1、附件 四药物制剂工程技术与设备教案第一章 绪论(共2学时)一、 总结实习收获通过提问引导学生对GMP、生产设备的认识；总结收获与不足；根据学生不了解的工程知识，引出一个工程实例-江西川奇药业GMP车间二、 以江西川奇药业GMP车间为例，着重讲解中药提取车间的布置、制剂车间及其空调净化系统的设计。三、介绍药物制剂工程技术与设备教学大纲、课程的目的与任务四、概述制药机械设备 （一）分类；（二）制药机械国家、行业标准分类；（三）制药机械的代码与型号；（四）制剂设备发展动态。五、制药车间工程设计概述（一）制药工程设计的一般程序 1、项目建议书 2、可行性研究报告 3、设计阶段 4、例：可行性研究报告
2、（二）制药工程设计所涉及到的技术法规 第二章 药品生产质量管理规范（GMP）与制剂工程（共6学时)教学提示：本章重点在于让学生了解GMP发展史、GMP认证与验证制度；熟悉GMP的主要内容；掌握GMP对药厂总体规划、洁净厂房车间设计的要求；掌握GMP对洁净厂房卫生要求及对制剂生产设备的要求第一节 GMP的发展及实施1、国际上GMP的发展及实施 GMP的概念2、国内GMP的发展及实施3、实施GMP的目的与意义第二节 GMP的主要内容 （重点讲解：）GMP的基本点；GMP的中心指导思想；1、我国98修订版的GMP分为14章88条，其内容介绍。训练有素的生产人员、管理人员合适的厂房、设施、设备 合格的
3、原辅料、包装材料经过验证的生产方法可靠的监控措施完善的销后服务 2、GMP附录内容；空气洁净度级别表；3、部分国家和组织GMP空气洁净度等级的比较以上一、二节共需2学时的讲解第三节 GMP与药厂总体规划 （共2学时）一、厂址选择 （6点原则）二、总体规划：1、厂区划分和组成举例：上海东方制药厂总图规划，主要说明厂区的有机组成2、总体布置 （重点讲解：）先说明进行制剂厂区总平面布置时应考虑以下原则和要求；再举例：上海汉殷制药厂总图规划海正药业总图规划合肥利民药业总图规划3、总图管线综合布置管线敷设方式：a.直埋地下敷设；b.地沟敷设 c.架空敷设4、管线综合布置原则（8点要求）第四节 GMP与车
4、间卫生要求 （2学时）一、车间卫生的基本概念1、卫生2、污染定义：（1）尘粒污染：(2)微生物污染：二、洁净厂房污染来源分析1、洁净室微粒来源分析发生源占百分比（%）从空气中漏入7从原料中带入8从设备运转中产生25从生产过程中产生25由人员因素造成352、人是洁净室中最大的污染源三、GMP与车间卫生的处理措施空气处理措施：（1）选址及总体规划、环境卫生（2）洁净室空气净化A、净化空调系统的基本流程；B、空气过滤器的组合；重点讲解：空气净化系统的一般性原理：图2-3 空气净化系统的流程图1、新回风混合段；2、初效过滤段；3、一次表冷段；4、二次表冷段；5、风机段； 6、加热段；7、加湿段；8、消
5、音段；9、中间消毒段；10、中效过滤段；11、送风段；12、高效过滤段（3）洁净室的重要控制参数2、人员 处理措施（1）人员卫生管理（2）人员净化（A）非无菌产品、可灭菌产品生产区人员净化程序（B）不可灭菌产品生产区人员净化程序3、原辅料处理措施第五节 GMP与制剂生产设备（1学时）一、GMP对制剂生产设备的要求 （6点）二、设备的安装应遵循的原则 （5点）三、生产设备贯彻GMP的措施四、设备的清洗 设备的清洗规程应遵循的原则：五、设备的管理 第六节 GMP与制剂洁净厂房的设计 （1学时）一、对厂房布局的要求（重点讲解）共10点要求和原则二、对特殊品种的需求 1、生产青霉素类等高致敏性药品2、
