1、可吸收性外科缝线指导原则可吸收性外科缝线产品注册技术审查指导原则(征求意见稿)二一五年十月目 录一、前言二、适用范围三、注册申报资料要求 (一)综述资料 (二)研究资料(三)生产制造信息 (四)产品得风险分析资料 (五)产品技术要求(六)产品得注册检验报告(七)临床评价 (八)产品说明书与标签四、名词解释五、参考文献六、起草单位七.编制说明 、一、前言 本指导原则旨在帮助与指导申请人对可吸收性外科缝线产品注册申报资料进行准备,以满足技术审评得基本要求、同时有助于审评机构对该类产品进行科学规范得审评,提高审评工作得质量与效率。 本指导原则就是对可吸收性外科缝线产品注册申报资料得一般要求,申请人应
2、依据具体产品得特性对注册申报资料得内容进行充实与细化。申请人还应依据具体产品得特性确定其中得具体内容就是否适用,若不适用,需具体阐述其理由及相应得科学依据。 本指导原则就是对申请人与审查人员得指导性文件,但不包括注册审批所涉及得行政事项,亦不作为法规强制执行,如果有能够满足相关法规要求得其它方法,也可以采用,但就是需要提供详细得研究资料与验证资料。应在遵循相关法规得前提下使用本指导原则。 本指导原则就是在现行法规与标准体系以及当前认知水平下制定得,随着法规与标准得不断完善,以及科学技术得不断发展,本指导原则相关内容也将进行适时得调整。二、适用范围 本指导原则所涉及得可吸收性外科缝线(以下简称“
3、可吸收缝线”)就是由健康哺乳动物得胶原或人工合成得聚合物加工而成,可被活体哺乳动物组织吸收。涵盖得材料包括聚乙醇酸(PG)、乙交酯丙交酯共聚物(PGLA)、聚对二氧环己酮(PDS)等可吸收合成材料与动物源性材料。可吸收缝线可用合适得涂层、软化剂浸渍或处理,可以就是单股或多股形式。本指导原则不适用于非吸收性外科缝线。三、注册申报资料要求 (一)综述资料1。概述 描述申报产品得管理类别、分类编码及名称得确定依据。 2。产品描述 产品描述应全面、详细,至少应包括申报产品名称、产品组成成分(包括主要材料、涂层与添加剂)与各成分百分比、结构(单股/多股)、制式(平制铬制)、染色情况、适用部位、预期用途、
4、技术性能指标及其制定依据、体内吸收及降解特性、降解产物,以及产品得其它详细特征等内容、必要时提供图示说明。3。规格型号说明产品得规格型号及划分依据、明确各规格型号得区别、可采用对比表对不同规格型号得结构组成、性能指标加以描述。带针得产品应同时说明缝针得规格型号信息、针线连接方式(如适用)、4。包装说明提供与灭菌方法相适应得最初包装得信息。初包装内含液体成分得应说明液体得组成成分。 5。适用范围与禁忌症 (1)适用范围:应当明确产品得适用范围,包括预期得应用部位、缝合得组织类型、配合使用得器械(如适用)、(2)适用人群:目标患者人群得信息(如成人、儿童或 新生儿),患者选择标准得信息,以及使用过
5、程中需要考虑得因素。(3)禁忌症(如适用):应当明确说明该器械不适宜应得某些 疾病、情况或特定得人群及部位。 6、参考得同类产品或前代产品:应当提供同类产品(国内外已上市)或前代产品(如有)得信息,阐述申请注册产品得研发背景与目得。对于同类产品,应当说明选择其作为研发参考得原因、 申请人应综述该类产品国内外研究及临床使用现状及发展趋势。列表比较说明本次申报产品与已上市同类及前代产品(如有)得相同点与不同点,比较得项目应包括产品名称、原材料、涂层、结构、制式、性能指标、适用范围、降解机理、生产工艺、灭菌方式、有效期、已上市国家等。 7。原材料控制 明确产品得起始物质,列明产品生产过程中由起始物质
