1、急性创伤性凝血功能障碍与凝血病诊断和卫生应急处理专家共识最全版急性创伤性凝血功能障碍与凝血病诊断和卫生应急处理专家共识(最全版)急性创伤性凝血功能障碍(acute traumatic coagulopathy，ATC)和创伤性凝血病(trauma-induced coagulopathy，TIC)是世界性的治疗难题1，全球每年因创伤死亡的患者人数达580万左右，预测到2020年，这一数字将会超过800万2。大出血是创伤患者入院后早期死亡的首要原因，后期主要是严重颅脑损伤、脓毒症以及多器官功能衰竭。创伤大出血导致的低体温、酸中毒、凝血病被称为死亡三联征，三者相互促进使病情进行性恶化，导致患者死亡
2、3。近年研究显示，液体复苏之前，约有1/41/3的患者伴有凝血功能障碍，其病死率是未发生凝血功能障碍患者的46倍4。创伤患者在创伤后早期、接受医疗干预前即可出现ATC5,6。而TIC是在严重创伤或大手术打击下，机体出现以凝血障碍为主要表现的临床病症，是一种多元性的凝血障碍疾病7,8。ATC和TIC实际上是在动态变化过程中的两个术语，其差别仅在于凝血障碍的程度不同而已9,10。一、目前急性ATC与TIC死亡率仍居高不下，应在严重创伤患者入院时就特别关注和警惕，及时预防及时治疗英国学者Brohi等11调查统计，在英国皇家伦敦医院收治的1 088名创伤患者中有24.4%患者入院时就已经存在凝血功能障
3、碍，凝血酶原时间(prothrombin time，PT)18 s，活化部分凝血酶原时间(activated partial thromboplastin time，APTT)60 s，凝血酶时间(thrombin time，TT)15 s，最终结果是凝血功能异常患者的死亡率升高了4倍(46.0% vs 10.9%)。美国学者MacLeod等12调查发现在美国迈阿密Ryder创伤中心的14 397例创伤患者中，28%入院时PT异常，8%入院时APTT异常，最终结果证明入院时PT异常是院内死亡的独立危险因素。说明创伤后早期即可发生ATC。欧洲严重创伤出血和凝血病处理指南自2007年由创伤出血高级
4、处理特别工作小组发布13后，分别在2010年14、2013年15进行了更新，并在2013年作为欧洲止血运动的内容，2016年再次进行更新，以提高创伤救治人员对ATC和TIC的认识和救治水平。为了降低ATC和TIC患者的死亡率，就必须在严重创伤患者入院时就特别关注和警惕ATC和TIC的发生及发展，及时预防及时治疗，更应该针对这一世界性的治疗难题进行基础及临床救治研究。二、ATC和TIC的发病机制ATC的发生发展涉及多种系统及因素，是多因素共同作用的结果16，并且可进一步进展为TIC。其发生取决于凝血、抗凝、纤溶机制的相互调控。目前认为组织损伤、休克、酸中毒、血液稀释、低体温和炎性反应是ATC和T
5、IC的6个关键启动因素。(一)组织损伤17组织损伤是ATC和TIC发生的基础，血管内皮损伤后暴露内皮下的胶原蛋白和组织因子，通过与Von Willebrand因子、血小板以及活化的F(因子)结合启动凝血过程。内皮损伤后释放组织型纤溶酶原激活物增强纤溶功能，同时休克时纤溶酶原激活物抑制剂的功能受到抑制，从而促进了纤溶亢进。(二)休克休克是诱发创伤早期TIC的关键因素18：组织低灌注时，内皮细胞释放血栓调节蛋白增加，结合凝血并抑制其功能，同时激活蛋白C而抑制、因子的功能，使机体抗凝活性增强19。(三)酸中毒创伤患者由于组织灌注不足等原因，代谢性酸中毒发生很常见，它可以抑制各种凝血因子的活性，也促进
