1、执业药师药剂学1601第十六章药物动力学【大纲解读】（一）基本要求常用术语隔室模型、消除速度常数、生物半衰期、清除率（二）单室模型静脉注射给药1.血药浓度法（1）药动学方程（2）消除速度常数、半衰期的求算、曲线下面积2.尿药数据法（1）尿药排泄速度法、总量减量法的药动学方程（2）消除速度常数和肾排泄速度常数的求算（3）尿药排泄速度法、总量减量法的特点（三）单室模型静脉滴注给药1.血药浓度法（1）药动学方程（2）消除速度常数、半衰期、表观分布容积的求算、曲线下面积2.稳态血药浓度（1）稳态血药浓度Css（2）达稳态血药浓度的分数fss3.静滴停止后药动学参数的求算（1）稳态后停滴，其消除速度常数
2、和表观分旆容积的求算（2）稳态前停滴，其消除速度常数和表观分旆容积的求算4.静脉滴注和静脉注射联合用药（1）负荷剂量（2）药动学方程（四）单室模型血管外给药1.血药浓度法药动学方程2.药动学参数的求算（1）消除速度常数（2）残数法求算吸收速度常数（3）达峰时间和最大血药浓度（4）血药浓度一时间曲线下面积（5）清除率（6）滞后时间（五）双室模型给药1.双室模型静脉注射给药（1）中央室药物量与时间的关系式（2）血药浓度与时间关系式（3）中央室表观分布容积的求算2.双室模型血管外给药血药浓度与时间关系式（六）多剂量给药1.单室模型静脉注射给药（1）多剂量函数（2）第n次给药后血药浓度一时间关系式（3
3、）达稳态后血药浓度一时间关系式2.单室模型血管外给药（1）第n次给药后血药浓度一时间关系式（2）达稳态后血药浓度一时间关系式3.双室模型给药（1）第n次给药后血药浓度一时间关系式（2）达稳态后血药浓度一时间关系式4.平均稳态平均血药浓度的求算（1）平均稳态血药浓度（2）单室模型静脉注射给药（3）单室模型血管外给药（4）双室模型静脉注射和血管外给药5.首剂量和维持剂量（1）单室模型静脉注射给药时首剂量的求算（2）单室模型血管外给药时首剂量的求算（七）非线性药物动力学非线性过程的特征（1）米氏方程及米氏过程的药动学特征（2）血药浓度一时间关系式（3）生物半衰期与血药浓度的关系（4）血药浓度一时间曲
4、线下面积与剂量的关系（八）统计矩1.药动学中的各种矩零阶矩、一阶矩、二阶矩2.用统计矩估算药动学参数（1）半衰期、清除率和稳态时的分布容积，（2）生物利用度和平均稳态血药浓度（九）生物利用度和药物动力学模型识别1.生物利用度（1）研究生物利用度的意义（2）衡量吸收速度快慢的药动学参数（3）绝对生物利用度和相对生物利用度计算（4）生物利用度和生物等效性试验设计医学教 育网搜集 整理2.药物动力学模型识别常用识别方法【考题预测】3分左右第一节概 述一、药物动力学研究的内容药物动力学是研究药物体内药量随时间变化规律的科学。它采用动力学的基本原理和数学的处理方法，结合机体的具体情况，推测 药量与时间的
5、关系，并求算相应的动力学参数。对于指导新药设计、优化给药方案、改进剂型、提供高效、速效、缓释、低毒、低副作用的制剂发挥更到作用。二、血药浓度与药理作用 由于大多数药物的血药浓度与药理作用时间呈平行关系，所以研究血药浓度的变化规律，对了解药理作用强度的变化极为重要，是药物动力学研究的中心问题。 三、几个重要的基本概念 （一）隔室模型 药物的体内过程一般包括吸收、分布、代谢（生物转化）和排泄过程。为了定量地研究这些过程的变化，需建立数学模型，称其为动力学模型，而隔室模型是最常用的模型。 1.单隔室模型 单室模型是把机体视为由 一个单元组成，即药物进入体循环后迅速地分布于可分布到的组织，器官和体液中
