1、双膦酸盐治疗肺癌骨转移的专家共识双膦酸盐治疗肺癌骨转移的专家共识（第一稿）前言肺癌骨转移概述肺癌骨转移的诊断肺癌骨转移的治疗双膦酸盐在肺癌骨转移中的应用1.双膦酸盐治疗骨并发症2.治疗肺癌骨转移所致的高血钙(HCM)3.治疗肺癌骨转移所致的疼痛4.生化指标5.治疗中的不良反应及监测6.治疗间期前言实体瘤骨转移引起的骨相关事件已经越来越为临床医生所关注，目前国际上已有一些针对乳腺癌和多发性骨髓瘤骨转移的治疗指南（针对前列腺癌骨转移的指南也即将正式发表），但是并没有针对肺癌骨转移临床治疗指南。虽然在原则上肺癌可以参照相关实体瘤骨转移的指南，但是由于肺癌本身的特殊性，存在一些应用上的差异。本共识的目
2、的希望运用循证医学的方法，基于目前研究的进展和相关研究数据为临床医生的诊疗提供切实的帮助。参照相关指南（共识）的制定，本共识的产生将遵循以下原则：多学科的专家参与：肿瘤内科、肿瘤放射、肿瘤外科、生物统计、医药界代表等；通过复习公开发表的文献（到2005年12月为止）和药厂提供的处方资料起草；根据文献或资料的可信等级确定本共识；对现有资料不足但临床意义较大的问题采用“专家共识”的方法解决。证据可信等级遵循：水平证据类型I对多个对照研究的Meta分析、多个随机对照研究（High Power）II至少一个严格设计临床研究、多个随机对照研究（Low Power）III设计较好的非随机临床研究、回顾性队
3、列研究、配对研究IV历史对照研究、相关性描述性研究、病例报告等V病例报告推荐的级别遵循：等级推荐级别AI 类证据、多个一致性II、III、IV类证据BII、III、IV类证据且结果多一致CII、III、IV类证据但结果相矛盾D较少或缺乏系统的经验（返回）肺癌骨转移概述肺癌骨转移的发病率：30%40%预后：1年存活率为40%50%；中位生存时间： 610月分类：溶骨性, 成骨性, 混合性病因：肺癌细胞转移到骨释放出可溶介质，激活破骨细胞和成骨细胞。破骨细胞释放的细胞因子又进一步促进肿瘤细胞分泌骨溶解的介质，从而形成了恶性循环。（返回）肺癌骨转移的诊断肺癌骨转移的诊断对怀疑有骨转移的肺癌病人推荐病
4、人进行以下的检查，以帮助明确诊断：1放射性核素骨扫描（ECT）检查2X线/CT/MRI检查3患者还应该进行全血细胞计数、肌酐、电解质、肝功能、血清钙等生化指标检查 证据级别：II 推荐级别：B肺癌骨转移诊断的研究：Ichinose等对早期（I 期和II 期）非小细胞肺癌研究发现，对所有病人常规骨ECT检查对无症状（骨痛）的病人骨转移的诊断率提高不超过3%，94%的病人因骨转移而ECT扫描阳性（真阳性）的病人都有骨痛症状或血清学指标的升高1。所以多个肺癌分期指南中均推荐当临床出现高钙血症、血清碱性膦酸酶升高、血清乳酸脱氢酶升高、 病理性骨折或骨痛者应给予ECT检查2-3。放射性核素骨扫描的敏感性
5、高（62%-89%）但特异性较差假阳性率为40%左右4。临床上主要用于骨转移癌的筛查，还可以帮助确认转移的范围和转移灶数量，但单纯放射性核素骨扫描检查阳性不能确诊，还需对ECT阳性的部位进行X线、CT或MRI检查确认，上述影像学检查之一阳性方能诊断。有大约1/3的患者出现骨转移但是不伴有骨痛，对于这类患者应该定期进行X线/CT/MR筛查。（返回）肺癌骨转移的治疗骨转移的基本治疗目标1.缓解疼痛，恢复功能2.预防或延缓骨相关事件（Skeletal Related Event,骨相关事件（SREs）的发生证据级别：专家共识 推荐级别：专家共识有效的治疗手段包括以下几项：（这几种治疗均可治疗骨转移、
6、治疗和预防骨转移引起的骨相关事件的发生，同时提高生存质量。）1.全身性抗肿瘤治疗（化疗、生物靶向治疗等）2.手术治疗3.放射治疗（包括放射性同位素的内照射治疗）4.镇痛治疗5.双膦酸盐治疗（返回）双膦酸盐在肺癌骨转移中的治疗指引1.双膦酸盐治疗骨转移引起的骨相关事件(骨相关事件（SREs）)双膦酸盐治疗骨转移引起的骨相关事件1.唑来膦酸能有效预防或延缓肺癌骨转移（包括溶骨和成骨）引起的骨相关事件的发生。2.治疗肺癌骨转移引起的骨相关事件，推荐静脉注射唑来膦酸钠4mg（15分钟），每34周重复一次。证据级别：II 推荐级别：B唑来膦酸治疗NSCLC骨转移的III 期临床研究（011研究5）本研究