6、纤维蛋白原的降解。另外，酸中毒能抑制凝血酶生成，特别是合并有低体温时这种作用明显增强20。(四)血液稀释出血致凝血因子丢失及消耗可迅速降低体内少量储备的纤维蛋白原和血小板。同时，液体复苏时大量输血及输液，致使血小板及凝血因子被稀释21，凝血因子稀释是外伤患者凝血功能障碍的主要原因。(五)低体温22,23创伤患者由于失血、躯体暴露、环境低温、大量输注没有加温的液体、手术、肌肉产热减少等各种原因而发生低体温。低体温状态下，可通过抑制血小板的激活和聚集引起凝血障碍24。(六)炎性反应凝血系统与免疫系统之间有很强的相互作用，如凝血蛋白酶的激活通过细胞表面跨膜的蛋白酶受体可以诱导炎性反应，而炎性反应的激
7、活反过来可加剧凝血紊乱、参与内皮细胞损伤25。三、ATC和TIC的早期诊断26(一)ATC的诊断标准实验室标准(其中一项)：(1)PT18 s；(2)APTT60 s；(3)TT15 s；(4)凝血酶原时间比值(prothrombin time ratio，PTr) 1.2。(二)TIC的诊断标准实验室标准(其中一项)：(1)PT18 s；(2)APTT60 s；(3)TT15 s；(4)PTr 1.6。(5)有活动性出血或潜在出血，需要血液制品或者替代治疗。(三)应用血栓弹力图仪(TEG)测定可以从整个动态过程来监测凝血过程TEG是一项为临床带来了快速、准确监测血小板聚集功能的技术27,28
8、，现已成为当今围术期监测凝血功能的最重要指标，同时也是世界上先进国家进行血制品管理的重要工具29。国内外近4 000篇临床文献从各个角度对它的临床诊疗效果进行了论证。通过TEG测定能够更早期诊断ATC。四、ATC和TIC的卫生应急处理措施目前对ATC和TIC卫生应急处理大多采取以下措施：(一)实施创伤现场急救新理念、新模式、新装备、新疗法30,311创伤现场急救新理念：对于现场创伤急救来说，时间就是生命。传统的急救观念往往使得处于生死之际的伤员丧失了最宝贵的几分钟、几十分钟救命的黄金时间，因此提倡和实施现场急救新理念势在必行。创伤现场急救新理念应该是快速反应、立体救护、有效救治，医疗与伤病员同
9、在，尽可能缩短急救反应时间，提高治疗施救效率，降低急救救援物资及人力消耗。而要想实施这些新理念，就必须有新模式、新装备、新疗法作保证。2信息化、网络化、整体化、环环相扣、无缝隙连接现场创伤救治新模式：努力实现创伤卫生应急救援的科学化、智能化、自动化、可视化、立体化的快速移动救援医疗。其核心是大大缩短伤病员获得确定性治疗的时间并极大提高现场伤创伤病员抢救的成功率。3创伤现场急救新装备：在现场创伤急救中，应用新装备以提高急救的能力和水平，确保创伤现场急救新理念与新模式的转化落实。如应用增加了救命性的手术功能及可移动的自动心肺复苏系统功能的流动便携式ICU急救车，可确保伤病员即使在城市交通阻塞的情况
10、下也能在车上得到有效的救治，将救命性的处理延伸到创伤事故现场，降低创伤危重伤病员的死亡率及伤残率。应用AutopulseTM MODEL100型自动心肺复苏系统、腹部提压心肺复苏仪等32,33抢救心跳呼吸骤停患者，能取得良好效果，同时节省医疗人力资源消耗，提升急救尤其是大批量伤员急救的效率。应用便携式瞬锋急救切割器能在几秒钟内完成对创伤伤员衣物快速切割的操作，达到轻便快速、省力省时、伤员无痛苦的目的，为大批创伤伤员的检伤验伤争取到宝贵时间，降低TIC的发生率34。给创伤现场急救医师配置高速公路急救箱急救包、便携式各种急救包及急救箱器材，对创伤现场危重伤病员实施快速医疗救护十分有利。4创伤现场急
