1、药泰验证部验证工 程师参与风险的收集工程部参与风险的收集、识别、分析和评估，参与制定、审 核、风险控制措施，组织实施相关风险控制措施生产三部设备部质量验证部粉针剂（青 霉素类）车 间主任工程师工艺员运营副 总 经理质量总 监参与风险的收集、识别、分析和评估，参与制定、审 核、风险控制措施，组织实施相关风险控制措施，批 准风险评估方案及报告。1目的52范围53责任54 概述55 制定依据56 质量风险评估计划57 质量风险评估过程57. 1质量风险评估工具的使用57. 2质量风险的分级及评定标准57. 2质量风险的综合评估及评定标准77. 3质量风险的评估88 质量风险审核99附件101目的按照
2、TSI在线粒子监测系统质量风险评估方案实施在线粒子监测系统设计的质量风 险评估并整理评估结果，以降低在线粒子监测系统设计质量风险。2范围本方案适用于公司粉针剂（青霉素类）车间在线粒子监测系统设计的质量风险评估。3责任该设施质量风险评估小组成员及其他参与者对本方案的实施负责。4概述我公司粉针剂（青霉素类）车间是由辽宁医药规划设计院设计，沈阳天马医药工程安装 有限公司施工建造的，该车间是由原沈阳美罗制药有限公司粉针剂（青霉素类）车间经异地 新建而成，该车间B级背景的局部A级（FFU）和C级背景的局部A级（FFU ）, B级洁净区用 在线粒子监测系统连续监测空气中的尘埃粒子浓度。5制定依据ISPE
3、GAMP 5: 个基于风险、符合良好规范的计算机系统方法药品生产质量管理规范（2010年版）药品GMP指南（2010年版）ICH Q9风险管理-原则与实施指南（GBT 24353-2009 ）质量风险管理规程（SMP-QA-0009-00 ）6质量风险评估计划计划于系统供应商设计前对粉针剂（青霉素类）车间在线粒子监测系统进行质量风险评估。7质量风险评估过程7. 1质量风险评估工具的使用质量风险评估小组至少应运用FMEA （失效模式与影响分析）质量风险评估工具对拟购置的在线粒子监测系统进行质量风险评估，具体方法详见失效模式与影响分析（FMEA ）管理规程（SMP-QA-0009-00 ）。7.2
4、质量风险的分级及评定标准7. 2. 1质量风险的识别领域及判定：该在线粒子监测系统的质量风险的识别领域至少应包括 制造标准与法规的符合性、设备采购的及时性、URS文件的全面性和系统性、DQ文件 与URS文件的相符性、设备操作规程和维护保养规程的全面性及适用性、设备安装的 条件及安装确认、设备的运行确认、设备的性能确认、人员培训的全面性及有效性等，质量风险的评定主要从严重性、可能性及可检测性三个方面进行。7. 2. 2质量风险发生后果的严重性（S）分级及标准：测定风险的潜在后果，主要针对可能 危害产品质量、病患健康及数据完整性的的影响。严重性分为四个等级，具体见表1。表1风险发生后果的严重性分级
5、及评定标准严重姓（S）风险值风险评定标准极高/关键41、直接影响在线粒子监测系统的质量，无法保证监测数据的可靠性、 完整性或可跟踪性的风险。此风险一定会导致在线监测系统不能使 用；2、明显不符合法律、法规、法定标准、现行GMP等的风险；3、直接危害生产质量活动的风险。高31、间接影响在线粒子监测系统的质量，无法保证监测数据的可靠性、 完整性或可跟踪性的风险。此风险一定会导致在线监测系统的监测 的数据不准确甚至产生偏差。2、现行法律、法规、法定标准、GMP没有明确规定，但可能会在是 否符合规定上引起争议，可能会造成在审计中产生缺陷项目的风险。3、已明确一定会间接危害生产质量活动的风险。中21、可