6、避孕药品；放射性药品3、生产用菌毒种与非生产用菌毒种4、中药材的前处理、提取三、对生产辅助用室的布置要求 （以举例为主）1 取样室2 称量室3 备料室4 设备及容器具清洗室5 洁净工作服的洗涤、干燥室6 质量部门的布置要求：四、对厂房设施的要求1、建筑装修2、照明：3、给排水4、净化空调第七节 GMP验证与认证（1学时）一、GMP验证1、概念验证：就是证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。2、发展史3、验证的内容 （重点讲解）厂房、设施及设备的验证检验方法与计量的的验证生产过程验证产品验证4、再验证（1）强制性再验证（2）改变性再验证二、GM
7、P认证1、概念药品GMP认证包括：生产企业（车间）的GMP认证对象：生产企业（车间）药品品种的GMP认证对象：具体药品药品GMP认证的标准2、GMP认证程序和内容药品GMP认证检查评定标准共225项，其中关键项目56项，一般项目169项第三章 固体制剂（6学时）教学提示：本章重点在于让学生熟悉片剂、硬胶囊剂生产工艺技术、流程及区域划分；掌握片剂、硬胶囊剂主要生产设备的工作原理、特点；掌握固体制剂车间设计的原则及要点；了解国内外固体制剂设备的发展动态、先进制药洁净厂房布局。熟悉口服固体制剂 的工艺验证。3.1 片剂生产设备与车间工艺设计（2学时）3.1.1 片剂生产工艺流程及区域划分（结合方框图
8、重点讲解）总结：片剂的生产方法：粉末压片法；颗粒压片法制粒：干法制粒；湿法制粒；一步制粒包衣：糖衣；薄膜包衣包装：瓶装（主要是塑料瓶）；双铝；铝塑3.1.2、片剂生产工艺设备称配工序；制粒工序；压片工序；包衣工序；内包工序；（一）粉碎器械按产品粒度分类：按粉碎机构造分类：按对物料所施加的外力分类：1、高速撞击式粉碎机 以齿式粉碎机（万能粉碎机）为主（1）万能磨粉机（齿式）（重点讲解），万能磨粉机操作事项：（2）锤击式粉碎机（3）刀式粉碎机（打板），举例：TF一 700粉碎机组（4）涡轮式粉碎机，涡轮式粉碎机特点：2、研磨机（重点讲解）（1）球磨机（2）振动球磨机（3）乳钵研磨机3、气流式粉碎机
9、：圆盘式气流式粉碎机4、制剂用筛分机：振动筛；旋转筛（二）混合机1、槽形混合机 （图片显示）结构简图；性能及特点。2、旋转式混合机 （重点讲解）（1）双圆锥型混合机（2）V型混合机：i.结构简图V型混合机的工作原理：常用于干颗粒或粉末的混合，一般适用于总混，每混一次为一个批号缺点：3、气流混合器4、三维运动混合机 （图片显示）（三）制粒设备1、摇摆式颗粒机2、（重点讲解）沸腾制粒机：是以沸腾形式进行混合、造粒、干燥的一步制粒设备，故又称一步制粒机；沸腾制粒机原理：对图讲解；顶喷装置；底喷装置；切线喷装置举例讲解：FL120型一步制粒机（动画演示）结构示意图；FL120型一步制粒机结构说明：（1
