1、文献综述帕瑞昔布在围术期镇痛中的应用进展夏纯综述郭向阳*审校(北京大学第三医院麻醉科，北京100191)【内容提要】帕瑞昔布作为选择性环氧化酶2(COX-2)抑制剂，可用于围术期急性疼痛的治疗，其临床疗效已经在多种手术后的止痛治疗中得到证实。应用本药物后可减少吗啡用量，缓解使用超短效阿片药所引起的痛觉超敏现象，提高术后镇痛效果及安全性，在微创手术中应用具有一定的优越性。本文对帕瑞昔布的药理作用、安全性以及临床应用等进行综述。【关键词】帕瑞昔布;镇痛;环氧化酶 2 抑制剂中图分类号:R614 1文献标识:A文章编号:1009 6604(2012)04 0369 03帕瑞昔布(parecoxib)
2、是近年来投入临床使用的一种选择性环氧化酶 2(COX-2)抑制剂，经临床观察其镇痛效果确切，副作用小，在围术期应用具有一定的优越性。腹腔镜类微创手术创伤小，疼痛程度较轻，应用帕瑞昔布可以起到良好的镇痛效果，相较于其他非甾体类抗炎药物具有副作用小，不会延长住院时间等优点，特别适合于日间手术的患者。本文就帕瑞昔布的药理学特点及临床应用概况综述如下。1药物作用机制和药代动力学非甾体类抗炎药主要是通过抑制环氧化酶(cyclooxygenase，COX)阻断花生四烯酸转化成为前列腺素(prostaglandins，PGs)，从而发挥抗炎、止痛和解热作用。COX 目前发现 3 种同工酶:COX-1 是维持
3、人体生理需要的要素酶，广泛分布于机体各处，主要作用是调节外周血管阻力，维持肾血流量，保护胃黏膜及调节血小板聚集;COX-2 主要在炎症细胞表达，可以催化合成前列腺素，与疼痛产生、炎症反应、血管形成、发热以及致癌作用相关，而在某些器官，如脑、肾脏、胃肠道、卵巢中 COX-2 也有结构性表达;COX-3 在炎症病理生理过程中的功能尚未完全认识。帕瑞昔布是伐地昔布的水溶性前体药物，适用于胃肠外给药。帕瑞昔布给药后会被肝脏迅速水解为伐地昔布。伐地昔布是高选择性 COX-2 抑制剂，对 COX-2 的抑制作用是 COX-1 的 28 000 倍1。单剂量或多剂量经肌内或静脉给予帕瑞昔布 20 mg，其平
4、均血浆清除半衰期(t1/2)为 20 30 min2。静脉注射后血浆达峰时间约为 5 min，肌内注射约为20 min。伐地昔布的血药浓度 时间曲线下面积和最大血浆浓度与剂量呈比例增加，与给药途径无关。帕瑞昔布和伐地昔布在多次给药后都不会造成蓄积。给药后帕瑞昔布几乎完全转化为伐地昔布，尿液中未检测到帕瑞昔布的原形物质，极少的伐地昔布通过尿液以原形形式排泄。在欧洲及我国，帕瑞昔布推荐剂量为 40 mg 静脉注射(IV)或肌内注射(IM)给药，随后视需要间隔 6 12 h 给予 20 mg 或40 mg，每天总剂量不超过 80 mg。对于老年患者和轻度肝功能或肾功能损伤患者不必进行剂量调整。然而，
5、对于体重 50 kg 的老年患者，帕瑞昔布的使用剂量应减少为常规推荐剂量的 50%。2安全性帕瑞昔布对 COX-2 有高度选择性，对 COX-1 选择性很低，因此具有较好的安全性。在术后镇痛研究中3，患者最常见的不良反应为头痛、头晕和发热，其发生率与安慰剂相似。还有一些罕见的不良反应，包括急性肾衰竭、心肌梗死、充血性心力衰竭、腹痛、恶心、呕吐、呼吸困难和心动过速等。2 1对血小板的影响血小板的聚集和止血功能依赖于血小板通过前列腺素 H2产生血栓素 A2的能力。血小板不含有COX-2，所有合成的血栓素 A2都由 COX-1 介导。传963中国微创外科杂志 2012 年 4 月第 12 卷第 4
6、期Chin J Min Inv Surg，April 2012，Vol12 No4*通讯作者，E-mail:xyg42 yahoo com cn统的非甾体类抗炎药(NSAIDs)抑制 COX-1，所以其破坏了血小板的聚集能力。Noveck 等4 观察到治疗剂量的选择性 COX-2 抑制剂不影响血小板功能。研究还证实5，与传统 NSAIDs 药物酮咯酸 15 30mg IV 不同，帕瑞昔布 40 mg IV 每天 2 次，治疗 7天，不影响健康成年人和老年志愿者的血小板功能。蔡宏刚等6 也观察到帕瑞昔布术后镇痛对烧伤患者凝血功能无明显影响。2 2对胃肠道的影响与传统 NSAIDs 相比，选择性
7、COX-2 抑制剂的胃肠道不良反应发生率较低。几项随机对照研究7，8 均显示，健康志愿者静注帕瑞昔布与静注酮咯酸相比，内镜检出胃与十二指肠溃疡发生率较低。2 3对心血管系统的影响一项随机、双盲研究9 观察到，接受非心血管手术的 1062 例患者在 10 天的治疗期内，帕瑞昔布组心血管不良事件发生率与安慰剂组相当，无显著差异。在此基础上，研究者还观察了 1671 例冠状动脉旁路移植术后患者10，与安慰剂组相比，帕瑞昔布/伐地昔布组心血管事件(包括心脏停搏、卒中、心肌梗死、肺动脉栓塞)发生率明显增高(2 0%vs0.5%)。这些研究高度提示，伐地昔布和帕瑞昔布可能会增加心血管手术术后发生严重冠心病