6、能会间接影响在线粒子监测系统的质量，可能无法保证灭菌数 据的可靠性、完整性或可跟踪性的风险。此风险在线监测系统的监 测的数据不准确甚至产生偏差，可能会造成资源的较大浪费。2、现行法律、法规、法定标准、GMP没有明确规定，但可能会在是 否符合规定上引起争议，但不会造成在审计中产生缺陷项目的风险。3、可能会间接危害生产质量活动的风险。低11、对在线粒子监测系统质量影响较小，基本可以保证监测数据的可 靠性、完整性或可跟踪性的风险。此风险不会在线监测系统的监测 的数据不稳定和产生偏差，不会造成资源的较大浪费。2、基本符合现行法律、法规、法定标准、GMP规定，不会在是否符 合规定上引起争议，不会造成在审
7、计中产生缺陷项目的风险。3、基本不会危害生产质量活动的风险。7. 2. 3 质量风险发生的可能性（P）分级及标准：测定风险产生的可能性。根据积累的经验、 工艺及操作的复杂性或小组提供的其他目标数据，评估风险发生的概率。为建立统 一标准，可能性分为四个等级，具体见表2。表2风险发生的可能性分级及评定标准可能姓（P）极高极易发生,某种程度上不可避免，如复杂手工操作中的人为失误。偶尔发生，如：简单手工操作中因习惯造成的失误。很少发生，如需要初始配置或调整的自动化操作失败。发生可能性极低，如标准设备进行的自动化操作失败。7. 2. 4质量风险的可检测性（D ）分级及标准:是指潜在风险造成危害前，风险被
8、检测或发现 的可能性，可检测性分为四个等级，具体见表3。表2风险可检测性分级及评定标准可检测性（D）极低（4 ）不存在能够检测到错误的机制低（3）通过周期性手动控制可检测到错误中（2）通过应用于每批的常规手动控制或分析可检测到错误高（1 ）1、自动控制装置完备，可监测全过程发生的错误（例：报警）；2、错误发生时现象非常明显，可被人员很容易的辨识（例：错误导 致设备不能继续进入下一个阶段工艺或程序等）。7.2质量风险的综合评估及评定标准本方案中目标设备的质量风险的综合评估方法是通过计算RPN （风险优先系数），并对计算结 果按风险水平与风险优先系数的关系（表4）中规定的评定标准进行评估的，RPN
9、值的计 算方法是将评估后的每个质量风险因素的严重性（S）、可能性（P）及可检测性（D）三个评 估得分值相乘获得（即：RPN=S x p x D ）。综合风险可分为高风险水平、中风险水平和低风险 水平。高风险水平和中等风险水平为不可接受风险，必须尽快采取适当的控制措施来降低风 险水平，直至达到低风险水平以下，降低风险水平的方法可通过提高风险的可检测性或降低 风险产生的可能性来实现。低水平风险为可接受风险，无需采取额外的控制措施。具体风险 水平与风险优先系数的对应关系见表4。表4风险水平与风险优先系数的关系综合风险水平RPN与得分的关系风险的控制标准高风险水平（不可接受风险）RPN 16. 0或严
10、重性=4. 0必须尽快采取适当的控制措 施来降低风险水平，直至达到 低风险水平以下。中风险水平（不可接受风险）16. 0RPN8. 0低风险水平（可接受风险）RPN7. 0不需采取控制措施注：由严重性为4.0导致的高风险水平，必须将其降低至RPN8. 0o7. 3质量风险的评估质量风险评估1、组组长应组织小组成员按质量风险管理规程（SMP-QA-0009-00 ）及失 效模式与影响分析（FMEA）管理（ SMP-QA-0009-00 ）,对拟购置的在线粒子监测系统的 质量风险进行评估，具体步骤如下。7. 3. 1质量风险因素的收集、整理、汇总、登记及确定：质量风险评估小组应就拟购置的在 线粒子