10、）空气过滤加热部分（2）物料沸腾喷雾和加热部分（3）粉未捕集，反吹装置及排风结构：（4）输液泵、喷枪管路、阀门和控制系统3、快速混和制粒机(卧式)（图片展示）（动画演示）出料机构；出料操作3、立式快速混合制粒机（四）干燥设备1、热风循环烘箱基本结构；工作原理 ：（动画演示）2、喷雾干燥压力式雾化器；气流式雾化器；离心式雾化器图325 喷雾干燥机组；ZLPG型离心喷雾干燥机；离心式喷雾干燥器外型3、沸腾干燥机 （重点讲解）4、减压干燥（真空干燥）5、介电加热干燥与微波干燥器6、吸湿干燥 (五)、压片机 （重点讲解）1、压片机基本结构（1）冲模（如图所示）（2）加料；a.靴形加料器：如图所示b.月
11、形栅式加料器 如图所示c.强迫式加料器（3）填充； （4）加压图335 旋转式压片机压片过程示意图1、上压力盘 2、上冲轨道 3、出片 4、加压 5、加料 6、片重调节器 7、下压力盘 8、下冲轨道 9、出片轨道 10、出片调节器加压机构放映(5)出片 （动画演示）2、单冲压片机的压片过程3、ZP33型旋转式压片机（图形展示）33冲压片机工作原理4、ZP33B型旋转式压片机5、高速压片机压片机放映（六）片剂包衣设备分类：1、喷雾包衣（1）有气喷雾和无气喷雾（2）喷雾包衣的应用2、无气喷雾包衣装置 ，图3-43 无气喷雾包衣装置简图主要设备介绍高压无气泵 见图3-45（动画演示）自动喷枪 见图3
12、-46（动画演示）3、高效包衣机 （重点讲解）（1）锅型结构A：网孔式 图示942 （动画演示）B：间隔网孔式 （动画演示）C：无孔式高效包衣机（2）高效包衣机配套装置四大部分简介：A：定量喷雾系统：B：供气系统C：排风系统 D：程序控制系统3.2 硬胶囊生产设备与车间工艺设计（2学时）3.2.1 硬胶囊生产工艺流程与区域划分（结合方框图重点讲解）1、空心硬胶囊的制备空心胶囊的生产过程分为：溶胶、蘸胶、干燥、脱模、截割、套合等工序。操作环境的温度应为1025C，相对湿度为35-45，空气洁净度为300000级。(1)溶胶(2)蘸胶翻转制坯2、硬胶囊的填充供给、排列、 校准方向、分离、充填、 套
13、合、 排出322、硬胶囊生产工艺设备硬胶囊充填机：(1)国内外现状（2）分类：全自动、半自动（3）充填方式A粉末及颗粒的充填 （重点讲解）冲程法填塞式定量法又称夯实式及杯式定量，填塞式定量法优点：间歇插管式定量 （动画演示）双滑块定量法（动画演示）滑块活塞定量法 （动画演示）B固体药物的充填 （动画演示）C液体药物的充填 （动画演示）（4）胶囊充填的工艺过程1）空心胶囊的自由落料2）空心胶囊的定向排列3）胶囊帽和体的分离4）胶囊帽体的水平分离5）胶囊体中充填药料6）未分离的胶囊删除7）胶囊帽体重新套合及封闭8）充填后胶囊成品被排出机外2、全自动胶囊冲填机的原理（重点讲解）ZJT一40型全自动胶
14、囊充填机（1）空胶囊排列定向装置 （动画演示）（2）拔囊机构（动画演示）（3）填充与送粉 （动画演示）（4）剔除机构（动画演示）（5）胶囊闭合机构（动画演示）（6）出料机构（动画演示）（7）清洁机构本章节小结1硬胶囊充填机放映3.3 包装设备(一)药用铝塑泡罩包装机又称热塑成型泡罩包装机 （重点讲解）1、滚筒式泡罩包装机 放映2、平板式泡罩包装机 放映3、滚板式泡罩包装机放映4、PVC片材热成型方法A：真空负压成型：成型力较小，泡罩壁厚难以控制，采用滚筒式模具。远红外加热器预热B：压缩空气正压成型：成型压力一般在0.580.78MPa，预热温度1205、热封合方法：A：双辊滚动热封合滚板式铝塑