8、的危险性，其发生机制可能与其独特的药理作用有关。2 4对肾脏的影响Puolakka 等11 对 30 例 60 岁以下择期腹腔镜子宫切除术患者术前给予帕瑞昔布和生理盐水进行随机对照研究，帕瑞昔布组术后第 1 天的血肌酐、尿素、血清半胱氨酸蛋白酶拮抗剂、血钠、血钾等指标与安慰剂组无明显差异。因而得出结论，在围术期短期内应用帕瑞昔布对腹腔镜子宫切除术患者的肾功能无影响。也有研究提示帕瑞昔布术后镇痛对肾功能有一过性影响。对于存在血容量减少、有肾损害因素或在围术期已给予肾毒性药物(如氨基糖苷类抗生素)，以及老年病人应慎用。2 5对中枢神经系统的影响单次静脉注射帕瑞昔布 40 mg 后 15 min 即
9、可在脑脊液中检测到伐地昔布，17 min 后可达到抑菌浓度 50(IC50)12。有研究证明13，椎管内给予COX-2 抑制剂可有效降低炎症诱导的 PGE2水平以及中枢痛觉过敏。在组织损伤前阻断中枢 COX-2的表达，可减少组织损伤后的外周和中枢痛觉过敏14。Troster 等15的研究显示应用帕瑞昔布可以缓解因使用瑞芬太尼而导致的术后痛觉超敏现象。2 6对组织愈合的影响目前帕瑞昔布对组织愈合的影响罕有临床研究报道，多为动物实验。有研究表明16 帕瑞昔布可以抑制破骨细胞的分化过程，抑制骨组织愈合阶段成骨细胞标记分子的表达，从而抑制间叶干细胞分化为成骨细胞的前体，并促进其分化为脂肪细胞系，减少了
10、骨细胞的数量。但其结果是否与动物种属、用药剂量及使用时间有关，还有待于更深入的研究。3临床应用帕瑞昔布治疗术后疼痛的疗效，已经在多种类型的手术中得到了充分的证实。帕瑞昔布的应用已不仅局限于此，临床实验证明，手术切皮前使用帕瑞昔布可以明显降低术后疼痛的视觉模拟评分(VAS)，提高患者的满意率，并减少术后其他麻醉性镇痛药的用量。3 1骨科手术中的应用Eugene 等17 观察 490 例全膝关节置换术，术后给予帕瑞昔布 20 mg IV 每天 2 次，镇痛效果优于帕瑞昔布 20 mg IV 每天 1 次，且该 2 组镇痛效果均优于安慰剂组。Jirarattanaphochai 等18 观察到，腰椎
11、手术后接受帕瑞昔布 40 mg，可减少 48 h 吗啡用量达 39%，静息疼痛减轻达 30%，提高患者主观的总体评价。Kitti 等19 采用超前镇痛的方法，观察 120例脊柱手术，术前 30 min 给予帕瑞昔布 40 mg IV，术后帕瑞昔布 40 mg IV 每天 2 次，其镇痛效果明显优于安慰剂组。3 2妇科手术中的应用国内外文献多报道行妇科手术的患者在术后给予帕瑞昔布可以明显减少吗啡等镇痛药物的用药剂量，并且其镇痛效果明显优于安慰剂组。Ng 等20 在妇科全子宫切除手术的麻醉诱导前给予帕瑞昔布40 mg，患者术后自控镇痛的吗啡用量明显小于安慰剂组，镇痛满意度也较高。他的研究21 还表
12、明，在腹腔镜绝育麻醉诱导前给予帕瑞昔布 40 mg IV 或双氯芬酸 100 mg 直肠内给药，两者术后镇痛效果、镇痛药物用量及不良反应无显著差异。3 3普外科手术中的应用Tiippana 等22 术后给予腹腔镜胆囊切除患者对乙酰氨基酚 4 g 或帕瑞昔布 40 mg，结果显示对乙酰氨 基 酚 和 帕 瑞 昔 布 有 等 效 的 镇 痛 效 果。Thawatchai 等23 对行腹腔镜胆囊切除术患者麻醉诱导前给予帕瑞昔布 20 mg，12 h 后再次给予帕瑞昔布 20 mg，观察到术后 24 h 内，和安慰剂组相比，2组疼痛评分无明显差异，但帕瑞昔布组减少了阿片073中国微创外科杂志 2012
13、 年 4 月第 12 卷第 4 期Chin J Min Inv Surg，April 2012，Vol12 No4类药物的用量。Pandazi 等24 对结肠癌切除术患者应用帕瑞昔布行超前镇痛，观察切皮前 30 min 与切皮后 30 min 给予帕瑞昔布 40 mg 镇痛效果的差异，结果表明，2 组患者术后视觉模拟评分(VAS)无显著差异，但切皮前给药组术后吗啡的用量低于切皮后给药组。3 4微创手术及日间手术中的应用多项研究均得出结论，帕瑞昔布应用于腹腔镜类微创手术中可以起到有效的术后镇痛作用，且减少阿片类药物的用量，副作用小。对于短小手术，应用帕瑞昔布可以起到良好的镇痛效果且不会延长住院时
14、间，特别适合于日间手术的患者。综上所述，选择性 COX-2 抑制剂帕瑞昔布作为围术期用药，具有良好的术后镇痛效果和超前镇痛作用，同时还具有不影响血小板功能，不增加胃肠道不良反应等多方面的优势，为术后镇痛提供了一个新的选择，特别适用于微创手术及日间手术模式。由于其独特的药理学作用，对于合并心血管疾病和肾功能损害的患者应慎用，目前该药物是否对组织愈合有影响及其程度仍有待于进一步深入研究。参考文献1Tallcy JJ，Bertenshaw R，Brown DL，et al N-(5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)-phenyl sulfonyl propanamide，s