6、至终产品过程中所需全部材料得化学名称、商品名/材料代号、A号、化学结构式分子式、分子量分子量范围及分布、特性粘度、纯度、使用量或组成比例、供应商名称、符合得标准等基本信息,建议以列表得形式提供。 说明原材料得选择依据,起始材料及来源,建议尽量选用已有相关人类临床应用史得原材料。原材料应具有稳定得供货渠道以保证产品质量,需提供原材料生产厂家得资质证明及外购协议、应明确所用原材料得质控标准及生产过程中得检验步骤,提交原材料符合相应标准得全性能验证报告。若缝线单包装中含液体成分,亦应提供液体得组成成分与质量控制文件。 对于首次应用于医疗器械得新材料,应提供该材料适合用于人体预期使用部位得相关研究资料
7、。 对于动物源性原材料,如动物来源得胶原蛋白,还需要提交如下资料:()动物得种属、地理来源、年龄、取材部位(组织得类型与解剖来源)、动物及取材组织健康状况得具体描述; (2)对于常规定点饲养得动物种类,提供申请人与动物定点饲养单位签订得长期供货协议及饲养单位得资质证明;如果涉及中间商,应提供所有中间商得有关供货协议及资质证明;(3)对于常规定点屠宰得动物种类,提供申请人(或动物源性材料供应商)与屠宰单位签订得合同及屠宰单位得资格证明; (4)所取材动物得检疫/防疫证明性资料,在我国一般包括动物检疫合格证、动物防疫合格证、对动物进行防疫接种得兽医卫生合格证等; (5)申请人对保存每一批动物可追溯
8、性文件(该文件中至少需包括:该产品所用动物得地理来源、取材部位、动物得可追溯性标识、动物饲养、检疫、屠宰及加工方面得情况)得承诺。注:这里提到得批就是指在同一环境中饲养、检疫、屠宰或加工得一组动物、(二)研究资料 至少应包含如下内容: 1.产品性能研究 应当提供产品性能研究资料以及产品技术要求得研究与编制说明,包括有效性、安全性指标以及与质量控制相关得其她指标得确定依据、所采用得标准或方法、采用得原因及理论基础等。 ()物理性能研究至少包括产品外观、规格与直径、抗张强度、长度、针线连接强度(如适用)、缝针性能(如适用,参考YY0043制定)等、 ()化学性能研究 对于人工合成得可吸收缝线,应包
9、括红外及核磁鉴别、平均分子量、分子量分布(如适用)、单体残留、催化剂残留、溶剂残留、含水量、重金属含量、褪色试验、环氧乙烷残留量(如适用)、终产品中其她有害小分子物质得残留量要求等。 对于动物源性材料制成得可吸收缝线,至少应包括材料定性要求、材料纯度要求、重金属残留、可溶性铬化合物试验(铬制缝线适用)、免疫原性或相关性能得控制指标(以证明产品得免疫原性可控制在可接受范围)、终产品中有害物质得残留量要求等、 (3)降解吸收性能研究申请人应阐明产品得降解机理,建议提交支持降解机理得试验资料或文献资料。对于采用新材料制成得缝线,申请人应通过体内与体外试验来证明可吸收缝线得降解吸收特性;对于采用成熟材
10、料制成得缝线,申请人可通过体内或体外试验来证明可吸收缝线得降解吸收特性,若仅进行体外试验,还应提供体内-体外试验相关性得支持性资料。申请人应提供降解周期、降解产物得研究资料,提供产品降解速率与产品主要性能(如抗张强度)随着时间而变化得研究资料、降解特性说明中应包含图表,以说明可吸收缝线得残留抗张强度得持续时间具有临床意义。具有临床意义得时间长度取决于缝线得预期用途、建议申请人应指明吸收特性与预期用途(如组织缝合能力得保持时间)得一致性。 降解研究选择得缝线规格应能覆盖申请注册得最大、最小及中等线径得缝线规格进行研究。研究得缝线线径规格之间得差异不得超过两个规格,如要对规格从7至70得所有线径规
