1、制药工程专业药理学考试重点整理第1章麻醉药分类：苯甲酸酯类 (如普鲁卡因 酯基易水解， 不稳定，因而局麻作用不够强) 酰基苯胺类（如）局麻药的构效关系 (1)亲脂性部分 1 苯环的邻对位引入给电子取代基，如氨基、羟基、烷氧基时，由于供电性，与苯环酯羰基形成共扼体系，使羰基的极性增加，局麻作用增强。反之，吸电基则作用减弱。 同时邻位上的基团可增加位阻，延长作用时间，如氯普鲁卡因。 (2)中间部分 2和 3 该部分是由酯基（ 2）或其电子等排体和一个次烃基碳链（ 3）组成的。此部分决定药物稳定性，影响作用持续时间次序如下 (3)亲水性部分 4 该部分通常为仲胺和叔胺，因仲胺的刺激性较大，以叔胺基最
2、常见，且易成可溶性盐。可以是二乙胺基或可用氢化的含氮杂环，如哌啶基、吗啉基或吡咯基等。合成：利多卡因（作用于外周神经组织）罗哌卡因（作用于外周神经组织）第 2章催眠镇静药、抗癫痫药和精神神经疾病治疗药分类：巴比妥类（苯巴比妥、异戊巴比妥、硫喷妥、司可巴比）苯并二氮卓类（地西泮、硝西泮、奥沙西泮、艾司唑伦）等。 2.1 巴比妥类催眠镇药构效关系： 5 位无取代和 5位单取代均无作用（pKa过小）；R1或 R2为支链或不饱和烃基，作用时间短；若为饱和烃基、芳烃基，作用时间长（代谢有关）；R1和 R2总碳数为 48,若8作用相反或无作用（logP）。 R3为甲基，作用增强（降低解离度，增加脂溶性）；
3、若两个 N上均有甲基取代即具有反作用（惊厥）。 X=O, S ; S 取代时脂溶性增加，起效快，作用时间短，X=NH无作用。2.2 苯二氮卓类催眠镇药苯二氮卓类药物的构效关系 4,5位拼合四氢噁唑环 ,稳定性增加,作用强。 1,2位拼合三唑环稳定性增加，作用强。 1,4二氮卓环为必须结构 苯二氮卓类的稳定性（ 4，5位，1，2位在酸性及胃肠道中的开环反应）2.4 抗癫痫药分类：酰脲类（巴比妥类（如苯巴比妥）、乙内酰脲类（如三甲双酮，乙琥胺），GABA类似物（GABA为中枢抑制性递质，如卤加比）。 2.4.1酰脲类乙内酰脲的结构改造方法：将乙内酰脲化学结构中的 -NH-以其电子等排体-O-或 -
4、CH2-取代，分别则得到了噁唑烷酮类和丁二酰亚胺类。 2.4.2、GABA类似物机制：GABA为中枢抑制性递质，该类药物具有与 GABA的类似结构，可通过抑制 GABA氨基转移酶的活性，或为 GABA的前药代谢反应：卤加比的体内代谢 2.5 精神神经疾病治疗药分类：吩噻嗪类（氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静） 噻吨类 (硫杂蒽类)（如氯普噻吨（泰尔登） 丁酰苯类（如氟哌啶醇、五氟利多）等 2.5.1抗精神病药（都是多巴胺受体阻断剂）吩噻嗪类构效： 含N环上侧链部分必须由三个成直链的碳原子组成，若为支链，抗精神病活性明显下降，抗组胺作用增强。顺式吩噻嗪类药物与多巴胺的优势构象能部分重叠，活性高2位R3为
5、吸电基，活性强。NR1R2碱性基团常为叔胺，可为脂肪叔胺如二甲氨基，也可为氮杂环，常用哌啶基或哌嗪基，以哌嗪最强合成：氯丙嗪抗精神病药的共同副作用：锥体外系副作用2.5.2抗抑郁药 NA和 5-HT相对增多，表现为躁狂； NA和 5-HT相对缺乏，表现为抑郁。目前临床应用的抗抑郁药可分为去甲肾上酰素重摄取抑制剂(三环类抗抑郁药)、单胺氧化酶抑制剂及 5羟色胺再摄取抑制剂。 第3章 解热镇痛药及非甾体抗炎药解热镇痛药及 NSAIDs的作用靶点主要是花生四烯酸环氧合酶(COX)。通过抑制 COX来阻断或减少前列腺素（PG）的合成。另外部分还抑制脂氧化酶，减少白三烯等的合成。 COX-1促进生理性
