1、药害事件盘点,01 药害事件概念,02 药害事件,03 飞检问题汇总,目录,一、,药害事件概念,药害事件泛指由药品使用导致的患者生命或身体健康损害的事件，包括药品不良反应以及其他一切非预期药物作用导致的意外事件。国际上将其定义为“any injury resulting from medical interventions related to a drug”，意即药害既包括非人为过失的不良反应，也包括人为过失导致的其他负面药物作用。,药害事件主要有三种类型：由于药品质量缺陷(假药、劣药)导致损害的事件；由于合格药品使用过错(超剂量中毒、用错药和不合理用药等)导致损害的事件；合格药品在按说明书
2、正常使用的情况下发生的不良反应损害，即药品不良反应事件。,你知道什么是药害事件吗？,药害事件概念,中华人民共和国药品管理法规定：,第四十八条禁止生产（包括配制，下同）、销售假药。有下列情形之一的，为假药:（一）药品所含成份与国家药品标准规定的成份不符的；（二）以非药品冒充药品或者以他种药品冒充此种药品的。有下列情形之一的药品，按假药论处:（一）国务院药品监督管理部门规定禁止使用的；,（二）依照本法必须批准而未经批准生产、进口，或者依照本法必须检验而未经检验即销售的；（三）变质的；（四）被污染的；（五）使用依照本法必须取得批准文号而未取得批准文号的原料药生产的；（六）所标明的适应症或者功能主治超
3、出规定范围的。,一、,药害事件概念,中华人民共和国药品管理法规定：,第四十九条禁止生产、销售劣药。药品成份的含量不符合国家药品标准的，为劣药。有下列情形之一的药品，按劣药论处:（一）未标明有效期或者更改有效期的；（二）不注明或者更改生产批号的；,（三）超过有效期的；（四）直接接触药品的包装材料和容器未经批准的；（五）擅自添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂及辅料的；（六）其他不符合药品标准规定的。,一、,药害事件,18901980年间重大药害事件统计：,二、,药害事件,这些历史，时时提醒我们密切关注药品的安全问题，最大限度地减少药品给人类健康带来的危害，使悲剧不再重演。,“反应停事件”受害者,二、
4、,药物是否安全、有效？,厂家的生产流程和质量控制方案是否能够充分保证药品的质量？,厂家起草的标注是否恰当？,用药的收益是否大过了风险？,药害事件,1、“梅花K”事件,2001年8月，湖南省株洲市多人服用广西半宙制药集团第三制药厂“梅花K”黄柏胶囊中毒住院。该产品在当地媒体大作宣传，声称能通淋排毒、解毒疗疮，治疗多种女性炎症。许多女性经不住广告诱惑，纷纷购买，但服用几天后出现了胃痛、呕吐、浑身乏力等不良症状，中毒人数共达128人。,二、,2000年9月，杰事杰医药科技有限公司负责人程书群和“广西半宙”副厂长方 党礼为加大药效，商定掺加已经变质过期的盐酸四环素，导致药品降解产物远远超过国家允许的安
5、全范围，特别是差向脱水四环素，服用后引起肾小管性酸中毒，临床上表现为多发性肾小管功能障碍综合症。,“梅花K”事件，实际上仅暴露出制药企业制假售假的冰山一角。在当时，违规投料生产、虚假广告促销的行为是司空见惯。,广西金健制药厂（前身“广西半宙”）赔偿原告58人共282万元，因犯生产、销售假药罪，判处罚金14万元。7名被告人均构成生产、销售假药罪。程书群被判处有期徒刑二年零六个月，并处罚金人民币10万元；厂长卢智、副厂长方党礼等6人也分别被判刑并各处罚金。,事件简介,原因调查,结果处理,教训总结,药害事件,2、关木通事件,也称龙胆泻肝丸事件、马兜铃酸肾病事件，首次被公开披露是在1993年的比利时，