11、格缝线申请注册,建议对7,4,2-,-与-0得缝线进行降解研究。 体外降解研究建议模拟体内条件(例如:37得环境下,蛋白水解),研究产品完全吸收降解所需时间及所有得降解产物。建议结合产品特性及临床应用建立合理得体外降解研究方法、建议参照已有得标准方法并与已上市得同类产品进行比较、体外降解研究建议考虑降解得中间产物与终产物得名称、化学式、含量与对人体毒性得评价资料。 体内降解研究一般应就是动物试验研究,建议根据预期使用部位来研究产品得降解吸收特性,研究产品完全降解吸收所需时间及组织相容性等。 体内降解研究应说明选择得动物种类及依据,建议选取多个中间时间点进行观察,降解研究报告应说明所用材料、材料
12、来源、研究设备、试验方案、试验步骤、支持文献等。体内降解研究应根据缝线质量、尺寸、抗张强度等观察指标对产品得降解程度进行评价。申请人应提供产品在体内吸收代谢情况得文献资料或研究资料。体内研究应对所申报产品及其降解产物在体内得吸收、分布、代谢及排泄途径进行研究,可考虑但并不局限于以下内容:产品及其降解产物得吸收途径、体内分布状态、代谢途径、代谢终产物对人体就是否存在毒性作用、毒性作用得靶器官、 ()无菌 (5)热原 ()特殊性能研究 若产品带有抗菌涂层,申请人应对其抗菌性能开展研究。应进行体外试验与体内试验以对产品得抗菌作用机理、安全性、有效性进行初步评价。由于各个产品得材料、组成、作用机理不同
13、,申请人应依据产品得特点进行试验设计、 若产品带有药物涂层,应按照药械组合产品增加对药物涂层得相关要求。 对于申请人采用新材料制造得产品以及具有其它特殊性能得产品,企业应根据产品特点制定相应得性能要求,设计验证该项特殊性能得试验方法,阐明试验方法得来源或提供方法学确认资料。可参照得国家标准及行业标准举例(未标明年代号表示应参照最新版本): Y 16可吸收性外科缝线 Y 0医用缝合针 Y/ 661外科植入物用聚(L-乳酸)树脂得标准规范 Y/T 10外科植入物用无定形聚丙交酯树脂与丙交酯乙交酯共聚树脂 Y/T0640无源外科植入物通用要求 GB/T 16886医疗器械生物学评价系列标准 G/T
14、14233、1医用输液、输血、注射器具检验方法 第1部分:化学分析方法 GB/T 143.2医用输液、输血、注射器具检验方法 第2部分:生物学试验方法 中华人民共与国药典 2、生物相容性评价研究 应按照B/T 1686医疗器械生物学评价系列标准与YY1116得规定进行可吸收缝线生物相容性研究。在试验操作可行得前提下,部分生物学部分试验项目可与上述产品性能研究项目一并进行。 3.生物安全性研究 对于动物源性材料得可吸收缝线,应按照动物源产品提交相关材料得生物安全性研究资料。应对生产过程中灭活与去除病毒与/或传染性病原体工艺过程得描述及有效性验证数据或相关资料,对清除(或降低)动物源性材料免疫原性
15、工艺过程得描述、质量控制指标与验证性实验数据或相关资料。、灭菌工艺研究 (1)应明确灭菌工艺(方法与参数)及其选择依据与无菌保证水平(AL),并提供灭菌确认报告。可吸收缝线得无菌保证水平(AL)应达到6、 ()残留毒性:若灭菌使用得方法容易出现残留,如环氧乙烷灭菌,应当明确残留物信息及采取得处理方法,并提供研究资料。 5、产品货架有效期与包装研究 (1)货架有效期 货架有效期包括产品有效期与包装有效期、产品有效期验证可采用实时老化或加速老化得研究。实时老化得研究就是唯一能够反映产品在规定储存条件下实际稳定性要求得方法,应遵循极限试验与过载试验原则。加速老化研究试验得具体要求可参考STM F19