11、救新疗法：已获美国(US 8，952，040 B2)、欧盟(EP10855546.7)及国家授权发明专利(ZL20101 0248451.9)的维生素B6联用丰诺安(20AA复方氨基酸)新疗法应用于难治性ATC和TIC患者能获得显著疗效35。维生素B6是人体各种氨基酸代谢的唯一辅酶，也是肝脏中几十种酶的重要辅酶，其促进人体酶代谢启动阈值在35 g，只有大剂量维生素B6参与，人体的生命代谢活动才能被激活。但由于它在人体内代谢半衰期短，所以能很快被排出体外36。自2007年发明以来，已应用于全国20多万例各种危重病患者的治疗，未发生1例过量事件。丰诺安所含氨基酸谱与人体基本一致，输入后能提供机体代
12、谢底物及强劲的动能，并将机体有害物质及氨通过鸟氨酸循环排出体外，使肝内酶代谢快速恢复，凝血因子得以产生，迅速恢复内源性凝血途径，达到有效阻止大出血持续及进展的效果37。丰诺安及维生素B6都是人体生命活动不可缺少物质，二者合用有促进机体酶代谢、止血、利尿、解毒、保护大脑及神经系统功能、改善肝功能、提高机体凝血功能及机体营养状况的功效38,39。维生素B6与丰诺安的巧妙搭配在人体新陈代谢中发挥着十分重要的作用40。动物实验证实41,42新疗法能显著缩短纤维蛋白凝块形成的时间，还可通过促进肝脏代谢，恢复凝血因子合成，明显改善创伤大鼠模型的凝血功能。利用实时荧光定量PCR法检测发现新疗法能够显著提高肝
13、脏凝血因子基因mRNA表达水平，促进凝血因子在肝脏中的合成，从分子水平探索了新疗法改善凝血功能的作用机制43。具体用法：维生素B6联用20AA复方氨基酸(丰诺安)的新疗法处方(表1)。表1维生素B6联用20AA复方氨基酸(丰诺安)新疗法具体用法使用维生素B6的依据：维生素B6每日用量可达10 g已批准为国家军用标准GJB-FL5340，2009年12月16日审查通过，已经正式公布实施。解放军后勤部卫生部出版的战伤救治手册规定，首剂使用维生素B615 g，可重复使用，1 d总量不超过1015 g44。由解放军第三六医院研制、石家庄四药生产，每袋250 mL中含有2.5 g的维生素B6，已获批军药
14、准字2011001号，在临床使用。现美国市场上销售的口服维生素B6比我国的剂量大50倍，每片为500 mg。(二)早期复苏和防止进一步出血的措施1需要紧急外科手术止血的患者：尽量缩短受伤至手术的时间，严重创伤患者应直接送至合适的创伤中心。2开放性四肢损伤存在威胁生命的大出血：在外科手术前推荐使用止血带，这样有利于术前尽量控制大出血，减少血液的丢失，减轻后续的病理生理改变，改善预后。3骨盆环关闭与固定：对于有失血性休克的骨盆环破坏的患者，立即采用骨盆环关闭和稳定的措施。4手术治疗的一般顺序：应遵循首先控制对生命威胁最大的创伤的原则来决定手术的先后。是按照紧急手术(心脏及大血管破裂)、急性手术(腹
15、内脏器破裂、腹膜外血肿、开放骨折)和择期手术(四肢闭合骨折)的顺序，但如果同时都属急性时，先是颅脑手术，然后是胸、腹、盆腔脏器手术，最后为四肢、脊柱手术等。提倡急诊室内手术。对于严重多发伤患者来说时间就是生命，如心脏大血管损伤，手术越快越好，如再转送到病房手术室，许多患者将死在运送过程中。手术要求迅速有效，首先抢救生命，其次保护功能。5损伤控制外科：对于合并重度失血性休克、有持续出血和凝血病征象的严重创伤患者：需实施损伤控制外科；其他需要实施损伤控制外科的情况包括严重凝血病、低体温、酸中毒、难以处理的解剖损伤、操耗时、同时合并腹部以外的严重创伤；对于血流动力学稳定且不存在上述情况的患者，则实施