15、泡罩包装机放映B：平板式热封合 放映（二） 双铝箔包装机（三）片剂瓶装设备（四）多功能充填包装机34 口服固体制剂车间工程设计（2学时）一、口服固体制剂车间GMP设计原则及相关工序的特殊要求（一）口服固体制剂车间GMP设计原则及技术要求（二）相关工序的特殊要求1.备料室的设置2. 产尘的处理3固体制剂车间排热、排湿及臭味的的处理二、片剂车间工艺设计 （重点讲解）1、片剂工艺流程及区域划分2、设计原则：3、物料衡算及设备选型。例一：年产2亿片片剂车间GMP设计4、举例讲解案例一、CAD图案例二、CAD图三、胶囊车间工艺设计1、工艺流程及区域划分2、设计原则：3、胶囊车间一般性技术要求4、物料衡算
16、及工艺设备造型5、车间布置案例分析 ：一般性胶囊车间CAD图扬子江药业胶囊车间CAD图四 、固体制剂综合车间设计 （重点讲解）（1）固体制剂综合车间（2）中间站的布置举例：图3-94 固体制剂综合车间布置图第四章 注射剂（12学时）教学提示：本章重点在于让学生掌握水针剂、输液剂工艺技术、流程及区域划分；掌握水针剂、输液剂、无菌分装粉针剂、冻干粉针剂的主要设备工作原理、特点；掌握水针剂、输液剂的生产车间设计原则及要点；熟悉无菌分装粉针剂、冻干粉针剂生产工艺流程及区域划分；了解无菌分装粉针剂、冻干粉针剂生产车间设计原则及要点；了解国内外注射剂设备发展；了解制药工艺用水的生产技术、设备及制水间的设计
17、。熟悉动物房设计和注射剂工艺设备验证 。4-1 水针剂（3学时）4.1.1水针剂 生产工艺流程及区域划分讲解:图4-3 最终灭菌小容量注射剂单机灌装工艺流程及环境区域划分示意图讲解:图4-4 最终灭菌小容量注射剂洗、烘、灌、封联动机组工艺及环境区域划分示意图4.1.2 水针剂生产设备按照水针剂生产工艺的需要，其生产设备包括以下几个部分：(按以下部分讲解)1、配液过滤设备2、安瓿灭菌干燥设备3、安瓿洗涤设备4、灌封设备5、灭菌检漏设备6、灯检设备7、安瓿印字包装设备(一)安瓿(二) 安瓿的洗涤设备1、喷淋式安瓿洗瓶机组 （动画演示）安瓿甩水机（动画演示）2、气水喷射式安瓿洗瓶机组图4-15气水喷
18、射式安瓿洗瓶机组工作原理示意图（动画演示）3、超声波安瓿洗瓶机 （重点讲解）超声波安瓿洗瓶机工作原理（动画演示）（三）安瓿干燥灭菌设备1远红外隧道式烘箱2.电热隧道灭菌烘箱 （动画演示）（四）安瓿灌封设备 （重点讲解）主要执行机构：送瓶机构、灌装机构及封口机构1、送瓶机构 （动画演示）2、灌装机构 （动画演示）3、拉丝封口机构 （动画演示）4、安瓿灌封过程中的常见问题及其解决措施1）冲液和束液2）常见的封口问题 焦头 ；泡头；平头尖头封口火焰的调节是封口好坏的首要条件。封口温度一般在14000C，由煤气和氧气压力控制，煤气压力0.98KPa，氧气压力为0.02-0.05MPa。火焰头部与安瓿瓶
19、颈的最佳距离为10mm，生产中拉丝火头前部还有预热火焰，当预热火焰使安瓶瓶颈加热到微红后，再移入拉丝火焰熔化拉丝。五、安瓿洗烘灌封联动机组联动机组由安瓿超声波清洗机、烘干灭菌机和安瓿灌封机等3台单机组成，集安瓿以洗涤、烘干灭菌、灌封于一体，讲解：图4-23 安瓿洗、烘、灌封联动机工作原理图1、灭菌干燥机 伺服机构作用原理2、安瓿灌封机结构示意图（六）安瓿灭菌设备 （动画演示）（七）安瓿异物检查设备2、光电检测作用原理：一般均是采用将待测安瓿高速旋转随后突然停止的方法，通过光电系统将动态的异物和静止的干扰物加以区别，从而达检出异物的目的。八、安瓿印字包装设备讲解：图4-29 印包生产线流程图1、