6、，并立即达到分布上的动态平衡，成为动力学的均一状态。符合一隔室模型特征的药物称一隔室模型药物。 2.二隔室模型 双室模型把机体看成药物分布速度不同的 两个单元组成的体系称为双室模型，其中一个称为中央室，由血液和血流丰富的组织，器官组成（心、肺、肝、肾等），药物在中央室迅速达到分布平衡，另一室为周边室，由血液供应不丰富的组织、器官及组成（肌肉、皮肤等），药物在周边室分布较慢。 3.此外还有多室模型（二）消除速度常数 消除是指体内药物不可逆失去的过程，它 主要包括代谢和排泄，大多数药物从体内的消除符合表观一级速度过程，其速度与药量之间的比例常数k称为表观一级消除速度常数，简称消除速度常数，其单位为
7、时间的倒数，如分-1、小时-1或天-1等，k值的大小可衡量药物从体内消除速度的快慢。消除速度常数具加和性，药物的消除速度常数等于各排泄和代谢速度常数之和。 药物从体内消除途径有经肾脏排泄、胆汁排泄、肝脏代谢及肺部呼吸排泄等。药物消除速度常数等于各排泄和代谢过程速度常数之和： 即k=k b+ke+kbi+klu+ （16-1）式中，k e为肾排泄速度常数，kb为肝代谢速度常数，kbi为胆汁排泄速度常数，klu为肺排泄速度常数。因消除速度常数具加和性，所以可根据各个消除途径速度常数与K的比值，求得各个途径消除药物的分数。（三）生物半衰期 1. t1/2为体内药量或血药浓度下降一半所需要的时间，t1
8、/2与K的关系t1/2=0.693/k。2.通常药物的生物半衰期t 1/2是不变的，（因为一定药物在体内K值是不变的），不同的药物有不同的生物半衰期。药物的半衰期除与本身的结构性质有关外，还与机体消除器官的功能有关。 3.药物的半衰期发生变化表明消除器官的功能有变化。 4.依据半衰期的长短可将药物分为： t 1/21h极短半衰期药物；t 1/2于14h称短半衰期药物；t 1/2于481h称中等半衰期药物；t 1/2于824称长半衰期药物；t 1/224h称极长半衰期药物。（四）清除率1. 清除率是指机体或机体的某些消除器官、组织在单位时间内清除掉相当于多少体积的流经血液中的药物，清除率的单位是
9、体积/时间，即表示为：Cl=（-dx/dt）/C=kV -dx/dt表示机体或消除器中单位时间消除药物的量，除以浓度C后，为在单位时间消除一定药量的体积数。 2.Cl=kV表示机体或某消除器官中药物的清除率是 消除速度常数与分布容积的乘积。药代动力学组织结构图第二节单室模型静脉注射给药一、血药浓度法进行药物动力学分析（一）药物动力学方程的建立静脉注射给药，由于药物在体内只有消除（无吸收过程）过程，而消除过程按一级速度过程进行。即药物消除速度与体内药量的一次方成正比，其动力学方程为： lgX=（-kt/2.303）+lgX0X 0、X：分别表示药物初始量与t时刻的量。 lgC=（-kt/2.30
10、3）+lgC0C 0、C：分别表示药物初浓度与t时刻药物浓度。（二）药物动力学参数的计算 上式表明lgX或lgC对t作图为一直线由作图法可求。 1.斜率=-k/2.303 k=-2.303斜率 t 1/2=0.693/k 2.截距为lgX 0或lgC0，可求X0或C0，V=X0/C0 3.由k、V可求Cl，Cl=kV二、尿药数据法进行动力学分析 1.尿药排泄速度法 药物从体内消除有肾排泄和肾外途径排泄，当药物大部分以原形药从肾排出时，药物的消除可用一级肾消除速度过程来描述。其动力学方程为： log（dXu/dt）=（-kt/2.303）+log keX0即以log（dXu/dt）对t作图为一直