7、是一项国际性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究。目的是评估唑来膦酸4mg与抗癌治疗联合使用在治疗肺癌、肾癌等实体瘤（除乳腺癌、多发性骨髓瘤、前列腺癌）骨转移引起的骨相关事件的疗效。患者（N=773）被随机分组，接受唑来膦酸（择泰）4毫克（n=257）或8毫克（n=266）或者安慰剂（n=250）治疗，每3周给药一次，每次输注5分钟，共进行9个月（患者还每日补充500毫克钙和400国际单位的维生素D，随食物一起摄入，以预防低钙血症）。根据进入研究时肿瘤的诊断（非小细胞肺癌与其他实体肿瘤）进行患者分层，其中非小细胞肺癌占50%，肾癌占10%，小细胞肺癌占8%；本研究接受唑来膦酸4mg组的25
8、7名患者中肺癌134名（52.1%），其他恶性肿瘤123名（47.9%）；对照组肺癌患者占52.0%，其他恶性肿瘤占48.0%。有196名患者完成了9个月的核心研究阶段，其中101名患者选择继续进行研究（扩展研究阶段）。在这些参加扩展期研究的患者中，唑来膦酸4毫克，8毫克和安慰剂组分别有23.5%，31.3%和22.9%的患者完成了共21个月的研究。 （注：在所有患者都纳入研究后，数据安全监测委员会发现接受8毫克唑来膦酸治疗的一部分患者有血肌酐水平的升高。因此，通过对研究方案进行修正，输注时间由5分钟延长至15分钟，输注量由50毫升增至100毫升，8毫克唑来膦酸减至4毫克（以后这一组就被称为8
9、/4毫克组）。这一组不包括在疗效分析之内。）本研究的主要评价指标为9个月内至少出现一处骨相关事件的病人的比例，骨相关事件的定义为：病理性骨折、脊髓受压、骨放射治疗、骨科手术；值得注意的是在本研究中高血钙(Hypercalcemia of malignancy, HCM)并没有被列入骨相关事件的定义。主要原因是研究者认为：唑来膦酸治疗HCM的作用已经被另一临床研究所证实。但由于HCM被认为是临床上具有重要意义的事件，所以研究者把分析比较9个月内至少出现一处骨相关事件（加或不加HCM）的患者比例列为评价唑来膦酸治疗非小细胞肺癌骨转移引起的骨相关事件（SREs）作用的次要指标；本研究其他次要评价指标
10、还包括：至首次出现第一次骨相关事件（SREs） 的时间，骨相关事件发病率 (Skeletal Morbidity Rate, SMR, 定义为：骨相关事件（SREs）数目/年)等。发生不良反应和死亡是最常见的中断研究的原因，无论在核心研究阶段还是扩展研究阶段，各组中断研究的患者人数接近。在分析所有骨相关事件（包括HCM）时，唑来膦酸4mg较安慰剂显著减少；9个月内发生1次骨相关事件（SREs）的患者比例（38% vs. 47%；P=0.039）；唑来膦酸4mg组与安慰剂组主要终点（不包括HCM）的对比未能达到统计学显著性差异（38% vs. 44%；P=0.127）。最常见的骨相关事件（SRE
11、s）为骨放疗和病理性骨折。在所有事件类型中均观察到治疗利益。尤其是唑来膦酸4mg组没有患者产生HCM，而在安慰剂组则有8例（3%；P=0.004）。唑来膦酸较安慰剂显著延长至首次骨相关事件（SREs）的中位时间达2个月以上。唑来膦酸4mg组的至首次骨相关事件（SREs）（不包括HCM）的中位时间为230天，安慰剂组为163天（P=0.023）；包括HCM的中位时间为230天比155天（P=0 .007）。研究未收集每一项骨相关事件（SREs）的至首次事件的中位时间，但唑来膦酸4mg组至首次病理性骨折的时间显著长于安慰剂组（四分位数为238天 vs. 161 天；P=0.031）。同样，4mg组
12、至首次椎体骨折以及放疗的时间也显著长于安慰剂组（P=0.05）。由于本研究中患者的生存时间较短（大约6个月），因此在至首次骨相关事件（SREs）时间分析中，死亡也被作为事件之一。结果与既往报道相似：唑来膦酸4mg组的至首次事件的中位时间（不包括HCM，包括死亡）为136天，安慰剂组为93天（P=0.039）。唑来膦酸4mg组与安慰剂组相比，显著降低发生骨相关事件的风险31%（包括HCM，风险比=0.693; 95% CI=0.542, 0.886；P = 0.003）；非小细胞肺癌降低32%；RCC降低58%从多事件分析的角度显示所有研究终点的证据均显示唑来膦酸可以带来临床利益。（返回）2.治