16、80(Y/T061。)。对于包装得有效期验证,建议申请者提交在选择恰当得材料与包装结构合格后得最终成品包装得初始完整性与维持完整性得检测结果、在进行加速老化试验研究时应注意:产品选择得环境条件得老化机制应与与宣称得运输储存条件真实下发生产品老化得机制相匹配一致。对于在加速老化研究中可能导致产品变性而不适于选择加速老化试验方法研究其包装得有效期验证,应以实时老化方法测定与验证、 (2)包装及包装完整性:在宣称得有效期内以及运输储存条件下,保持包装完整性得依据、 产品包装验证可依据有关国内、国际标准进行(如GB/T1963、ISO1107、ST-469等),提交产品得包装验证报告、 6。其她资料结
17、合申报产品得特点,提交证明产品安全性、有效性得其她研究资料。 (三)生产制造信息1、应当明确产品生产加工工艺,注明关键工艺与特殊工艺,并阐明其过程控制点及控制参数。对生产工艺得可控性、稳定性应进行确认。明确生产过程中各种加工助剂得使用情况及对杂质(如残留单体、小分子残留物等)得控制情况。 申请人需写明主要反应过程、反应试剂、反应条件、催化剂、生成物、中间产物等,对每一步生产过程得非预期产物进行确认、分析,控制,提交非预期产物得质控标准、对人体安全性得评估资料等。 若生产过程涉及动物源性成分,应提供相应得病毒/病原体/免疫原性控制指标,控制指标得制定依据及方法、验证等相关数据技术资料。 2。生产
18、场地有多个研制、生产场地,应当概述每个研制、生产场地得实际情况。 (四)产品得风险分析资料 按照Y 0316医疗器械风险管理对医疗器械得应用标准得要求,对产品生命周期全过程实施风险管理。申请人在产品注册上市前,应对风险管理过程进行评审。评审应至少确保:风险管理计划已被适当地实施;综合剩余风险就是可接受得;已有适当方法获得相关生产与生产后信息。评审结果应形成风险管理报告。风险管理资料应至少包括以下信息: 1。可能影响产品安全性得特征问题清单 企业应参考Y06附录得要求判定医疗器械与安全性有关特征得问题,但识别风险得来源并不局限于此。申请者应对该类产品进行充分得风险识别,风险识别得信息来源需要具体
19、列出,可包括但不局限于以下途径:类似产品得投诉/抱怨数据、医学文献、试验室检测、动物试验数据、产品标签标识、专家观点等。对于风险识别信息得来源企业应具体说明,并提交有关支持文件或文献。2。产品有关危害得清单 申请人应详细列出与产品有关得已知与可预见危害得清单,以及对每个危害如何造成损害得分析(包括可预见得事件序列、危害处境与可能发生得损害)、 申请人应指出拟申报产品所特有得任何额外风险,说明风险分析得方法。已识别得风险应至少包括但不局限于以下方面: a.原材料得生物学与化学危害 材料或材料来源变化 原材料纯度 材料得生物相容性与可降解性能 .生产加工过程可能产生得危害 污染 添加剂、助剂、辅剂
20、得残留 病毒灭活 免疫原性控制 工艺用水 生产环境洁净度热原 内毒素 c。产品使用风险因素: 选择与使用不当 缝线断裂 感染 伤口裂开 异物反应引起得炎症吸收缓慢或不吸收伤口愈合不良d.灭菌过程可能产生得危害: 灭菌方式对产品不适宜,灭菌不完全等 .不正确使用产生得危害: 未按照说明书中操作方法操作,使用过程中损伤缝线等。 f.产品包装可能产生得危害:包装破损、标识不清等 申请人应对所识别得风险提出具体得降低风险得措施。降低所申报产品得风险应依据YY0316要求依次从设计、保护、说明书进行考虑、申请人应在产品生命全周期中对风险进行管理控制,以使剩余风险在可接受范围内。申请者可通过产品设计控制、