6、约10000 名服药的妇女中至少有110人罹患了晚期肾衰竭，其中66人进行了肾移植，部分病人还发现了尿道癌症；1999年英国又报道了2名妇女因服含关木通的草药茶治疗湿疹导致晚期肾衰竭的事件。两起事件在国际上引起了轩然大波，美国FDA、英国MCA和比利时政府等采取了严厉措施，对中草药和中成药进行强烈抵制。欧美媒体曾将这种情况渲染为“中草药肾病”。,二、,龙胆泻肝丸是个临床广泛使用的历史悠久古方，原配方的药味中有“木通”，主要指木通 科的白木通或毛茛科的川木通，均不含马兜铃酸，但关木通含有马兜铃酸，对肾脏有较强的毒性，损害肾小管功能，导致肾功能衰竭。在20世纪30年代，东北盛产的关木通首次进入关内
7、，并逐渐占领了市场。80年代已被全国广泛应用，白木通退出市场。1990年的中国药典，干脆把龙胆泻肝丸组方中的其他类木通全部枪毙，关木通成了“木通族”惟一合法的身份。悲剧进一步深化！全国有200多家药厂都曾生产龙胆泻肝丸，致病人数约10万人。,1、1990版中国药典将古方龙胆泻肝丸中的木通以关木通替换，虽然存在历史沿袭的因素，当时卫生部领 导下的药典委员会也难辞其咎。药品质量人命关天，怎奈如此轻率！2、关木通事件至少凸现2003年国家局不良反应监测和报告制度、应急反应能力、药品的召回制度的缺陷。3、业内经常说，中国正处于矛盾凸现期和风险高发期，所以药害事件这么频繁。药害事件肯定还要发生，苦 的是
8、无辜的老百姓。中国什么时候能够象某些先进的国家一样，建立药物损害赔偿制度呢？,2003年4月1日，国家药监局印发关于取消关木通药用标准的通知，决定取消关木通的 药用标准，龙胆泻肝丸等“关木通制剂”必须凭医师处方购买；责令该类制剂的生产限期用木通科木通替换关木通。后来的2005年版中国药典已不再收载关木通、广防己、青木香三个品种（均含马兜铃酸）。,事件简介,原因调查,结果处理,教训总结,药害事件,3、奥美定事件,2006年4月国家局下属评价中心的凝胶安全评价报告显示，在2002年至2006年2月，接 受注射“奥美定”（主要成分为聚丙烯酰胺水凝胶）的11360人中，有880例引起了并发症（表现包括
9、：炎症、感染、硬结、团块、质硬、变形、移位、残留等，众多受害者感觉生不如死）发生率为7.75%。按此比例，30万注射者中仅并发症患者至少有两万多人。,二、,2006年4月30日，国家局撤销“吉林富华”聚丙烯酰胺水凝胶（注射用）医疗器械注册证，并从即日起全面停止其生产、销售和使用。前医疗器械司司长郝和平罪判处有期徒刑15年。,“奥美定事件”是继上世纪90年代中后期输血感染艾滋病事件以来的又一大公共卫生健康事件。医疗器械司的审批存在严重违规的现象，美容行业的违规操作和虚假承诺及行业自律的缺位使得近30 万人付出了惨痛的代价。,事件简介,原因调查,结果处理,教训总结,1999年5月，“吉林富华”自主
10、研发的“奥美定”，获国家药监局批准，进入临床试用，后取得国家局医疗器械注册证。“吉林敖东”代理的乌克兰进口“英捷尔法勒”和“吉林富华”生产的“奥美定”两大产品，坐享国内聚丙烯酰胺注射整形市场。2003年11月，“英捷尔法勒”批文到期，国家局停止进口。从此，“奥美定”作为惟一合法的注射整形用聚丙烯酰胺水凝胶产品，在中国市场独步天下，尽管当时每例的注射费用高达数万元，但广大“求美者”还是趋之若鹜。聚丙烯酰胺水凝胶无色透明类似果冻状的胶态物质，具有侵入性、渗透性和流动性，注入后部分胶体物质会渗入胸肌内及腋窝，并且会不断地侵入乳房腺体组织，甚至在重力作用下游走全身。,奥美定化学名称“医用聚丙烯酰胺水凝
