1、专论糖尿病患者合并高血压对降压药物的选择和应用徐焱成!糖尿病（#）和高血压都是心血管疾病的独立危险因素，两者合并存在将使心血管疾病的死亡率增加$%&倍。#人群中高血压的患病率是普通人群的()%*倍。$+)年 中国高血压防治指南（下称 指南）中指出，我国高血压在#人群中的患病率大约是,+-%)-。而在高血压人群中，#的患病率是正常血压人群的$()倍。$型糖尿病（.$#）患者)+-以上的死亡率均由心血管疾病和肾脏疾病所致，而.$#患者/)-以上的心血管和肾脏并发症都与合并高血压密切相关。.#患者高血压的发生机制与.$#有明显差别，高血压发生于疾病诊断后多年，可能继发于糖尿病肾病（0）。#患者的降压
2、药物选择是否合理不仅以血压下降水平为标准，还要兼顾合并症治疗、功能受损器官的保护及对糖脂代谢的影响等。一、糖尿病患者高血压的血压诊断截点及控制目标#患者的高血压控制目标主要决定于其并发症发生的危险阈值。目前建议#患者的高血压诊断截点和控制目标都应低于普通人群。1234564 研究显示，收缩压每下降+7768，#并发症发生的危险会降低$-，#相关死亡率降低)-，心肌梗死（心梗）发病率下降-，微血管并发症发生率下降*-。高血压最佳治疗研究（69.）研究的舒张压目标值为&+7768，达到此目标值的患者临床终点事件明显改善。流行病学分析发现，血压$+:/+7768 时#患者的心血管事件发生率和死亡率增
3、加。$+)年 指南 推荐#患者血压的控制目标;*+:&+7768。如其尿蛋白排泄量达到 8:$,?）就应进行降压治疗，特别是应及早使用肾素5血管紧张素系统（=4）阻断剂。二、不同降压药物对糖尿病伴高血压患者的疗效及影响(=4 阻断剂：血管紧张素转换酶抑制剂（=ABC）和血管紧张素受体拮抗剂（=D）由于其可能具有降低血压之外的疗效而受到心血管以及#界的广泛重视。其肾脏保护作用可能与其降低肾小球内压力，减少进入近端小管的蛋白有关。药物可降低尿白蛋白排泄率（1=B），并延缓 1=?的进展。应用=D 或者=ABC 的目标为尽量使微量 1=?回复正常，使肾小球滤过率（EF）保持稳定，使大量蛋白尿患者的蛋
4、白降低到;+(+)8:$,7GHI（(/*7$）I$。已有资料支持.#病人常规联合应用=AB 抑制剂、.$#病人常规联合应用=D 可发挥其肾脏保护作用。如伊贝沙坦对.$#伴微量 1=?病程进展影响的研究（C#=$）、缬沙坦减少微量 1=?的研究（#=J=K）和坎地沙坦与赖诺普利 微 量 1=?的 研 究（A=K#）均显示=D 具有减少微量 1=?、保护肾脏功能的效用。血 管 紧 张 素 CC 拮 抗 剂 洛 沙 坦 减 少#终 点 研 究（B0=K）和伊贝沙坦 0 试验则显示了=D 在合并有大量1=?的.$#患者中有延缓肾脏功能损害，减少 1=?的效果。卡托普利预防性研究（A=333）发现#合
5、并高血压的患者应用=ABC 比传统降压药能更显著地降低致命性临床终点事件发生率，认为在#患者中这类降压药可得到尤为突出的益处。在*L 个中心进行的#替米沙坦和依那普利应用研究，比较了两种药物对于有轻到中度高血压和 1=?的.$#患者的长期肾脏预后，发现替米沙坦与依那普利具有相似的肾脏保护和降低致死率的作用*。$(!受体阻滞剂：!受体阻滞剂也是在高血压治疗中效果肯定的一线药物。1234564 研究的结果显示，阿替洛尔和卡托普利具有类似的降低#相关的微血管和心血管终点事件发生的危险，且阿替洛尔可使心梗患者的死亡率下降约$)-，该效益在#患者中较非#患者更为明显。对于 0 的效益方面，有数项流行病学
6、研究都证实!受体阻滞剂与=ABC 降低尿蛋白的效益相似。一些在.#中进行的研究发现，!受体阻滞剂作为降压药物在与其他药物联合应用时可延缓 EF 恶化。但!受体阻滞剂对伴有$%*度房室传导阻滞、哮喘及慢性阻塞性肺病者则禁忌使用。*(钙拮抗剂：钙通道阻滞剂（AAD）分为三类：二氢吡啶类、苯烷胺类和硫氮卓类。后两类药物对于糖尿病高血压患者的效益的研究尚少。几项小规模流行病学研究显示其可以减少临床 0 患者的尿蛋白。欧洲收缩期高血压研究（4MNO5BPQ）研究发现，尼群地平在糖尿病患者中可显示出较非糖尿病患者更好的降低心血管死亡率以及心血管相关终点事件的发生率。69.也显示出了 AAD 的类似效应（非