13、疗肺癌骨转移所致的高血钙(HCM)对由肺癌骨转移所致的高血钙，推荐使用双膦酸盐 （帕米膦酸二钠、唑来膦酸钠）证据级别：II 推荐级别：B治疗肺癌骨转移所致的高血钙(HCM)证据1：回顾性分析95篇文献显示6：治疗骨转移引起的高钙血症，双膦酸盐优于对照组。Ross等在2003年发表的对19662001年间95篇文献进行了Meta分析，这些研究的目标人群为乳腺癌和多发性骨髓瘤引起的高血钙患者，绝大部分研究结果支持双膦酸盐可以降低骨骼相关事件的发生比率。证据2：JCO 20017：治疗肺癌骨转移所致的高钙血症，唑来膦酸盐优于帕米膦酸盐。对两项临床研究进行了回顾性分析，唑来膦酸4mg、8mg和帕米膦酸
14、90mg三组高血钙患者中肺癌患者比例最高，约为1/3。唑来膦酸4mg、8mg组在第4、7、10天总体反应率均更高于帕米膦酸二钠90mg组，维持时间也更长。（返回）3.治疗肺癌骨转移所致的疼痛1.对由肺癌骨转移所致的骨痛，建议使用双膦酸盐，也可以和止痛药、化疗、放射治疗合并使用2.同时也应强调：双膦酸盐不能取代现有标准的骨转移疼痛治疗证据级别： II 推荐级别：A治疗肺癌骨转移所致的疼痛证据1：JCO 19988 JCO 1998总结了氯屈膦酸盐用于疼痛治疗的2项研究，一项为1992年Ernsl9报告的24例交叉对照的试验研究，另一项为1995年Robertson10报告的55例的研究，结果显示
15、双膦酸盐可以减少疼痛的发生或减轻症状。作者/时间患者数药物常规剂量和用药途径、方法疼痛Ernsl/199224交叉氯屈膦酸静脉600mg单次级别I 有效Robertson/199555氯屈膦酸口服1.6克/天级别I 有效证据2：国内发表的双膦酸盐治疗癌痛的报告 国内发表文章主要涉及氯屈膦酸和帕米膦酸，结果同样显示双膦酸盐具有较好的止痛效果。但大多病例数较少、且为非随机对照研究。 作者报告例数止痛有效率%万冬桂等116377.7胡允平等121291.7王琳1343 52.1陈映霞等147485.7李文举158081.7张永强161275.8李金瀚等176687.9总计35078.9（返回）4.生
16、化指标目前不推荐使用骨溶解的生化指标来监测使用双膦酸盐证据级别：II 推荐级别：B 生化指标目前主要用于骨溶解的无机生化指标为尿钙；有机成分有很多种，包括甲状旁腺激素、交叉连接胶原蛋白、多肽结合的I型胶原蛋白等，应用较多的为N端胶原蛋白。2004年Cancer发表的一篇关于011后续研究的长期观察报告了骨生化指标和治疗之间的相关情况18。试验中安慰剂组N端胶原蛋白一直处在较高的水平，接受唑来膦酸治疗的两组1个月后则迅速下降，并且一直维持在一个较低的水平。结果显示，生化指标可以预测治疗与不治疗之间存在的差异，但是指标下降并不意味着患者不会发生骨相关事件（SREs），不能对治疗起到指导作用，因此我
17、们目前还不能使用此指标预测患者是否会出现骨相关事件（SREs）。证据1：唑来膦酸治疗NSCLC骨转移的III 期临床研究（011研究1）（返回）5.治疗中的不良反应及监测用药过程的监测1.对于血清肌苷3mg/dL的病人不需调整剂量；2.应避免滴注时间过快(Pami2h,Zole15min)；证据级别： II 推荐级别：AJames R. Berenson在双膦酸盐应用的肾脏监测指南中指出首次注射使用双膦酸盐前710天应进行血肌酐的监测；当血肌酐正常值的2倍或正常的基础血肌酐水平增加0.5mg/dl（1.4mg/ dl）或异常基础血肌酐水平增加1.0mg/dl (1.4mg/ml)，治疗应暂停。
18、直至血肌酐水平恢复到正常值10%范围内。如果48周内仍无法恢复，应该停止使用双膦酸盐治疗19-20。在双膦酸盐使用过程中尽可能避免或减少使用可能损害肾功能的药物，这包括非甾体类抗炎药，沙利度胺，放射性造影剂等。如果不可避免，应在使用双膦酸盐24小时后使用，以避免出现肾功能衰竭的问题。（返回）6.用药过程的监测1.目前尚无足够的临床研究，建议对于开始使用双膦酸盐的病人，应持续用药直到病人的一般情况（PS）显著下降或病人不能耐受，一般情况下不少于6个月。证据级别： 专家共识 推荐级别：专家共识治疗间期（返回）Reference1 Ichinose Y, Hara N, Ohta M, et al.
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