11、胶”，俗称“人造脂肪”，主要用于体表各种软组织凹陷性缺损的填充、增大组织容量，如隆胸、隆颞、隆颧、隆颊、隆臀以及体内软组织的填充和阻塞等。不少美容单位都使用这种材料进行隆乳、隆臀等手术。1999年的12月15日，在我国，经过国家的药监局监测认证后批准生产，作为无毒，环保，低排异性的新人造脂肪投入使用。,药害事件,4、亮菌甲素注射液事件,2006年4月，广州中山三院传染科重症肝炎连续有病人突然出现急性肾功能衰竭症状，当 天唯一都使用过的一种药品是齐齐哈尔第二制药有限公司生产的“亮菌甲素注射液”。经检测，亮菌甲素注射液的紫外光谱在235nm处多出一个吸收峰；在急性毒性预实验中，其毒性明显高于其他公
12、司生产的产品。最终确证其中含有高达30%的二甘醇。二甘醇在体内会被氧化成草酸而引起肾损害，导致病人肾功能急性衰竭。高浓度的二甘醇为何出现在齐二药的亮菌甲素注射液里呢？,二、,黑龙江省食品药品监管局以生产销售假药行为，依据药品管理法第74条规定吊销齐 二药药品生产许可证；齐二药法定代表人向东、不法商人王桂平等10人移交司法机关处理；齐齐哈尔市副市长任仕杰、黑龙江省药监局副局长陈淑兰等11人受党纪政纪处分；江苏泰州市中级人民法院（二审）以危害公共安全、销售伪劣产品、虚报注册资本等三重罪，判处王桂平无期徒刑，剥夺政治权利终身；广州市天河区人民法院对齐二药民事索赔系列案作出一审宣判，11原告共获赔35
13、08247.46万元。,1937年举世瞩目的美国“磺胺酏”事件，以死亡107人的代价，推进了美国的立法进程。“磺胺酏”事件的罪魁祸首正是溶剂二甘醇。在原辅料采购、检测、使用过程为什么都没有发现呢？,事件简介,原因调查,结果处理,教训总结,生产亮菌甲素注射液所需要的溶剂丙二醇，是齐二药采购员钮忠仁向江苏泰兴市的不法商 人王桂平购入的。王桂平伪造产品注册证等证件，以中国地质矿业总公司泰兴化工总厂的名义，于2005年10月将工业原料二甘醇冒充药用辅料丙二醇出售给齐二药。假冒原料进厂后，化验室主任陈桂芬等人严重违反操作规程，未将检测图谱与标准图谱进行对比鉴别，并在发现检验样品相对密度与标准严重不符的情
14、况下，将其改为正常值，签发合格证。致使假冒辅料投入生产，制造出毒药亮菌甲素注射液并投入市场，最终导致13人死亡，部分人肾毒害的惨剧。,二甘醇（工业原料）,丙二醇,药害事件,5、欣弗事件,2006年7月，青海省西宁市部分患者使用上海华源股份有限公司安徽华源生物 药业有限公司（简称“安徽华源”）生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（“欣弗”注射液）后，出现胸闷、心悸、心慌、寒战、肾区疼痛、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害等症状。全国16个省区共报告“欣弗”病例93例，死亡11人。,二、,导致这起不良事件的主要原因是，“安徽华源”2006年6月至7月生产的欣弗注射 液未按批准的工艺参数灭
15、菌，降低灭菌温度、缩短灭菌时间、增加灭菌柜装载量（该药品按规定应经过105摄氏度、30分钟的灭菌过程。但安徽华源却擅自将灭菌温度降低到100104不等，将灭菌时间缩短到14分钟不等），影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所检验表明，无菌检查和热原检查不符合规定。,1、许多欣弗事件的受害者，克林霉素并非其临床病症的首选用药，或者根本没必要 进行静注，但医生的过度医疗助推了悲剧的发生。2、如果没有企业自律，员工随意违反工艺规程、SOP，GMP认证也只是“稻草人”一个。,安徽省局以制售劣药行为没收安徽华源违法所得，并处2倍罚款，责令停产整 顿；国家局责成安徽省局收回企业大容量注射剂药品GMP证书，