16、确定性外科手术。6对于没有脑疝征象的创伤患者，开始机械通气时可采用正常的通气量。(三)诊断和监测出血1应根据患者的生理指标、损伤的解剖类型、损伤机制以及患者对初始复苏的反应，综合评估患者出血的程度。2明确出血部位的失血性休克患者，如果初始复苏无效，则应立即采取控制出血的措施。3未明确出血部位的失血性休克患者，应立即进一步评估。4怀疑有躯干部损伤的患者，需早期进行影像学检查(focused assessment with sonography in trauma，FAST)或CT以明确有无胸腹腔游离液体。5对存在明显腹腔积液而血流动力学不稳定患者，应采取紧急的干预措施。6对血流动力学稳定的患者，
17、推荐使用CT进行进一步评估。7检测血清乳酸或剩余碱(BE)作为评估、监测出血和休克程度敏感指标。8常规评估创伤后的凝血障碍，包括早期、重复和联合检测PT、APTT、纤维蛋白原(fibrinogen，Fib)和血小板(platelet，PLT)。9使用血栓弹力图帮助明确凝血障碍的特征和指导止血治疗：鉴于严重创伤患者发生ATC、TIC的时间均在早期，因此急诊外科医师必须对严重创伤患者提高警惕，特别是对有严重创伤损伤严重程度评分(ISS)16分或者颅脑损伤格拉斯哥昏迷评分(GCS)48 h以减少脑氧耗，减轻脑损害。6大出血患者输血的目标血红蛋白值没有变化，仍为7090 g/L。五、迅速控制出血1创伤
18、大出血患者，应采取一切必要的措施迅速控制出血，包括填塞、直接外科手术以及局部止血措施等；对于严重大出血而濒临衰竭状态的患者，可以采取更极端的办法，如主动脉钳夹控制出血等。2有失血性休克的骨盆环破裂的患者，推荐立即采用骨盆环关闭和稳定的措施；对于骨盆环稳定后持续血流动力学不稳定的患者，推荐早期实施腹膜外填塞、动脉造影栓塞或外科手术控制出血。3合并重度失血性休克、有持续出血和凝血障碍征象的严重创伤患者，需实施损伤控制外科策略；其他需要实施损伤控制外科的情况包括严重凝血障碍、低体温、酸中毒、难以处理的解剖损伤、耗时的操作、同时合并腹部以外的严重创伤；对于血流动力学稳定且不存在上述情况的患者，则实施确
19、定性外科手术。4对于实质脏器损伤伴有静脉出血或中等程度的动脉出血患者，需联合使用局部止血药、其他外科方法或填塞法等，迅速控制出血，以减少血液的丢失，改善预后。六、出血和凝血功能障碍的处理1应尽早检测并采取措施维持凝血功能。2对于出血或存在大出血风险的患者，尽早使用氨甲环酸，首剂1 g (给药时间10 min)，后续1 g输注持续8 h；创伤出血患者应该在伤后3 h内使用氨甲环酸；建议制定创伤出血处理流程时，在患者转送医院的途中应用首剂的氨甲环酸，激活机体促凝血功能的同时，纤溶功能也相应被激活，此时抑制纤溶，也就是增强了促凝血，减少出血，降低凝血因子的进一步消耗，改善预后。3对于出血或存在大出血
20、风险的患者，尽早使用维生素B6联用丰诺安(20AA复方氨基酸)疗法，快速使机体酶代谢与肝内酶代谢恢复，凝血因子又得以产生，迅速恢复内源性凝血途径，达到逐步止血的效果。4适当补充钙剂：低钙血症在重患者中很常见，并且增加了病死率。钙是很多凝血因子的辅助因子；很多血制品中利用枸橼酸盐抗凝，枸橼酸盐螯合钙离子，进一步恶化了低钙血症；钙低于0.7 mmol/L可以导致凝血功能障碍，因此建议至少维持在0.9 mmol/L49。对于大量输血的患者，需监测血浆离子钙水平并维持在正常范围。5对于大出血的患者，早期应用血浆(新鲜冰冻血浆或病原体灭活的血浆)或纤维蛋白原；如果需要继续使用血浆，建议血浆与红细胞的输注
