现，对于局部晚期接受根治性放化疗的食管癌患者，肠
10、内营养相对于肠外营养，患者骨骼肌的减少、2级中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少的发生率均明显降低31。因此无论是接受手术还是放化疗的食管癌患者，只要存有或部分存有胃肠道消化吸收功能，就应首先选择肠内营养15。而当食管癌患者因部分或完全胃肠道功能衰竭、肠内营养禁忌证或肠内营养无法实施等原因，导致肠内营养不能提供足够的营养和能量摄入，则需选择补充性肠外营养或全肠外营养。2.4 营养治疗通路2.4.1 肠内营养的通路 口服营养补充（oral nutritional supplements，ONS）是食管癌患者肠内营养的首选途径14。ESPEN指南32建议，对存在中-重度吞咽困难、严重放化疗食管黏膜
11、炎等高危因素影响经口进食的患者，可推荐管饲营养。管饲分为两大类，一类是经鼻安置导管，导管远端可放置在胃、十二指肠或空肠中；二是经皮造瘘安置导管，包括微创（内镜协助）和外科手术下各类造瘘技术。经鼻置管是最常用的管饲途径，具有无创、简便、经济等优点。程国威等33认为，对于存在高危因素的中晚期食管癌放疗患者使用鼻空肠营养管行营养治疗，有助于维持体重稳定，减轻不良反应，减少治疗的中断。长期经鼻管饲可能导致鼻咽部刺激、溃疡、出血、导管脱出或堵塞、反流致吸入性肺炎等并发症，故经鼻管饲仅适用于管饲时间短于4周的食管癌患者。对于部分接受食管癌根治性手术患者，空肠造瘘可以实现早期和长期肠内营养的需求，是一种方便
12、易行的方法34。对非手术而需长期（4周）肠内营养的肿瘤患者，则要考虑使用非外科造瘘技术。由于皮内镜下胃造瘘术（percutaneous endoscopic gastrostomy，PEG）操作简便、安全性好、设备要求低，在口咽和食管无完全性梗阻内镜可通过时，应优先考虑经PEG建立营养通路32，35，即使严重食管狭窄的病例亦可以通过放射治疗、超细内镜或联合食管扩张、食管支架置入等手段为PEG创造条件。然而，满足PEG适应证的患者亦可能无法接受PEG或经PEG置管失败。限制患者接受PEG的原因主要是胃壁无法获得穿刺点，在条件许可情况下，此类患者可考虑转为实施直接经皮内镜空肠造口术（direct
13、percutaneous endoscopic jejunostomy，DPEJ）。经PEG置管营养治疗失败的原因主要包括胃瘫、胃或残胃排空障碍以及胃流出道梗阻，在此类情况下患者常无法耐受胃内喂养，反复出现无法控制的恶心、呕吐、胃食管反流症状或由此导致的吸入性肺炎，此时经皮内镜胃-空肠造口术（percutaneous endoscopic gastrojejunostomy，PEGJ）或DPEJ则是一种合理有效的替代方式36-37。当食管管腔被肿瘤完全堵塞导致鼻饲管或经皮内镜下造瘘术无法安置时，推荐采取手术下胃或空肠造瘘。2018年的一项前瞻性临床试验，纳入了81例接受根治性同步放化疗的食管癌
14、患者，比较了食管金属支架、胃造瘘和鼻饲管三种不同的肠内营养通路对患者营养状态及生活质量的影响。三组比较，食管癌患者同步放化疗期间食管金属支架会给患者带来更频繁的疼痛和更差的生活质量38。各种管饲途径各有利弊。因此，在选择管饲途径前，应进行详细的内镜和影像学检查，记录肿瘤位置、长度和狭窄程度，以选择最合适的管喂方式。2.4.2 肠外营养的通路 如果食管癌患者肠内营养无法完全满足正常人体需要或存在禁忌证，推荐行肠内营养联合部分肠外营养或全肠外营养。肠外营养通路分为经外周静脉及经中心静脉途径。静脉通路的选择需综合考虑患者的病情、肠外营养溶液的渗透压、预计使用时间、血管条件和护理环境等因素。经外周静脉
15、肠外营养被临床普遍认为是一种安全、有效、便捷的营养治疗通路。与中心静脉通路相比，经外周静脉通路具有操作简便、医疗花费低、并发症较少的优势39。当肠外营养超过2周或营养液渗透压高于1 200 mOsm/LH2O时，推荐经中心静脉进行肠外营养，包括经外周静脉穿刺置入中心静脉导管（peripherally inserted central catheters，PICC）、经锁骨下静脉、颈内静脉（internal jugular vein，IJV）、股静脉（femoral vein，FV）置管和输液港等。2.5 营养素2.5.1 能量 能量需求的准确预测是营养治疗的重要前提。能量需求的预测方法有测定法