6、PGs的合成，调节正常组织细胞的生理活动。如保护消化道粘膜，调节血小板功能。 COX-2在炎症细胞中高度表达，使炎症组织中前列腺素合成增加。促使炎症进一步发展。分类：乙酰苯胺类（扑热息痛、非那西丁） 水杨酸类（阿司匹林、贝诺酯、阿司匹林铝、水杨酰胺） 芳基烷酸类（吲哚美辛、舒林酸；托美丁；依托度酸；双氯芬那酸钠；布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬）协同前药（mutual prodrug）：贝诺酯（COXI，用于解热镇痛及抗炎，口服对胃无刺激，适合老人和儿童使用。）为了减小阿司匹林的副作用，将阿司匹林和扑热息痛通过酯键相连。口服后在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解热镇痛作用。采用前药原
7、理和拼合原理，叫做协同前药（mutual prodrug）前药：芬布芬在体内代谢成联苯乙酸的活性形式发挥药理作用。（是酮酸类的前体药物，在体内代谢生成联苯乙酸而发挥作用。联苯乙酸是COXI，口服芬布芬可避免直接服用联苯乙酸对胃肠道的刺激，胃肠道反应较小。临床上用于类风湿性关节炎、风湿性关节炎，也可用于牙痛，手术后疼痛）合成：双氯灭痛布洛芬芳基烷酸的基本结构： 第4章镇痛药 (镇痛药镇痛作用部位主要在中枢,解热镇痛抗炎药作用部位一般认为是在外周神经)有证据表明 受体对 受体介导的反应有调节作用，故而混合激动拮抗剂是发展的方向，即受体激动剂及受体拮抗剂，用作镇痛药时一般成瘾性小，如喷他佐辛(受体弱
8、拮抗剂，受体激动剂，首个用于临床的非麻醉性阿片类合成镇痛药，镇痛效果为吗啡的1/3，优点是副作用小，成瘾性低。左旋体的活性是右旋体的20倍，临床上应用其消旋体)为受体激动剂及受体弱拮抗剂。受体镇痛活性最强，成瘾性也最强受体成瘾性小，镇痛作用也不明显（该章药物作用特点主要回答有镇痛作用强弱和有无成瘾性。）4.1吗啡及其结构改造吗啡的性质：具有酸碱两性，3位弱酸性的酚羟基， 17位碱性 N-甲基叔胺纳洛酮的作用特点：阿片受体拮抗剂，用于吗啡中毒解救吗啡的构效关系（半合成类镇痛药） (吗啡)叔胺是镇痛活性的关键基团，氮原子引入不同的取代基可使受体激动剂转变为拮抗剂。酚羟基被醚化和酰化后，活性及成瘾性
9、均降低。羟基被烃化、酯化、氧化或去除后，活性及成瘾性均增加。4.2全合成镇痛药分类：吗啡烃类(N-甲基吗啡烃,左啡诺)苯并吗喃类(喷他佐辛等)苯基哌啶类(哌替啶)苯基丙胺类 /氨基酮类(盐酸美沙酮)合成：哌替啶盐酸美沙酮的作用特点：受体激动剂，成瘾性较吗啡小，成瘾发生慢。用作戒毒药。有效镇痛药的结构要求，或构效关系如下：第 5章心血管系统药物 5.1强心药强心药主要增强心脏收缩力，临床常用药主要有：强心苷类、受体激动剂强心苷类抑制心肌细胞膜结合的 Na+,K+-ATP酶（钠泵），并进一步导致细胞内参与激活心脏收缩力的 Ca2+增加。 5.2 作用于离子通道药物当前作用于离子通道的心血管药物主要