21、比例至少达到1：2，以补充足够的凝血因子50。6如果患者有大出血，血栓弹力图提示功能性纤维蛋白原缺乏或血浆纤维蛋白原水平达1520 g/L，则可输注纤维蛋白原或冷沉淀；纤维蛋白原的起始剂量为34 g，冷沉淀为50 mg/kg；然后根据血栓弹力图和纤维蛋白原的检测水平指导是否继续输注。7输注血小板以维持血小板计数50109/L；对于持续出血和(或)创伤性脑损伤的患者，建议将血小板计数维持在100109/L以上；建议血小板输注的起始剂量为48 U，或者1个全血单位的血小板51。8对接受抗血小板治疗的大出血或颅内出血的患者输注血小板；如果患者单独使用阿司匹林，使用去氨加压素(0.3 g/kg)；对于
22、接受或怀疑接受抗血小板治疗的患者，应检测血小板功能，如果明确血小板功能不良且存在持续的微血管性出血患者，建议使用浓缩血小板治疗；对于血管性血友病的患者，同样可使用去氨加压素(0.3 g/kg)。9对于口服维生素K依赖抗凝药的患者，可早期使用浓缩的凝血酶原复合物进行紧急拮抗；如果实施基于浓缩凝血酶原复合物的目标导向的治疗策略，血栓弹力图提示有凝血启动延迟的出血患者，则建议使用凝血酶原复合物。10对于使用或怀疑使用抗a因子药物如利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班的患者，建议检测底物特异的抗a因子活性；如果存在致命性出血，则可使用大剂量的凝血酶原复合物(2550 U/kg)以逆转阿哌沙班、依度沙班等的效应
23、52。11已经采取标准的控制出血策略和最佳传统止血措施的患者，如果大出血和TIC持续存在，建议使用基因重组的活化因子(rFa)；对于单独颅脑损伤引起的颅内出血，则不建议使用rFa53。12严重创伤患者，由于活动受限、止血治疗、血管损伤等因素，易诱发深静脉血栓形成，预防措施可以改善创伤患者的预后。可尽早采用物理措施预防深静脉血栓形成，包括间歇性气囊加压装置(IPC)和(或)抗血栓弹力袜；推荐出血控制后24 h内使用药物预防血栓。但是不主张常规使用下腔静脉滤器预防血栓，因为放置滤器需要二次手术或终身抗凝治疗。13警惕后期血液高凝状态和血栓形成54，预防脓毒症的发生55,56。归纳起来的综合治疗措施
24、为：损伤控制性外科与复苏；成分输血；成分血制品的输注比例；凝血因子复合物；凝血酶原复合物；重组活化因子；维生素B6联用丰诺安(20AA复方氨基酸)新疗法；止血药物氨甲环酸(tranexamic acid)；目标导向输血方案等。七、救治流程各单位对救治严重创伤的救治流程不尽相同，所以应大力加强创伤医师队伍建设，特别注意强化创伤急救的时效观念，在以患者为中心的原则指导下不断完善创伤急救流程，培训各种创伤急救诊治技能，从而提高ATC和TIC的救治成功率。同时应进行救治流程遵循情况等方面的质量评估，如早期复苏无效的低血压患者从受伤至启动止血措施的时间、从入院至得到全套血液检查结果的时间、离开急诊室前使用氨甲环酸的患者比例、不明确出血来源的出血患者从入院至CT检查的时间、损伤控制外科的执行情况、血栓预防的执行情况等，否则会明显增加创伤患者的病死率57。八、结语本专家共识的制定是基于目前对ATC和TIC诊断和卫生应急处理的理解并参考欧洲严重创伤出血和凝血病处理指南(2007年、2010年、2013年、2016年等)和现有循证医学证据及国内外有关文献完成的。而ATC和TIC的临床治疗也比较复杂，遵循专家共识能够改善严重创伤患者的救治效果。但需要注意的是，本专家共识不能完全覆盖患者所有的临床情况，在具体临床实践中需因病施治和因地(环境条件)施治，根据医师经验进行诊断和治疗。