16、（measurement）和估算法（estimation）。测定法相对精准，但操作复杂，估算法操作方便，应用范围更广。Harris-Benedict及其改良公式至今一直作为临床上计算机体基础能量消耗（basal energy expenditure，BEE）的经典公式40。食管癌患者的能量需求因肿瘤分期、患者一般状况、治疗方式和不良反应等而不同。食管癌患者围手术期的生理心理反应可能导致明显的代谢改变和静息能量消耗增加。研究发现，与健康对照者相比，食管癌患者术前测量静息能量消耗/体重显著高于对照组（23.32.1）kcal/（kgd）vs.（20.41.6）kcal/（kgd）。而术后第7 天和
17、第14天，静息能量消耗/体重分别为（27.33.5）kcal/（kgd）和（23.75.07）kcal/（kgd）41。Wu 等42的研究也发现，食管癌患者与健康对照组相比，测定的静息能量消耗（measured resting energy expenditure，mREE）和mREE/预测的静息能量消耗（predicted resting energy expenditure，pREE）百分比更高。目前对食管癌患者的日常能量需求尚无确切的数据和准确计算方法，因此，当无法准确和个体化测量时，一般推荐能量需求量为（2530）kcal/（kgd）14-15。2.5.2 碳水化合物、脂肪和蛋白质 碳
18、水化合物、脂肪和蛋白质的代谢是机体供能和维持人体生命活动及内环境稳定最重要的因素，也是制定营养方案时首要考虑的因素。非荷瘤状态下，碳水化合物为机体能量的主要来源。肿瘤细胞糖酵解能力是正常细胞的2030倍，因此在带瘤状态下，应该减少碳水化合物在总能量中的供能比例，适当提高脂肪的供能比例14，28。由于外源性蛋白质的供给量与机体蛋白质合成和瘦体重含量存在量效关系，在提供足够能量的前提下，蛋白质摄入增加可以促进肿瘤患者肌肉蛋白质合成代谢，发挥纠正负氮平衡、修复损伤组织、合成蛋白质的作用。肿瘤患者蛋白质最小摄入量应1.0 g/（kgd）。对于食管癌手术、放化疗患者更应补充较多的蛋白质。蛋白质目标摄入量
19、应提高为（1.52.0）g/（kgd），才能达到更理想的效果。氨基酸是构成人体营养所需蛋白质的基本物质。复方氨基酸注射液是肠外营养中氮的来源。一般患者优先选择平衡型复方氨基酸注射液。静脉输注各种氨基酸比例应符合机体需求，尤其是处于特殊病理、生理状态下不能经胃肠道途径给予营养的患者，应该根据特殊人群的代谢特点，在合适的时机选择适宜的氨基酸制剂与剂量，才能起到氨基酸注射液应有的营养治疗作用43。2.5.3 免疫营养素 免疫营养素配方与标准配方相比，具有较高的-3多不饱和脂肪酸（-3 polyunsaturated fatty acid，-3PUFA）的比例和更多的精氨酸、核酸、谷氨酰胺和抗氧化剂。
20、-3 PUFA 包括-亚麻酸（linolenic acid，ALA）、二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）和二十二碳六烯酸。-3PUFA是免疫营养的重要组成部分，能够改善免疫状况，减少白三烯和前列腺素的形成，进而减少炎症反应。精氨酸能增强T细胞活性，增强中性粒细胞的吞噬能力和多形核细胞的粘附力，并能减少损伤部位白细胞介素（IL）-1、肿瘤坏死因子（TNF-）和IL-6等炎症介质的产生。谷氨酰胺是肠道黏膜的特殊能源，可以刺激肠道的固有黏膜免疫，对维护肠道的正常生理结构、维护肠道吸收和屏障功能、防止细菌和毒素移位具有重要意义。1）手术患者食管切除术（包括重建）创伤大，