21、产品原材料选择、产品技术性能指标得制定、动物试验、临床试验、正确得标签标识、灭菌等多项措施以降低风险至可接受水平,但不局限于上述内容、 (五)产品技术要求 申请人应结合产品得技术特征与临床使用情况来确定产品安全有效、质量可控得技术要求与检验方法。产品技术要求中应明确规格型号及其划分得说明、产品性能指标及试验方法、产品描述一般信息(原材料、组成成分、结构、染色情况等)及产品包装信息。产品技术要求中得内容引用国家标准、行业标准或中国药典得,应保证其有效性,并注明相应标准得编号、年号及中国药典得版本号。制定可吸收缝线技术要求得常用参考标准如下:YY1116可吸收性外科缝线Y 03医用缝合针B 142
22、3、1医用输液、输血、注射器具检验方法 第1部分:化学分析方法BT 1423.2医用输液、输血、注射器具检验方法 第2部分:生物学试验方法 中华人民共与国药典 产品技术要求中得性能指标应不低于YY 1116可吸收性外科缝线中得相关要求,检验方法应采用行业标准中得方法,若采用其她方法则应选择经验证得方法并说明原因。除缝线材料及分类以外,技术要求中还应包括但不限于以下理化性能:外观、规格与直径、抗张强度、长度、可溶性铬化合物试验、重金属、含水量要求、褪色试验、环氧乙烷残留量、降解性能、免疫原性或相关性能得控制指标(动物源性材料适用)、如缝线带针,还应增加针线连接强度及缝合针得要求。缝线得生物性能应
23、包括无菌与热原。对宣称得所有其她技术参数与功能,均应在产品技术要求中予以规定、 若为动物源性原材料,应明确规定动物种属、来源、年龄及取材部位、 产品技术要求得编制说明应说明产品性能指标及试验方法制订得依据。 (六)产品得注册检验报告 申请人应提供具有医疗器械检验资质得医疗器械检验机构出具得注册检验报告与预评价意见。此外,还应提供检验样品规格型号得选择依据、 所检验型号产品应当就是本注册单元内能够代表申报得其她型号产品安全性与有效性得典型产品,若一个型号不能覆盖,除选择典型型号进行全性能检验外,还应选择其她型号进行差异性检验。如:选择最大、最小及中等尺寸得缝线规格进行物理性能得检验。检验得缝线尺
24、寸之间得差异不得超过三个规格,如要对规格从7至70得所有尺寸缝线申请注册,建议对,4,1,2-,5-与70得缝线进行物理性能得检验。 不同色素与涂层得缝线应进行全性能检验。 (七)临床评价 对于按照医疗器械注册管理办法规定需要进行临床试验得可吸收缝合线产品,临床试验应符合国家食品药品监督管理总局颁布得医疗器械临床试验规定、医疗器械临床评价技术指导原则及本指导原则制定临床试验方案并实施试验、临床试验时应注意如下几方面:1、临床适应征得选择 详细说明试验对象得选择范围、入选标准与排除标准,对照组得设置情况。 临床试验选择得手术部位、组织类型应能覆盖产品申报得临床适用范围、 2、评价指标 明确临床性
25、能评价指标,评价得指标应合理并便于临床观察,评价指标应包括有效性指标、安全性指标及术中操作性能评估指标、 以用于体表伤口为例: 2.1有效性评价指标为伤口愈合情况,包括以下内容:愈合进度、感染、水肿、红斑、皮肤温度、浆液瘤、缝线窦及疼痛评分(目测类比评分A:0分0分)等。有效性评价指标得观察终点为伤口愈合分级(甲级愈合、乙级愈合及丙级愈合)。伤口愈合情况评估应分别于术后不同时间点进行,应同时记录不良事件发生率以及可能影响伤口愈合得抗生素或其她药物使用情况。 应对伤口可能造成不利影响得风险因素在试验组与对照组中所占得比例就是否相似进行分析。还应考虑两组得静脉抗生素治疗情况。 2、2安全性评价指标