20、储盒输送带；2、输送带；3、开盒区；4、安瓿印字理放区；5、放说明书；6、关盖区；7、贴签区；8、捆扎区1、开盒机（动画演示） 图4-30 安瓿开盒机结构示意图2、安瓿印字机（动画演示）：结构示意图4-313、贴签机（动画演示） 图4-32 安瓿贴签机结构示意图九、配液系统4.1.3水针剂生产车间工艺设计1最终灭菌小容量注射剂（水针）车间设计一般性要点：（1）按工艺设备的不同型式可分为单机生产工艺和联动机组生产工艺两种；（2）按照GMP规范的规定生产环境区域划分；（3）具体进出水针车间的人流、物流路线如图4-62所示2、水针车间主要设备选型参考：3车间设计举例（重点讲解）年产2亿支小针(单机)
21、生产线（CAD图）图4-64 水针(单机)生产线（CAD图）水针联动线生产车间（CAD图）4 - 2 输液剂（3学时）4.2.1 输液剂工艺流程及区域划分1、输液的包装材料2、配液系统，配液流程图:重点讲解：以下3个工艺流程及环境区域划分示意图：图4-5 最终灭菌大容量注射剂（复合膜）工艺流程及环境区域划分示意图图4-6 最终灭菌大容量注射剂（玻璃瓶）工艺流程及环境区域划分示意图图4-7 最终灭菌大容量注射剂（塑料容器）工艺流程及环境区域划分示意图4.2.2 输液剂生产设备一、胶塞清洗设备1、采用夹层罐多次蒸煮漂洗2、胶塞清洗机二、大输液生产联动线及流程（一）、理瓶机（1）圆盘式理瓶机：（2）
22、等差式理瓶机2、外洗瓶机3、洗瓶机组（1）滚筒式清洗机工作位置示意图：滚筒式清洗机 （动画演示）（2）箱式洗瓶机4、输液剂灌装机 （重点讲解）（1）量杯式负压灌装机；量杯式负压灌装机的优点：（2）计量泵注射式灌装机；八泵直线式灌装机特点大输液直线式灌装方式放映大输液旋转式灌装方式放映5、封口设备包括塞胶塞机、翻胶塞机、轧盖机（1）塞胶塞机；T型塞塞塞原理图(2)塞塞翻塞机 ；翻边胶塞塞塞原理翻塞杆机构（动画演示）轧盖机 （动画演示）轧刀示意图6、灭菌设备（重点讲解）（1）蒸气灭菌柜（2）快冷式灭菌柜（双扉式）（3）水浴式灭菌柜（4）回转式水浴灭菌柜见图4-51（5）灭菌工序质量检查灭菌温度检查
23、：在灭菌柜内选择任意位置的立面或水平面按梅花点格局向5个药液瓶插人留点温度计（留点温度计精度应校准一致） 灭菌过程完毕，取出5支留点温度计，其温差不得超过0.5。细菌检查：按中国药典规定的方法做细菌培养试验，试验结果达到药典规定的质量标准。热原试验： 热原试验需在灭菌后进行 。7、澄明度检查：人工灯检8、贴签机4.2.3 大输液车间工艺设计大输液车间设计一般性要点：(1) 按包装容器分为复合膜、玻璃瓶、塑料容器装输液工艺；（2）设计时要分区明确，其生产过程一般包括原辅料的准备、浓配、稀配、包材处理（瓶外洗、粗洗、精洗等）、灌封、灭菌、灯检、包装等工序。图4-65 进出输液车间的人流、物流路线；