21、被认为具有显著代谢、免疫学和生理学改变。免疫营养素在减轻有害或过度炎症反应、保护胃肠道屏障功能完整性、减少细菌移位方面有独特优势44。Aiko等44等研究发现，-3 PUFA可以明显抑制食管癌患者术后血小板的减少，同时降低血浆D-二聚体和IL-8的水平。Ryan等45则发现，食管癌术后给予富含EPA的肠内营养，相比于标准肠内营养方案，更能维持患者无脂肪体重，降低TNF-，IL-10和IL-8等炎性因子（P0.05）。Abe等46开展的一项倾向性匹配研究结果认为，与对照组相比，谷氨酰胺、纤维和低聚糖治疗（GFO组）的全身性炎症反应综合征的持续时间明显缩短。围手术期使用谷氨酰胺、纤维和低聚糖补充可
22、能有助于食管根治术后患者的免疫抑制得到早期恢复。尽管有证据表明免疫营养改善了食管癌术后患者营养相关终点，例如保持瘦体重和应力反应的衰减，但目前还不确定免疫营养是否对临床结局有影响，例如住院时间、术后死亡率等。2）放化疗患者肠内免疫营养有助于食管癌同步放化疗患者治疗过程中获得更好的营养状况或维持免疫功能20。Miyata47的研究共纳入61例新辅助化疗的食管癌患者并随机分为富含-3脂肪酸的肠内营养组（n=31）与-3脂肪酸含量较少的肠内营养组（n=30）。富含-3脂肪酸的肠内营养组每日剂量900 mg，而-3脂肪酸含量较少组为250 mg。结果显示，对比3/4级白细胞减少症的发生率和中性粒细胞减
23、少率没有显著差异。然而，-3脂肪酸富含组口腔炎和腹泻的发生率明显低于-3脂肪酸较少组。另外，该研究还发现，-3脂肪酸对肝脏有一定的保护作用，-3富含组天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶水平显著低于-3 脂肪酸较少组。Fietkau等48的研究则显示富含-3 PUFA的肠内营养配方相对于标准营养配方更能改善食管癌放疗患者的营养状况和生活质量。2.6 营养治疗的疗效评价在食管癌治疗过程中和治疗后，医师/营养师应该定期对营养治疗的疗效进行评价，以判断患者营养治疗的效果，为营养治疗方案的调整提供依据。不同的评价指标对营养治疗的反应速度不一，因此其评价频率也不同。对于快速反应指标（体重、血常规、电解质、肝肾功
24、能、炎症参数、白蛋白、前白蛋白、转铁蛋白、急性手术/放化疗不良反应等），建议每周测量12次，必要时每天测量1次。中速反应指标（人体测量参数、人体成分分析、生存质量评估、体能评估、肿瘤病灶评估等），建议每月测量12次。慢速反应指标（生存分析、晚期手术/放化疗不良反应等），建议每3个月至半年评价一次。每一次疗效评价后，需要根据评价结果对患者的营养治疗方案进行实时、动态调整。3 推荐意见3.1 营养诊断1）食管癌是营养不良发生风险最高的恶性肿瘤，推荐对所有确诊患者采用NRS 2002量表进行营养风险筛查。（A）2）对于营养筛查有风险的食管癌患者，推荐进一步采用PG-SGA量表进行营养评估。（A）3）
25、在营养评估基础上，对于存在营养不良特别是重度营养不良患者，推荐进一步从应激程度、炎症反应、能量消耗水平、代谢状况、器官功能、人体组成、心理状况等方面对患者进行营养综合测定。（A）3.2 适应证1）手术患者如果患者至少存在以下一项情况（6个月内体重减轻10%、BMI18.5 kg/m2、SGA评分C级或无肝肾功能障碍情况下血清白蛋白含量低于30 g/L），手术前应该进行714 d的营养治疗。对于所有受益于术前营养治疗的患者、营养不良的患者、术后无法经口摄食或术后1周经口摄食小于60%能量需求的患者，推荐行术后营养治疗。（A）2）放化疗患者对于拟行放化疗的食管癌患者，推荐在放化疗前根据PG-SGA
26、评分，放化疗中根据PG-SGA评分和急性放化疗毒性反应分级，放化疗后根据PG-SGA评分和晚期放化疗毒性反应分级，规范化、个体化选择营养治疗路径。（A）3.3 营养治疗途径不论是手术患者还是非手术（放化疗）患者，只要患者存有或部分存有胃肠道消化吸收功能，就应尽可能考虑肠内营养。如果食管癌患者因部分或完全胃肠道功能衰竭、肠内营养禁忌证、肠内营养无法实施等原因而导致肠内营养不能提供足够的营养素和能量摄入，推荐行肠内营养联合部分肠外营养或全肠外营养。（A）3.4 营养治疗通路1）肠内营养通路ONS是食管癌患者肠内营养首选方式。对存在中-重度吞咽困难、严重放化疗食管黏膜炎等高危因素影响经口进食的患者推