11、线： （1）由斜率可求k进而求t 1/2；（2）由截距可求出ke（ 肾消除速度常数）。2.总量减量法 总量减量法又称亏量法是尿药数据法中的另一方法，其动力学方程为： lg（X u-Xu）=（-kt/2.303）+logkeXo/k当t 时，Xu=KeXo/k 所以上式可改写为：log（X uXu）=（-kt/2.303）+logXu X u为尿中可排泄药物的总量； Xu为t时间排泄的药量； X u-Xu表示待排泄的药量。由上述直线斜率可求出k，若 X0已知可由截距求出ke。 上述两种方法均可求出k和ke。 两种方法的比较：尿药速度法：尿释采集时间短，且缺少12样对结果无影响。缺点数据波动大。
12、总量减量法：要求得到总尿药量，因此实验时间长，此外实验中不得丢失一份尿样。因此总量减量法比尿药速度法估算的动力学参数准确。第三节单室模型静脉滴注给药一、以血药浓度法建立药物动力学方程恒速静脉滴注是指药物以 零级速度（k0）输入体内，以一级速度（k）消除，其体内药物量与时间t的关系为：X=k 0（1-e-kt）/k或C=k0（1-e-kt）/Vk式中k 0为零级滴注速度，以单位时间的输入量来表示。二、稳态血药浓度1.在开始静滴后的一段时间内，体内药物浓度急剧上升，以后上升缓慢。2.随着时间t的增大，血药浓度达到恒定，此时的血药浓度称为 稳态浓度或坪浓度，以Css表示，达到坪浓度的时间与k或t1/
13、2有关，Css表示式为Css=k0/VkC SS大小与k0成正比，与k成反比。在稳态血药浓度时，滴注速度等于消除速度。随着滴注速度的增大，稳态血药浓度也增大。因而在临床上要获得理想的稳态血药浓度，就必须控制滴注速度，即控制给药剂量和滴注时间。从静滴开始至达稳态血药浓度所需的时间长短决定于药物的消除速度k值的大小（或生物半衰期的长短）。稳态时血药浓度和体内药量保持恒定不变。三、达稳态血药浓度的分数fssfss的含义是t时间体内血药浓度与达稳态血药浓度之比值，即：fss=C/Css因为C=k0（1-e-kt）/Vk，Css=K0/Vk所以fss=1-e -kt式中k=0.693/t 1/2 fss
14、=1-e-（0.693/t1/2）nt1/2=1-e-0.693两边取对数，则：n=-3.323lg（1-fss）公式中的n为半衰期的个数。上式说明不论何种药品， 达到稳态相同分数，所需半衰期的个数相同，达90%99%需3.326.64个半衰期时间。四、静滴停止后动力学参数 （一）稳态后停滴滴注达稳态后，停止滴注，使其血药浓度下降，此时血药浓度变化相当于快速静注后的变化，血药浓度的经时过程方程为：lgC=（-k/2.303）t+log（k 0/Vk）式中C：停药后t时间血药浓度t：停药后所经历的时间。由上式可见稳态后停滴，药物浓度随时间变化为一直线，由直线的斜率可求出K。即：斜率=-k/2.3
15、03 k=-2.303斜率。并由直线截距可求出V（若k 0已知） ：（二）稳态前停滴 稳态前停止静滴，体内血药浓度的变化与上述相似，只是停药时的血药浓度不同，此时的血药浓度变化过程为：lgC=（- k/2.303）t+lgk 0（1-e-KT）/Vk式中T为滴注时间，以lgC对t作图为一条直线，由直线斜率求k进而由直线截距求V。五、静脉滴注和静脉注射联合用药 许多药物的有效浓度为稳态水平，而达到稳态为9099%，需3.326.64个半衰期时间。若t 1/2=4h，达到稳态的90%，则需13.28h，所以t1/2大于0.5h的药物单独静滴给药意义不大，故采用静注与静滴联合给药，其具体作法：先静注
16、一个大剂量，使血药浓度立即达稳态浓度，这个大剂量称为首剂量或称负荷剂量；随后恒速静滴维持稳态浓度。负荷剂量X*0=CssV静注速度k 0=CssVk联合给药后体内药物经时过程的方程为两种方法之和，经处理后为：X=k 0/k此式说明联合用药后体内药量在整个过程中是恒定的。第四节单室模型单剂量血管外给药血管外给药：包括口服、肌注、直肠给药等。血管外给药，药物吸收进入体内的速度接近一级速度过程。药物的体内消除仍为一级速度过程。一、以血药浓度法建立的药物动力学方程 血药浓度随时间的变化即Ct公式为：C=kaFX 0（e-kt-e-kat）/V（ka-k）式中： ka为吸收速度常数；F为吸收分数。【精要