10、有钙离子通道阻滞剂、钠离子通道阻滞剂、钾离子通道阻滞剂、钾离子通道开放剂。 5.2.1 钙通道阻滞剂 /钙拮抗剂钙拮抗剂的作用与临床应用：抗心绞痛抗心率失常抗高血压钙拮抗剂的结构类型：二氢吡啶类等基本结构： 合成：硝苯地平稳定性：硝苯地平长期暴露在空气中或在紫外光照射下反应产物钠通道阻滞剂作用：抗心律失常（具有抑制钠离子内流和促进钾离子外流的作用，用于急、慢性室性心律失常）。作用特点：利多卡因的两个药理作用 （降低去极化最大通量，缩短动作电位时间）5.2.3钾通道阻滞剂钾通道作为 III类抗心律失常药。 5.2.4钾通道开放剂钾通道开放剂临床用于治疗高血压等。 5.3作用于肾上腺素能神经系统的
11、药物主要有 Mg2+-ATP酶抑制剂（胺泵抑制剂）、作用于受体药物、受体拮抗剂。 5.3.1 Mg2+-ATP酶抑制剂作用特点：该类药物多具有降压作用缓慢、温和而持久的特点。稳定性：碱性条件下的水解 5.3.2作用于肾上腺素能受体的药物主要有2受体激动剂、 1受体阻滞剂和受体阻滞剂。常用的受体阻滞剂按作用的选择性分类分为三种：非选择性受体阻滞剂、选择性 1受体阻滞剂、非典型受体阻滞剂。受体阻滞剂的基本结构和构效关系碳为手性C，苯乙醇胺型，RS，芳氧丙醇胺型，RS。碳上羟基为活性必须基团，被取代或醚化作用消失，酯化可延长时间。n=0，苯乙醇胺型曲吡那敏芬苯扎胺。）、三环类（结构类似氯丙嗪，镇静和
12、安定副作用较明显，如异丙嗪）西替利嗪作用特点：引入亲水性羧甲氧烷基。不易通过血脑屏障 (BBB)，镇静性大大减少。盐酸苯海拉明作用特点：中枢抑制作用显著。还用于晕动及妊娠呕吐。阿伐斯汀作用特点：引入亲水的丙烯酸，中枢副作用较小。阿司咪唑作用特点：非镇静 H1受体拮抗剂（低 BBB渗透率）经典 H1受体拮抗剂的构效关系（按上课记忆） 6.2组胺 H2受体拮抗剂和抗溃疡药抗溃疡药物配合抗微生物药物使用幽门螺杆菌6.3质子泵抑制剂作用靶点： H+/K+-ATP酶第 7章抗生素分类：1，-内酰胺类；2，四环素类； 3，氨基糖苷类； 4，大环内酯类； 5，氯霉素类 -内酰胺类抗生素分为青霉素类、头孢菌素
13、类、非经典的-内酰胺类。 7.1-内酰胺类7.1.1青霉素类稳定性：-内酰胺酶 和 青霉素酰化酶结构特征：耐酸青霉素、耐酶青霉素 广谱青霉素。 青霉素的构效关系 6位碳原子上的氢用甲氧基取代，可增加药物对内酰胺酶的抵抗能力。 2位羧基是活性必需基团 , 羧基为活性关键基团，去除和还原活性消失。制成酯衍生物保留活性，且可增加口服吸收，长效化。6位氨基的侧链可用不同的杂环进行取代，其活性可以得到增强。当侧链的取代基含有极性基团，可扩大抗菌谱，增强其活性。引入吸电子基团能提高药物对酸的稳定性，引入位阻基团能增加药物对内酰胺酶的抵抗能力。 7.1.2头孢菌素类结构改造和基本结构： 7位酰胺侧链的取代基
14、是抗菌谱的决定基团，可扩大抗菌谱并提高抗菌活性。7位氢原子以甲氧基取代可增加 -内酰胺环的稳定性。 S原子可影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提高抗菌活性。 3位取代基即可提高抗菌活性，又能影响药物代谢动力学的性质。7.1.3-内酰胺酶抑制剂细菌产生的内酰胺酶使某些抗生素还未到达细菌作用部位即被酶水解失活，这是耐药的主要机制。合成：舒巴坦 舒它西林（协同前药） （为改善舒巴坦的口服吸收，利用舒巴坦和氨苄西林碳2位的羧基，用次甲基连成双酯，成为前药舒他西林，口服后吸收迅速，在体内酯酶作用下水解为原药氨苄西林和舒巴坦。）7.2四环素类抗生素稳定性：在酸性条件pH2下，四环素类抗生素 C-6上的羟基和