11、监测系统存在的质量风险因素进行收集，收集时应由风险提出人填写质量风 险因素征集单（附件1 ）并报风险评估小组，评估小组应对收集的质量风险因素进 行整理、讨论，并将最终确定的风险因素登入质量风险因素汇总表（附件2）;7. 3. 2质量风险因素的分析、评估：质量风险评估小组应按照表1-3中的评定标准对已确定 的各项风险因素进行分析、评估，并将结果填入质量风险因素打分评估表（附件 3 ）和质量风险评估、风险控制表（附件4 ）;7. 3. 3风险水平的降低：质量风险评估小组应根据评估结果组织相关部门研究降低风险的措 施，措施经批准后由评估小组组织相关部门实施；7. 3. 4质量风险因素风险降低后的再分
12、析、再评估：质量风险评估小组按照表1中的评定标 准对已降低风险后的风险因素进行再分析、再评估，并将结果填入质量风险因素打 分评估表（附件3 ）和风险评估、风险控制表（附件4 ）,如果降低风险水平后的 风险因素已降至可接受的水平则风险评估程序关闭，否则应再次执行7. 3. 2 7. 2. 4 项程序，直至原风险因素及剩余风险均降至被接受水平；7. 3. 5质量风险评估基本流程见图1图1质量风险管理流程图8质量风险审核质量风险评估结束后由评估小组负责整理评估数据，审核评估过程与结果并给出结论, 同时确定再评估周期，分析总结的内容应至少包括以下内容。8. 1总结该设备质量风险评估的实施情况，明确评估
13、方案是否已被适当的实施；8. 2分析该设备的质量风险是否已降至可接受的水平，收益是否大于风险；8. 3 采用降低风险的措施后是否引入新的质量风险；8. 4新的质量风险是否已降至可接受的水平，收益是否大于风险；8. 5各单项风险的控制措施之间是否存在相互矛盾；8. 6该项设备的各项验证的具体验证方式及控制措施是否合理并符合GMP要求；8. 7是否需对该设备投入正式生产后的信息进行收集、监测并完善评估报告并应明确监测 期；8. 8明确是否对该设备进行动态质量风险评估；经以上综合分析后评估小组应撰写评估报告，给出结论性意见，报质量保证部审批。首次评估合格后，由评估小组根据评估的结果拟定再评估周期并明
14、确何种情况需再次对该设备进行风险评估，并将结果填入“质量风险评估周期审批表”（附件5）报质量保证部批 准。9附件附件1质量风险因素征集单附件2质量风险因素汇总表附件3质量风险因素打分评估表附件4质量风险评估结果汇总及风险控制表附件5质量风险评估周期审批表附件1质量风险因素征集单编号：RA-F013-001-2011-01方案编号方案名称TSI在线粒子监测系统质量风险评估方 案序号存在风险的程序 或部位风险因素失败模式及原因粒子监测探头位 置粒子监测不合格探头的位置不合适可能导致不合格的 环境测试合格，或者环境粒子很高而没 有监测到，或者日常操作极易引起周围 探头的粒子浓度瞬时超标关键操作过程没
15、有 设置采样点关键操作过程没有得到实时监测，造成 产品污染粒子计数器的粒 径粒径不符合要求粒径无0. 55m和5. 05m，不符合GMP和 EU GMP规定的粒径计数效率不符合 IS021501-4 要求（0. 55m的计数 效率为50% + 5 , 1. 05m的为100% 士 10）计数效率低，结果不准确5流量无流量或流量不准 确导致不能计数，不符合28.3 L/min 土 5%6真空需求真空不足导致流量不合格，计数器计数不准确7激光源损坏；不能计数；8衰减计数不准确9采样的准确性采样探头类型，采样 探头与传感器连接 软管材质以及距离 等因素影响采样粒子数量达到传感器准确性10表面材质脱落
16、外来物质，对产品带来新的污染11调零不能调零测试不准确12浓度限制粒子浓度过高会损坏激光管和计数系统13校验没有校验或校验证 书过期可能导致监测结果不准确，不符合GMP 的要求。14保护和识别功能没有此功能，功能的 丧失或灵敏性差在真空压力不足的时候，计数器没有识 另仍在运行，导致监测数据不准确15通讯模式数据传输错误数据不准确或不正确16数据存储和转移测试数据丢失；数据不能转移；数据传输过程中修 改 数据转移错误； 数据不准确17状态指示设施运行状态关键 参数没有指示状态或数据出现错误后不能识别，不利 于关键参数的控制18报警不能报警数据超出报警限或行动限时，没有报警19系统登录方式缺乏分级