16、撤销克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液的批准文号；对企业召回的欣弗药品，由安徽省药监部门依法监督销毁。10月16日，安徽华源总经理裘祖贻被撤职，阜阳药监局长张国栋等13人受处分。10月31日夜间，安徽华源总经理裘祖贻迫于各方巨大的压力，自缢身亡。,事件简介,原因调查,结果处理,教训总结,药害事件,6、甲氨蝶呤 事件,2007年7月6日，一些白血病患儿使用上海医药有限公司华联制药厂（简称“上海华联”）生产的部分批号的注射用甲氨蝶呤后出现下肢疼痛、乏力、麻木、继而萎缩行走困难等症状。造成全国多地区总计130多位患者，受到严重的神经系统和行走功能损害。,二、,吊销上海华联持有的药品生产许可证，没收违法所得，
17、并给予药品管 理法规定的最高处罚；相关责任人被依法追究刑事责任；上海市政府责成上海医药（集团）成立安抚与理赔工作小组，启动相关赔付工作；2008年3月，国家局注销上海华联所持有的药品批准文号。,仅仅是完全可以避免的操作错误（污染、交叉污染、混淆、差错），导致百余人严重的身体伤害，这对白血病患者家庭无疑更是雪上加霜。中国医药企业的整体素质、员工质量意识的总体提高，也许还需很多年。,事件简介,原因调查,结果处理,教训总结,华联制药厂在生产过程中，现场操作人员将硫酸长春新碱尾液混于注射用甲 氨蝶呤及盐酸阿糖胞苷药品中，导致多个批次的药品被硫酸长春新碱污染，造成重大的药品生产质量责任事故。混入的长春新
18、碱注入体内后，对身体的中枢神经系统造成严重损害，导致绝大多数使用问题药品的患者下肢疼痛、麻木、继而萎缩，无法直立和正常行走。,药害事件,7、刺五加注射液事件,2008年10月5日，云南省红河州第四人民医院在对该院19位患者的治疗中使 用标示为黑龙江省完达山制药厂生产的刺五加注射液（批号：2007122721、2007121511，规格：100ml/瓶），其中6名患者先后出现了周身不适、恶心、胸闷、发冷、呕吐、昏迷、血压降低等症状，3名患者最后因循环衰竭抢救无效死亡。,二、,国家局决定由黑龙江省局责令完达山药业全面停产，收回药品GMP证书，对 该企业违法违规行为依法处罚，吊销药品生产许可证；由黑
19、龙江省局依法处理企业直接责任人，在十年内不得从事药品生产、经营活动；追究企业管理者的管理责任；同时，云南省公安部门对涉嫌的销售人员张某等多人刑拘。,刺五加注射液事件的发生虽然与品种本身的安全性没有直接关联，但对本已面临安全问题“拷问”的中药注射剂，间接加大了负面的影响。刺五加事件再一次折射出我国制药企业普遍存在的通病:管理松懈，质量意识淡薄。,事件简介,原因调查,结果处理,教训总结,2008年7月1日，昆明特大暴雨造成库存的刺五加注射液被雨水浸泡，使药品 受到细菌污染。完达山药业云南销售人员张某从公司调来包装标签，更换后继续销售。受污染药品最终导致4死4伤的悲剧（另有消息透露，同期云南省开远、
20、曲靖等县市也发生数例使用完达山药业刺五加注射液后产生不良症状或者死亡的案例，具体数字不详）。,药害事件,8、毒胶囊事件,2012年4月15日，央视每周质量报告节目胶囊里的秘密，对“非法厂 商用皮革下脚料造药用胶囊”曝光，修正药业等9家药厂13个批次药品，所用胶囊重金属铬含量超标。另外，2014年7月、9月、2015年1月，分别查获毒胶囊9000万粒、44.2万粒、500万粒，前后共30人被逮捕。警方透露，还有大约近百万粒重金属铬量超标胶囊皮，已销往重庆、黑龙江、内蒙古等10多个省区市。,二、,卫生部要求各级卫生行政部门通知本辖区内医疗机构，针对国家食品药品监 督管理局2012年4月15日关于暂