15、C-5a上氢发生消除反应；在 pH2-6下，C-4二甲胺基很易发生可逆的差向异构化7.3大环内酯类抗生素这类药物主要有红霉素结构改造：为增加红霉素对胃酸的稳定性，提高口服生物利用度，由于酸性条件下主要是 C-9羰基和 C-6羟基脱水环合，因此考虑将 C-9羰基和 C-6羟基进行保护。罗红霉素是红霉素 C-9肟衍生物，罗红霉素对胃酸有较好的稳定性 第8章合成抗菌药分类：磺胺类（磺胺嘧啶、磺胺甲恶唑）、喹诺酮类 （诺氟沙星、左氟沙星、环丙沙星）8.1、磺胺类和抗菌增效剂设计思路：wood field抗代谢学说，又叫致死合成，主要目的是通过伪生物大分子干扰细菌或肿瘤细胞等的正常复制。合成：SMZ 磺
16、胺类药物的构效关系：对氨基苯磺酰胺为活性必需基团，邻、间位无效；苯环若被其他芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其他基团，抑菌活性降低或丧失； N4上一般无取代基，若有 ,则必须在体内易转化为游离氨基才有效，如 RCONH，RNN，NO2，等； N1上为单取代，大多为吸电基，可使活性加强，如酰基、芳杂环。N1,N1-双取代一般丧失活性； 8.2、喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药的构效关系 3位 COOH和 4位 C=O是活性必须基团，与 DNA螺旋酶和拓扑异构酶结合，不可缺少。 6位：引入氟原子，与 DNA旋转酶结合力增大，对细菌细胞壁的穿透力增大 7位取代活性增强（以取代或无取代的哌嗪、吡咯、吡咯烷
17、基等五六原杂环较好第9章抗肿瘤药9.1烷化剂9.1.1、氮芥类：作用机制：（1）生理pH7.4时，脂肪氮芥的-氯原子离去生成乙撑亚胺离子，与DNA的亲核中心起烷化作用，为双分子亲核取代反应（SN2）（2）芳环与氮原子产生共轭作用，失去氯原子生成碳正离子中间体，与DNA的亲核中心起烷化作用，为单分子亲核取代反应（SN1）基本结构：烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基，载体部分改善药物在体内的吸收、分布和稳定性，提高选择性和抗肿瘤活性，降低毒性。当 R为脂肪烃时，推电子作用，为强烷化剂，选择性差当 R为芳烃时，拉电子作用，选择性增加，毒性降低。合成：环磷酰胺卡莫司汀9.2干扰 DNA合成的抗肿瘤药抗代谢类分类：嘧啶（设计思路：（1）正常代谢产物是胞嘧啶核糖苷，利用核糖的差向异构体阿拉伯糖，做成胞嘧啶拮抗物，当然实际还可修饰碱基（2）尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快，根据电子等排原理，以卤原子代替氢原子合成的卤代尿嘧啶衍生物中）嘌呤叶酸拮抗物各类药物的设计思路嘌呤拮抗物一般是模仿鸟嘌呤和腺嘌呤的代谢物次黄嘌呤 第10章 药物设计（不考概念，若给出两个结构，要能够解释两个结构之间的联系，结构改造利用的是什么原理。）生物电子等排体前药原理电子等排体孪药原理插烯原理先导化合物