17、速记】血管外给药首先经过吸收，公式存在吸收分数（F）和吸收速度常数（ka）。二、药物动力学参数的求算 消除速度常数k的求算当kak时：lgC=（-k/2.303）t+lg kaFX 0/V（ka-k）以lgC对t作图可得到一条末端为直线的二项曲线，直线斜率可求k直线外推：直线与纵轴相交的截距为：lgkaFX 0/V（ka-k）（二）残数法求吸收速度常数ka 采用残数法并进行对数处理可得：lgCr=（ka/2.303）t+lgkaFX 0/V（ka-k）式中Cr为残数浓度以lgCr对t作图为一直线，以直线斜率求ka，由截距求V。（三）达峰时间和最大血药浓度的求算 达峰时间为tmax=2.303l
18、g（ka/k）/ka-ktmax由ka、k决定与剂量无关达峰浓度为Cmax=（FX 0/V）e-ktmCmax与X 0成正比（四）曲线下面积AUC的求算 AUC是药物经时曲线下的第三个重要参数，其方法是时间从零作定积分。AUC=FX 0/kV（五）清除率 Cl=FX0/AUC （Cl=kV） （六）滞后时间t0 第五节双室模型单室模型药物进入体内立即达到分布平衡。但实际上药物进入血浆后，向体内任何一部分的分布，都需要一定的时间，只是有些药物这个过程需时较短，体内过程很接近单室模型特征。不少药物随血液输送到组织器官中要达到分布平衡需要较长的时间，因此呈现的药物的体内过程特征就有二个甚至多个隔室那
19、样。因此，很多药物体内过程具备双室或多室模型特征。一、二室模型静脉注射给药 1.模型特征；2.中央室药物量与时间的关系；3.血药浓度与时间的关系；4.中央室表观分布容积。二、二室模型血管外给药 1.模型特征；2.血药浓度法；3.血药浓度与时间的关系。第六节多剂量给药讨论条件：1）每次给药量相同；2）给药间隔时间相同。一、单室模型静脉注射1.n次给药后血药浓度-时间关系：2.达稳态后的 血药浓度-时间关系式（n）（C）max=X 0/V（1-e-k）（C）min= X 0e-k/V（1-e-k）由上式可见：若已知V及k，则当每时隔静注一次固定的药量时，某一剂量给药后的任何时间的血药浓度都可以求得
20、。二、单室模型血管外给药 1.第n次给药后血药浓度-时间关系式：2.达稳态后血药浓度-时间关系式。【精要速记】多剂量给药的公式里面必然有参数“n”。三、双室模型与双室模型的静脉注射及血管外给药 四、稳态平均血药浓度 五、首剂量与维持剂量在多剂量给药时，达稳态需要一段较长的时间，因此希望第一次给予一个较大的剂量，使血药浓度达到有效治疗浓度而后用维持剂量来维持其有效治疗浓度。第七节非线性药物动力学非线性药物动力学：当药物浓度超过某一界限时，参与药物代谢的酶发生了饱和现象所引起的。可用描述酶动力学的方程，即米氏方程来研究。第八节统计矩原理及其在药物动力学中的应用统计矩原理或称矩量分析法。这种方法为
21、非隔室分析法，用其分析药物的体内过程，其计算主要依据药物浓度时间曲线下的面积，而不受数学模型的限制，适用于任何隔室。一、药物动力学中的各种矩 在药物动力学的研究中常用到的统计矩为：1.零阶矩；2.一阶矩；3.二阶矩。二、用统计矩可估算药物动力学参数第九节生物利用度一、定义 生物利用度是衡量血管外给药用药剂量中进入体循环的相对数量与在大循环中出现的相对速率。即生物利用度包含药物 吸收速度与吸收程度两方面的问题。1.生物利用度两项参数： （1）吸收程度：指与标准参比制剂相比，试验制剂中被吸收药物总量的相对比值。（2）吸收速度：指与标准参比制剂相比，试验制剂中药物被吸收速度的相对比值。2.绝对生物利