7、洛地平）。在与其他降压药物的比较治疗中，#患者血压合理控制研究（=DA）发现在)年随访中，依那普利治疗组比尼索地平组的致死性和非致死性心梗的发生率明显减少，更适宜于作为一线治疗药物。然而设计和涉及人群基数更大的应用抗高血压和降脂治疗预防心脏病的研究（=KK56=.）,发现，氨氯地平和赖诺普利在#、CFE 和 0E 人群)+,中国糖尿病杂志$+R 年第,卷第 R 期!A,，0W R万方数据中防治心血管事件的效益无明显差异。该研究还有一个重要提示，!肾上腺素受体阻滞剂多沙唑嗪可增加发生心衰的危险。#$%&!(&研究则显示卡托普利和阿替洛尔在降低单个或复合大血管并发症终点的发病风险方面具同等效力。综
8、合看来，)*对于减少&+合并高血压患者的心血管事件发生危险方面有比较肯定的效果，至于不同药物之间的优越性比较还有待设计更完善的流行病学研究来证实。而)*在充血性心力衰竭和快速心律失常的患者中则要慎用。,-利尿剂：有关利尿剂在&+合并高血压患者的应用和地位目前尚存争议。./(.0 研究结果显示氯噻酮在&+、123 和 430 人群中并未显示出劣于氨氯地平和赖诺普利对降低心血管事件发生危险的效益。该研究结果虽受到了广泛关注，但也需要考虑到其结果可能与黑人对利尿剂较为敏感以及其他临床设计方面的影响因素。老年人收缩期高血压试验对&+的单纯收缩期高血压患者用以利尿剂为基础的治疗，也证实其具有降低心血管事
9、件、心梗、脑卒中和全因死亡的效果。利尿剂在有明显肾功能损害的患者中325 678 9:9;?9）=可能效果有限。噻嗪类利尿剂在痛风患者中禁忌使用；抗醛固酮类利尿剂在肾功能衰竭、高血钾患者中应为禁忌症。A-.*)&四类降压药物对于&+和代谢的影响：.)B1 和.5*是目前较肯定的对代谢和&+病程有效的药物。一项涉及 7 8 名参与者的荟萃分析显示，.)B1 和.5*可分别使新诊断&+的发生率降低 C和?CA。基础研究发现，5.与 0&+关系与其外周作用和对于胰岛本身的作用可能都有关。阻断 5.可改善外周组织的胰岛素抵抗（15），增加外周组织的葡萄糖摄取。同时，发现胰腺中有独立的局域性 5.。在小
10、鼠胰岛中发现了多个 5.成分的表达（.0和.0受体、.)B 和血管紧张素原），阻断胰岛中的5.可能与改善 细胞的功能失调、促进胰岛素的分泌相关。虽然有研究显示 受体阻滞剂干扰糖代谢，通过多种途径加重&+，但在&+患者中应用 受体阻滞剂仍是安全有效的。对于合并有心梗的患者是最佳选择。陈旧性心梗患者应该以 受体阻滞剂起始治疗，以防止心血管事件。但是 受体阻滞剂会干扰&+患者对低血糖的察觉并延缓低血糖的恢复，低血糖的儿茶酚胺介导的症候群可能会被 受体阻滞剂阻断而变迟钝。传统的 受体阻滞剂被证实具有增加胰岛素敏感性、降低(&/、增加 03 和血糖水平的作用。在非&+患者中，应用 受体阻滞剂者发生&+几
11、率增加了8C。第二代药物也被发现可增加&+患者的(D.E 水平。目前的一些小规模研究显示第三代非选择性而合并有其他有利作用的药物对于糖代谢的影响较小。如对&+血糖的影响 卡维地洛!美托洛尔的降压比较研究将对于第三代药物给予一个较为让人期待的公正评价。目前的研究支持)*对糖代谢和脂代谢的影响与安慰剂类似，且可延缓动脉硬化的发展。在长期随访研究中，)*发生新发&+的几率明显小于利尿剂和 受体阻滞剂，是&+高血压患者较为安全的一线用药选择。基础研究还发现，)*可通过抑制活性氧簇的产生而出现多种效益，如抑制 5.3B 的过度表达，减少炎症介质的产生等。临床研究中还发现)*可减少趋化因子和可溶性黏附分子