15、odiumalt，parecoxib sodium:A potent and selective inhibitor of COX-2 forparenteral administration J Med Chem，2000，43(9):1661 16632Karim A，Laurent A，Slater M，et al A pharmacokinetic study ofintramuscular(I M)parecoxib sodium in normal subjects ClinPharmacol，2001，41(10):1111 11193Gajraj NM Cyclooxygena
16、se-2 inhibitors Anesth Analg，2003，96(6):1720 17384Noveck R，Laurent A，Kuss M，et al The COX-2 specific inhibitorparecoxib sodium，does not impair platelet function in healthy elderlyand non-elderly individuals Clin Drug Invest，2001，21(7):465 4765Noveck RJ，Hubbard RC Parecoxib sodium，an injectable COX-2
17、-specific inhibitor，does not affect unfractionated heparin-regulatedblood coagulation parameters Clin Pharmacol，2004，44(5):474 4806蔡宏刚，张中军 帕瑞昔布超前镇痛对凝血功能的影响 中国误诊学杂志，2009，9(12):8869 88707Stoltz RR，Harris SI，Kuss ME，et al Upper GI mucosal effects ofparecoxib sodium in healthy elderly subjects AmJ Gastr
18、，2002，97(1):65 688Widlansky ME，Price DT，Gokce N，et al Short and long term COX-2inhibitionreversesendothelialdysfunctioninpatientswithhypertension Hypertension，2003，42(3):310 3159Nussmeier NA，Whelton AA，Brown MT，et al Safety and efficacy ofthe cyclooxygenase-2inhibitors parecoxiband valdecoxibafterno
19、ncardiac surgery Anesthesiology，2006，104(3):518 52610Nussmeier NA，Whelton AA，Brown MT，et al Complications of theCOX-2 inhibitors parecoxib and valdecoxib after cardiac surgery NEngl J Med，2005，352:1081 109111Puolakka PA，Rintala S，Yli-Hankala A，et al The effect of parecoxibon kidney function at lapar
20、oscopic hysterectomy Ren Fail，2009，31(4):284 28912Mehta V，Johnston A，Cheung R，et al Intravenous parecoxib rapidlyleads to COX-2 inhibitory concentration of valdecoxib in the centralnervous system Clin Pharmacol Ther，2008，83(3):430 43513Mitchell J，Akarasereenont P，Thiemermann C，et al Selectivity ofno
21、nsteroidal anti-inflammatory drugs as inhibitors of constitutive andinducible cyclooxygenase Proc Natl Acad Sci USA，1993，90:11693 1169714Ghilardi JR，Svensson CI，Rogers SD，et al Constitutive spinalcyclooxygenase-2 participates in the initiation of tissue injury-induced hyperalgesia Neurosci，2004，24(1