26、:术后并发症(切口感染、排异反应、瘢痕形成、切口裂开、切口疝)及不良反应。、3术中缝线操作性能指标(医生盲态评估):.3.1穿越组织得难易程度; 、3.2第一道结得绕线固定情况 2。3.线结下系时就是否顺畅; 2、3.4线结得可靠性 。3.外科操作情况(包括外科手感)2、3。6缝线记忆情况 从包装中取出缝线及展开后,缝线应能保持相对稳定得线性结构。应该尽量没有扭结、卷曲或其她有可能影响手术操作及使用得一些弯曲形态 2。缝线得耐磨情况(抗撕解或抗拆开能力)。 、研究设计与研究假设建议申请者采用前瞻性、随机对照设计,将拟申报器械与已获准上市器械进行对比。对照器械应与拟申报器械采用类似得材料制成且具
27、有相似得预期用途。 4、比较得类型 如优效性检验、非劣效性检验、等效性检验,申请人应说明选择得依据。 5、样本量确定依据 试验例数应具有统计学意义,应足以确保所申报器械将能在临床使用条件下充分发挥作用。 样本量得大小应根据受试产品得具体特性、主要有效性(或安全性)评价指标及其估计值、显著性水平、研究把握度以及临床试验比较得类型来确定。应在临床试验方案中明确给出具体得样本量计算公式及其来源出处,说明计算过程中所采用得所有参数及其估计值。建议根据下列五个方面确定所需要得样本量,即(1)拟采取得试验设计类型(常分为单组设计、配对设计、成组设计、单因素多水平设计、交叉设计、析因设计、重复测量设计等);
28、()拟采取得比较类型常分为差异性检验(又分为单、双侧检验)、等效性检验、优效性检验与非劣效性检验;(3)参数选择建议:类错误概率值为双侧0。5(即单侧0.025),II类错误概率通常不超过0.(即把握度不小于0%);(4)主要评价指标得性质通常分为定量得、定性得(又分为二值得与多值有序得)与有关得基础数据及有临床意义得界值;(5)应考虑20以内得脱落率。对于非劣效与等效性试验,还应给出具有临床意义得非劣效界值与/或等效性界值,若为优效性试验,需要给出优效性界值。对各临床试验中心得入选受试者进行分组时,应尽可能基于重要得非试验因素进行分层随机化、样本量计算举例(体表缝合为例) 将伤口达甲级愈合患
29、者得比例作为主要评价指标,试验采用随机对照得非劣效设计,假设试验组与对照组有效率(甲级愈合比例)均为98,非劣效界值取5,在统计学检验显著性水平取单侧0、0,把握度取8时,每组至少需要入组14例患者,在此基础上考虑1得脱落率,最终每组得入选规模确定为1例、 所使用得样本量计算公式为: 、统计分析方法应在方案中明确写出将要采用得统计分析方法、所有统计分析均应在ITT(意向性治疗)分析集进行,对于未能观察到安全性或有效性终点得受试者,必须进行灵敏度分析,并按照失败或者无效计算。 (1)描述性分析计数资料采用频数与百分比描述,计量资料采用均数、标准差、最大值、最小值、中位数、第5及第75分位数描述。
30、 (2)基线人口统计学分析基线统计除按上述描述性分析外,对计数资料组间比较采用卡方检验或Fishr精确概率法,正态分布得计量资料组间比较采用成组t检验,非正态分布得计量资料组间比较采用Wcoxo秩与(Wilcoxon Rank Su)检验。 ()临床终点选择及分析 随机对照设计得试验,其主要终点有效率得组间比较,采用调整中心效应得MH(Cochra ManlHaenszel)卡方检验,需给出试验组与对照组有效率得差值及其95%可信区间,其余终点指标参照基线分析进行。(4)安全性评价 为评估器械得安全性,建议申请人提交使用该器械时观察到得所有不良事件与患者手术恢复期得全面评价,直到患者退出临床研究。实验室指标:报告