12、的产生。目前)*，特别是二氢吡啶类，在&+高血压患者中应用的安全性仍然较受关注。虽然推测其有增加心血管事件的危险性，但这仅是针对大剂量的短效药物而言，临床上一般使用长效制剂，是&+高血压患者较为安全的一线用药选择。&+高血压病人伴心绞痛的药物选择应包括 受体阻滞剂或)*，以发挥其抗心绞痛和抗动脉硬化作用。利尿剂可能损害葡萄糖耐量和加重&+，但是许多研究都显示小剂量利尿剂（比如-A 9F 双氢克尿噻每日 次）对于&+患者是安全有效的，对代谢的影响很小。&+患者的高血压常常是容量扩张型的需要利尿降压，在联合用药的方案中通常需要包含一种噻嗪类利尿剂，它与.)B1 合用可达到增效的效果，使利尿剂的代谢
13、副作用降到最小。从目前随机双盲临床流行病学实验数据和荟萃分析，倾向于认为利尿剂和 受体阻滞剂对于&+发病的危险性最高，)*与安慰剂类似，而.)B1 和.5*可降低&+的发生危险。美国的一项涉及,，G7 名参与者的前瞻性研究也得出了类似的结论，建议在&+患者中应用利尿剂和 受体阻滞剂要谨慎7，且 88?年欧洲高血压治疗指南把 130 作为!阻滞剂的相对禁忌证，提示在&+高发危险的患者中降压药物的选择需要有一定的倾向性。但在临床应用中，不同降压药物有其特殊的适应人群，而且也很难达到单药良好控制血压。一方面，由于各种实验本身的设计和用药方案各不相同，纳入人群的基线情况不一，得出的结论也有不一致的地方
14、；另一方面，目前还难于根据现有的实验结果来认定某种具体药物对于&+患者的利弊，尚需更多的流行病学研究结果来细化&+高血压患者的降压药物选择。三、降压药物的联合应用&+患者的血压控制目标已降低为?8HG8 99(F，这意味着大部分&+患者都需要联合应用两种或者更多种降压药物。高血压的发病机制复杂，联合用药可通过多种机制共同作用，不同的峰时叠加可延长有效的降压药物作用时间。合理联合用药不仅可增加降压效果，又能降低各药物的副作用。在大型临床随机对照流行病学实验中并未阐明那种降压药物组合在&+患者中具有更多的优势，但组合中如包括一种阻断 5.的药物会给肾脏和心血管保护带来更多效益。其他降压药物的应用应
15、基于患者的危险评估和整体治疗方案。比较常用的两药组合有利尿药和 阻滞剂、利尿药和.)B1 或.5*、)*和 阻滞剂、)*和.)B1 或.5*以及)*和利尿剂。在&+高血压患者中，较多推荐)*和.)B1 或.5*的组合。三种以上的药物组合可在上述搭配的基础上再增加。一项对&+高血压患者的降压药物应用的统计分析显示，8-C患者需要联合用药。单药统计发78,中国糖尿病杂志 887 年第,卷第 7 期I)J;K&;LDMNMO，&MEM9DMP 887，QR:,，4R 7万方数据现，应 用!#$或!%&的 患 者 占()，其 次 为 利 尿 剂（*+,-)）、&（*.,*)）和!受 体 阻 滞 剂（/
16、+,.)）。.0,.)单药治疗的患者都应用!#$或!%&，且其应用呈上升趋势+。一项荟萃分析发现，噻嗪类利尿剂与!受体阻滞剂的降压组合比其他降压药物组合发生 12 的危险更高，提示在有 12 高危的人群中，早期使用这样的降压组合要谨慎0。噻嗪类利尿剂和!受体阻滞剂能影响糖代谢，增加12 发生危险的观点在另一项回顾性分析中也被证实-(。在/(年世界心脏病大会暨欧洲心脏病学会年会上公布的影响英国3斯堪的那维亚心脏终点研究3降压部分（!4563&78!）显示，与阿替洛尔 9 卞氟噻嗪组相比，氨氯地平 9 培哚普利组发生致死性和非致死性中风、总心血管事件和所有原因死亡都更低。新发糖尿病亚组的研究进一步
17、对分组前无糖尿病的-:-/(例入选人群进行为期.;.年的随访分析，以氨氯地平为基础的治疗组可明显降低糖尿病风险*)（.;00；?%：(;，0.)$：(;*(;E3#FG 研究和 4?#7 研究都显示单纯收缩期高血压的药物干预对患者的效益。对单纯收缩期高血压患者，收缩压的一般治疗目标应为-:(BB?C，对 12 和肾脏病患者为-*(BB?C。当患者的收缩压 H-(BB?C 时，并发症的发生危险明显增高。降压药物的干预可使患者的总死亡率下降-)，心血管死亡率下降/.)，中风发生率下降*KLL，1FMNOG 7，4OLPNFGD 4，KE OL,?DQKGEKMPRM SRMEGRL：GK3FLE