24、（3）熟练掌握工艺生产设备是设计好输液车间的关键；展示：图4-66为我国较为常用的玻璃瓶输液生产线。(4)配液流程图:2大输液车间一般性技术要求3车间设计举例 （重点讲解）图4-68塑料瓶装大输液车间。选用塑料瓶二步法成型工艺，具体布置见图（CAD图）年产1000万瓶的大输液车间（CAD图）脂肪乳输液生产车间（CAD图）4-3 无菌分装粉针剂（2学时）4-3-1 工艺流程及区域划分（重点讲解）图4-8 无菌分装粉针剂工艺流程及洁净区域划分示意图无菌分装粉针剂工艺过程简述：1）瓶塞的处理 ：2）粉剂的充填及盖胶塞：3）轧封铝盖4）半成品检查5）封蜡4.3.2 无菌分装粉针剂生产工艺设备图4-52
25、 粉针剂生产设备联动线工艺流程粉针剂用抗生素玻璃瓶（西林瓶）1）管制抗生素玻璃瓶2）模制抗生素瓶（一）西林瓶洗瓶机2、超声波洗瓶机（1）水平传动型超声波洗瓶机超声波洗瓶机洗瓶工艺过程（2）行列式传动型超声波洗瓶（二）西林瓶烘干设备（1）柜式电热烘箱；图4-54 柜式电热烘箱工作原理（2）隧道式灭菌干燥机（三）粉针分装设备 （重点讲解）1、螺杆分装机螺杆分装头；装量调节系统2、气流分装机 粉剂分装系统；粉剂分装头；粉剂吸附隔离塞粉剂分装时装药量的误差与下列因素有关 盖胶塞机构真空系统压缩空气系统局部净化系统（四）轧盖机轧盖装置：轧盖装置的结构型式有三刀滚压式和卡口式两种。其中三刀滚压式有瓶子不动
26、和瓶子随动两种型式五、贴签机TQ 400型高速贴签机4-3-3 无菌分装粉针剂车间工艺设计1粉针剂车间设计一般性要点(1)粉针剂的生产工序、洁净区域划分。(2)进出粉针剂车间人、物流如图4-69所示2粉针剂车间设计举例（CAD图） （重点讲解）冻干制剂（2学时）一、概 述1、定义：用冷冻干燥法制得的注射用无菌粉末称为冻干制剂2、特点：二、生产工艺及环境区域划分三、冻干工艺 （重点讲解）1、冻干流程冷冻干燥是将溶液在低温下预先冻结成固体，然后在低压条件下，从冻结状态直接升华除去水分的一种干燥方法2、冷冻干燥原理原理用水的三相图说明3、冻干机（动画演示）冷冻干燥机由冻干箱、冷凝器、冷冻系统、真空系
27、统、冷热交换系统组成，如图4-61冻干机操作参数：冻结温度： 物质的低共熔点以下1020。水分捕集温度： 操作压力的饱和温度以下。操作压力： 冻结物质温度的饱和蒸汽压以下。加热温度： 被干燥物的允许温度4、冷冻干燥工艺过程1）预冻2）干燥阶段3）冻干终点判定四、常出现的异常现象及处理方法五、冻干车间布置（重点讲解）（CAD图）小结4-4 制药工艺用水（2学时）工艺用水是药品生产工艺中使用的水，其中包括饮用水、纯化水和注射用水1、纯化水工艺流程2 、纯化水设备（1）离子交换柱 结构示意图4-72离子交换柱工作原理：（重点讲解）（2）电渗析器电渗析器原理见图4-73（重点讲解）（3）反渗透装置，原
28、理图示（重点讲解）反渗透膜；螺旋卷式反渗透膜；中空纤维式反渗透；反渗透特点3、注射用水制备4、注射用水设备（1）列管式多效蒸馏水机图 4-77 列管式四效蒸馏水机流程（2）塔式（盘管式）多效蒸馏水机图4-78 盘管多效蒸馏水器5、制水工艺的设计 （重点讲解）（1）纯化水与注射用水管路系统的要求图4-80 注射用水管道系统图（CAD图）2m3/h纯化水工艺流程及设备平面布置图详见图4-81 （CAD图）（3）典型注射用水系统简介6、水系统验证1）注射用水管路系统的要求2）注射用水水贮罐的要求3）管路清洗、钝化和灭菌4）系统运行5）注射用水日常监测案例讲解（重点讲解）制水工艺管道流程图（CAD图）制水间平面布置及系统图（CAD图）