27、荐管饲营养。如果预计管饲营养时间30 d，推荐经鼻管饲。如果预计需要长期管饲（30 d），推荐通过经皮穿刺造瘘管饲。（A）2）肠外营养通路肠外营养通路分为经外周静脉及经中心静脉通路，需综合考虑患者的病情、肠外营养液的渗透压、预计使用时间、血管条件和护理环境等因素进行合理选择。（A）3.5 营养素1）能量食管癌患者的能量需求随着肿瘤分期、患者一般状况、治疗方式和不良反应等而变化。当无法准确和个体化测量时，一般推荐能量需求量为（2530）kcal/（kgd）。（A）2）碳水化合物、脂肪和蛋白质推荐减少碳水化合物，适当提高脂肪在总能量中的供能比例。对于一般患者，蛋白质目标推荐量应大于1.0 g/（k
28、gd）。对于食管癌手术、放化疗患者，蛋白质目标摄入量建议提高至（1.52.0）g/（kgd）。（B）3）免疫营养素免疫营养素可以改善食管癌患者营养相关终点，但不确定是否对临床结局有积极作用。（B）3.6 疗效评价在食管癌治疗过程中和治疗后，临床医师/营养师应该定期对营养治疗的疗效进行评价，为营养治疗方案的调整提供依据。（B）编写专家名单李 涛 四川省肿瘤医院李宝生 山东省肿瘤医院吕家华 四川省肿瘤医院陈俊强 广西医科大学附属第一医院陈克能 北京大学肿瘤医院陈媛媛 浙江省肿瘤医院丛明华 中国医学科学院肿瘤医院傅剑华 中山大学肿瘤防治中心韩泳涛 四川省肿瘤医院李 杰 山西省肿瘤医院李 薇 吉林大学
29、附属第一医院李增宁 河北医科大学第一医院廖正凯 武汉大学中南医院刘 明 哈尔滨医科大学附属第四医院庞青松 天津医科大学肿瘤医院曲宝林 中国人民解放军总医院孙新臣 南京医科大学第一附属医院邢力刚 山东省肿瘤医院许红霞 陆军军医大学大坪医院赵 仁 宁夏医科大学总医院石汉平 首都医科大学附属北京世纪坛医院参考文献1 Bray F,Ferlay J,Soerjomataram I,et al.Global cancer statistics 2018:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 18
30、5 countriesJ.CA Cancer J Clin.2018,68(6):394-424.2 Siegel RL,Miller KD,Jenal A.Cancer statistics,2020J.CA Cancer J Clin.2020,70(1):7-30.3 郑荣寿,孙可欣,张思维,等.2015年中国恶性肿瘤流行情况分析J.中华肿瘤杂志,2019,41(1):19-28.4 Song C,Cao J,Zhang F,et al.Nutritional risk assessment by scored patient-generated subjective global as
31、sessment associated with demographic characteristics in 23,904 common malignant tumors patientsJ.Nutr Cancer.2019,71(1):50-60.5 王东洲,王铁君,李涛.肿瘤患者营养状况对放射敏感性的影响J.肿瘤代谢与营养电子杂志,2016,3(4):207-210.6 Clavier JB,Antoni D,Atlani D,et al. Baseline nutritional status is prognostic factor after definitive radiochemotherapy for esophageal cancerJ.DIS Esophagus.2014,27(6):560-567.7 Matsumoto Y,Zhou Q,Kamimura K,et al.The prognostic nutrition index predicts the development of hematological toxicities in and the prognosis of esophageal cancer patients treated with cisplatin plus 5-Fluorouracil chemotherapyJ.Nut