18、TGRB EUK 1PONKEK OGK 7GRCGOB RT VR=O 4SREPO GKCPEGD OMW PB3QOSE RT SUOMCPMC SLPMPSOL QGOSEPSK CFPWKLPMK,OGWPR=O 1PONKERL，/(.，:：-,/J&GKMMKG&2;!2X#V$MEKGMOEPRMOL 7GPYK：EUK UPERGD OMW TFEFGK RTGKMRQGREKSEPRM,ZPWMKD$ME，/(*，:：-*3-+,*J&OGMKEE!?,7GK=KMEPMC GKMOL SRBQLPSOEPRM PM WPONKEPS QOEPKME：EUKWPONKEPS
19、 KQRKW ER EKLBPOGEOM OMW KMOLOQGPL（1#6!$8）EFWD,!S3EO 1PONKERL，/(.，:/：4:/34:0,:J UKLERM 7Z，&OGYPLOD，FUBOM，KE OL,LPMPSOL RFESRBK PMOMEPUDQKGEKMP=K EGKOEBKME RT EDQK/WPONKEK，PBQOPGKW TOEPMC CLFSRKSRMSKMEGOEPRM，OMW MRGBRCLDSKBPO：!MEPUDQKGEKMP=K OMW LPQPW3LRKG3PMC EGKOEBKME ER QGK=KME UKOGE OEEOS_ EGPOL（
20、!88?!6）,!GSU$MEKGM2KW，/(.，-.：-:(-3-:(0,.J!NFPO?，RMK 7X，2OGR 47，KE OL,!MCPREKMPM SRM=KGEPMC KM3YDBK PMUPNPERG RG OMCPREKMPM GKSKQERG NLRS_KG TRG QGK=KMEPRM RT EDQK/WPONKEK,!B RLL OGWPRL，/(.，:：+/-3+/,J 6ODLRG#V，?F&，FGUOM X,!MEPUDQKGEKMP=K BKWPSOEPRM OMWEUK GP_ RT PMSPWKME EDQK/WPONKEK,1PONKEK OGK，/(，/
21、0：-(.3-(,!RSPOEPRM,4EOMWOGW RT BKWPSOL SOGK PM WPONK3EK,1PONKEK OGK，/(:，/FQQL-）：-.3*.,+J RUMRM 28，4PMCU?,7OEEKGM RT OMEPUDQKGEKMP=K EUKGOQD OBRMCQOEPKME PEU WPONKEK,XKM$MEKGM 2KW，/(.，/(：+:/3+:,0J 2ORM 2，1PS_PMRM?5，VPSRLRM 1,6UK WPONKERCKMPS QREKMEPOLRT EUPOYPWK3EDQK WPFGKEPS OMW NKEO3NLRS_KG SRBNPMO
22、EPRM PM QOEPKMEPEU UDQKGEKMPRM,?DQKGEKM，/(.，/*：-3-BKLLPEF,#QKGE 5QPM 1GFC 4OT，/(.，:：-(0SFLOG K3=KME PEU OM OMEPUDQKGEKMP=K GKCPBKM RT OBLRWPQPMK OWWPMC QKGPMWR3QGPL O GKbFPGKW=KGF OEKMRLRL OWWPMC NKMWGRTLFBKEUPOYPWK O GK3bFPGKW，PM EUK!MCLR34SOMWPMO=POM OGWPOS 5FESRBK 6GPOL3&LRRW7GKFGK 8RKGPMC!GB（!4563&78!）：O BFLEPSKMEGK GOMWRBPKWSRMEGRLLKW EGPOL;8OMSKE，/(.，*：+0.30(（收稿日期：/(3(.3-/），1KSKBNKG/(，aRL-:，VR 万方数据