22、1):2727 273215Troster A，Sittl R，Singler B，et al Modulation of remifentanil-induced analgesia and postinfusion hyperalgesia by parecoxib inhumans Anesthesiology，2006，105(5):1016 102316KellinsalmiM，ParikkaV，RisteliJ，etalInhibitionofcyclooxygenase-2down-regulatesosteoclastandosteoblastdifferentiation a
23、nd favours adipocyte formation in vitro Eur JPharmacol，2007，572(2):102 11017Eugene RV，Joseph SG，Andreas MH，et al A multiple-day regimenof parecoxib sodium 20mg twice daily provides pain relief after totalhip arthroplasty Anesth Analg，2008，107(2):652 66018Jirarattanaphochai K，Thienthong S，Sriraj W，et
24、 al Effect ofparecoxib on post operative pain after lumbar spine surgery:a bi-center，randomized，double-blinded，placebo-controlled trial Spine，2008，33(2):132 13919Kitti J，Somboon T，Wimonrat S，et al Effect of parecoxib onpostoperative pain after lumbar spine surgery Spine，2008，33(2):132 13920Ng A，Smit
25、h G，Davidson AC Analgesic effects of parecoxibfollowing total abdominal hysterectomy Br J Anaesth，2003，90(6):746 74921Ng A，Swami A，Smith G，et al Early analgesic effects of intravenousparecoxib and rectal diclofenac following laparoscopic sterilization:adouble-blind，double-dummy randomized controlled
26、 trial J OpioidManag，2008，4(1):49 5322Tiippana E，Bachmann M，Kalso E，et al Effect of paracetamol andcoxibwithorwithoutdexamethasoneafterlaparoscopiccholecystectomy Acta Anaesthesiol Scand，2008，52(5):673 68023Thawatchai A，Charay L，Varut L，et al Efficacy of perioperativeparecoxib injection on postopera
27、tive pain relief after laparoscopiccholecystectomy:aprospective，randomizedstudyWorldJGastroenteral，2009，15(16):2005 200824PandaziA，KapotaE，MatsotaP，etal Preincisionalversuspostincisional administration of parecoxib in colorectal surgery:effecton postoperative pain control and cytokine response A randomizedclinical trial World J Surg，2010，34(10):2463 2469(收稿日期:2011 12 21)(修回日期:2012 02 13)(责任编辑:王惠群)173中国微创外科杂志 2012 年 4 月第 12 卷第 4 期Chin J Min Inv Surg，April 2012，Vol12 No4