21、停销售使用媒体曝光的13个铬超标产品的通知中公布的9家药品生产企业生产的13批次药品名单，立即对库存和使用的药品进行清点检查，停止购入和使用；已经购入的要立即封存，待食品药品监管部门监督检查和产品检验结果明确后依法进行处理。,美国默克制药的缔造者乔治默克说：“应永远铭记，我们旨在救人，不在求利。如果记住这一点，我们绝不会没有利润，记得越清楚，利润越大。”,事件简介,原因调查,结果处理,教训总结,同种型号的胶囊按一万粒为单位，价格高的每一万粒卖六七十元，甚至上百 元，低的却只要四五十元。低廉的俗称“蓝皮胶”以“蓝矾皮”（业内俗称“蓝皮”）作原料，实际上就是从皮革厂鞣制后的皮革剪裁下来的下脚料，用
22、生石灰处理，熬制成工业明胶，卖给一些企业制成药用胶囊，最终流入药品企业。制得胶囊的重金属铬含量超过限量值最多的达90多倍（国家标准规定2mg/kg）。,药害事件,9、齐都事件,2015年2月长春市一诊所发现山东齐都药业有限公司生产的盐酸左氧氟沙星氯 化钠注射液（尚处于密封状态）有一根4厘米左右的发丝在药水中时起时伏，事发后涉事产品被该公司业务员销毁。2012年12月31日，国食药监注2012373号通知“决定对左氧氟沙星（包括盐酸左氧氟沙星、甲磺酸左氧氟沙星、乳酸左氧氟沙星）口服和注射剂说明书进行修订。药品生产企业要尽快修订说明书及标签的相关内容，按照有关规定进行备案。”新版说明书增加了相关警
23、示语、不良反应警示语、不良反应等相关内容。截至2014年7月，齐都药业药品“迪诺新”盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液仍在使用2007年5月核准的说明书。,二、,监督企业全力召回所有涉事产品，并销毁处理；监督齐都药业停产整顿，深 入查找风险隐患和管理上存在的漏洞，确保类似问题不再发生，整改完成后由省局进行全面检查，符合相关要求后方可恢复生产；对涉事批次药品按劣药论处，依照有关法律法规严厉处理；监督企业质量保证体系运行和整改措施落实，并采取有效措施，确保药品生产质量安全。,1、制药企业在生产过程要严格控制产品质量，避免异物混入，承担药品安全的主体责任；2、对出现的质量问题，企业要以对人民健康高度负责的态
24、度，正确处理，主动担当，决不允许隐瞒事实，欺骗公众。,事件简介,原因调查,结果处理,教训总结,2015年2月7日，齐都药业在其官网发布关于产品质量问题的道歉信，承认 上述事实，并承担全部责任。药监总局在约谈中指出，山东齐都药业有限公司生产管理体系存在缺陷，必须立即开展自查，尽快找出药品生产质量管理体系中存在的问题，及时向监管部门提出整改报告。,飞检问题汇总,三、,飞行检查是在被检查单位不知晓的情况下进行的，启动慎重，行动快，因此可以及时掌握真实情况，做到心中有数。飞行检查好就好在可以避免某些形式主义的东西，发现被检查对象的实际情况，及时依法予以查处，避免出现严重的社会危害。为适应药品安全监管新形势，保证药品生产质量，提高监管效果，2006年，国家食品药品监管局发布药品 GMP飞行检查暂行规定，建立了飞行检查制度。,未按药品经营质量管理规范要求储存药品。,存在伪造检验报告书、包装标签、更改批号等行为。,质量管理体系存在重大缺陷，质量管理部门未能有效履行资料审核职责。,仪器设备不能满足相应产品的生产检验需要。,虚开票据,为药品经营企业违法生产经营提供便利。,生产产品未按处方投料、未按工艺规程组织生产。,生产记录、检验记录造假。,常见问题,