17、密码保护不同职权人员随意登录20系统管路的密闭 性管路密闭性不好设备运行时管路泄露，导致记数不准确 或真空压力不足21使用环境使用环境温湿度不 适合仪器使用导致仪器或者部件不能正常运行，或者 长时间情况导致设备的失灵22布线网线、电源线外露外露电线难以清洁，对环境造成污染23质保时间没规定质保时间或 质保时间过短系统安装后，在较短时间内就发生损 坏，但由于没有没有规定质保时间，或 已超过质保期，设备不能得到及时维 护。24突发事件突然停电断电后系统不能及时恢复，导致数据未 上传25软件的人机界面要求显示的内容未 显示导致监测数据不能可视化26软件功能监测点扩容功能，监 测数据可记录，备份 生成
18、报告的功能，可 设置故障报警的功 能，打印功能，监控 及记录功能等功能 不全或不灵导致软件操作性不符合要求备注提出部门：耀泰验证部提出人：赵军年 月 日附件2质量风险因素汇总表RA-F013-001-2011-02存在风险的程序提出部门提出人粒子监测探头位置探头的位置不合适可能导致不合格的环境测 试合格，或者环境粒子艮高而没有监测到， 或者日常操作极易引起周围探头的粒子浓度 瞬时超标关键操作过程没有设置采样点关键操作过程没有得到实时监测，造成产品 污染粒子计数器的粒径m，不符合GMP和EU GMP 规定的粒径不符合 IS021501-4 要求 （0. 55m 的计数效率为50% 士5, 1.
19、O5m 的为 100% + 10）无流量或流量不准确导致不能计数，不符合28.3 L/min 5%辽宁科泰生物基因制药股份有限公司LIAONING COTECH BIO GEN PHARMACEUTICAL CO., L采样探头类型，采样探头与传 感器连接软管材质以及距离等 因素没有校验或校验证书过期可能导致监测结果不准确，不符合GMP的要 求。没有此功能，功能的丧失或灵 敏性差在真空压力不足的时候，计数器没有识别， 仍在运行，导致监测数据不准确数据传输过程中修改设施运行状态关键参数没有指 示状态或数据出现错误后不能识别，不利于关键参数的控制系统管路的密闭性设备运行时管路泄露，导致记数不准确或
20、真 空压力不足使用环境温湿度不适合仪器使 用导致仪器或者部件不能正常运行，或者长时 间情况导致设备的失灵没规定质保时间或质保时间过 短系统安装后，在较短时间内就发生损坏，但 由于没有没有规定质保时间，或已超过质保 期，设备不能得到及时维护。断电后系统不能及时恢复，导致数据未上传要求显示的内容未显示监测点扩容功能，监测数据可 记录，备份生成报告的功能， 可设置故障报警的功能，打印 功能，监控及记录功能等功能 不全或不灵附件3质量风险因素打分评估表号存在风险的 程序打分项目打分人北京耀泰粒子监测探 头位置粒子监测不合 格探头的位置不合适可能导 致不合格的环境测试合格， 或者环境粒子很高而没有 监测到，或者日常操作极易 引起周围探头的粒子浓度 瞬时超标风险严重性（S）分值风险可能性（P）分值风险可检测性（D ）分值设置的采样点 具体位置不合 适粒子计数器 的粒径粒径不符合要 求m,不 符合GMP和EU GMP规定的 粒径不 符 合 IS021501-4 要 求（0. 55m的计方案编号:方案名称:RS -013-001-2011-003辽宁科泰生物基因制勿股份有限公司数效率为50% 士5 , 1. 05m的为 100% + 10）无流量或流量 不准确导致不能计数，不符合28.3L/min 导致流量不合格，计数器计 数不准确采样的准确 性