22、用度： 以静脉注射剂为参比制剂，所得的是绝对生物利用度。3.相对生物利用度：除静脉给药， 其他给药途径的制剂作参比制剂所得的是相对生物利用度。药物的生物利用度是评价药物制剂质量的重要指标之一，也是新药研究的重要内容。二、吸收速度血管外给药（口服），常表现为一级吸收过程，所以吸收速度常用ka或吸收半衰期t 1/2来衡量。吸收速度可用血药浓度时间曲线上达到峰浓度的时间即达峰时间tmax来表示。三、吸收程度 1.绝对生物利用度： F Ab=（AUCpo/X0（po）/（AUCiv/X0（iv）100%AUCpo、AUCiv分别为口服与静注给药血药时间曲线下面积；X0（po）、X 0（iv）分别为口服
23、与静注的剂量。2.相对生物利用度： F RCl=（AUV试/X0（试）/AUC（参）/X0（参）100%AUC试、AUC参为样品与参比物的药时曲线下积分面积；X 0（试），X0（参）分别为样品与参比物剂量。3.AUC的求法： AUC 0-=AUC0-t*AUCt*-四、生物利用度和生物等效性试验设计与原则生物利用度一般是用血药浓度-时间曲线下的面积（AUC）计算吸收的数量（程度）；吸收速度是用血药浓度的峰值（峰浓度Cmax）和达峰浓度的时间达峰时（tmax）来表示。生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给予相同的剂量，其吸收速度和程度没有明显差异。（一）生物样品分析方法的基本要求
24、 特异性强；灵敏度高，检测限至少能检测35个半衰期的样品中的浓度或能检出Cmax的1/101/20的药物浓度，其准确度应在真实浓度的80%120%范围内，RSD在中、高浓度时小于15%，低浓度时小于20%；精密度好；准确度高；标准曲线应覆盖整个待测浓度范围。（二）普通制剂 1.研究对象的选择：生物利用度和生物等效性一般在人体内进行。应选择正常、健康的自愿受试者，其选择条件为：年龄一般为1840周岁，男性，体重为标准体重10%。受试者应经肝、肾功能及心电图检查，试验前两周至试验期间停用一切药物，试验期间禁烟、酒及含咖啡因的饮料。为了保证结果具有统计意义，受试者必须有足够的例数。对于一般制剂，要求
25、至少1824例。对特殊制剂以及个体差异大的制剂，受试者的例数需相应增加。试验单位应与受试者签定知情同意书。2.参比制剂：生物利用度和生物等效性的研究必须有标准参比制剂作对照。其安全性和有效性应合格。其选择原则为：进行绝对生物利用度研究应选用静脉注射剂为标准参比制剂。进行相对生物利用度或生物等效研究时首先应考虑选择国内外已上市相同剂型的市场主导制剂作为标准参比制剂。只有在国内外没有相应的制剂时，才考虑选用其他类型相似的制剂为参比制剂。3.试验制剂：试验制剂的安全性应符合要求，应提供溶出度、稳定性、含量或效价等数据。测试的样品应为符合临床要求的放大试验样品。4.试验设计：制剂与标准参比制剂采用双周
26、交叉随机试验设计；两个试验周期至少要间隔活性物的710个半衰期，即通常为一周。取样点的设计：服药前应取空白血样，一个完整的药时曲线应包括吸收相，平衡相、消除相，每时相内应有足够的取样点，总的采样点不少于11个点。一般吸收相及平衡相应各有23个点，消除相应取68个点。缓控释制剂，取点相应增加，整个采样时间至少为35个半衰期。也可采样持续到血药浓度为Cmax的1/101/20。5.服药剂量的确定：应与临床剂量一致6.研究过程：受试者禁食过夜（10小时以上），于次日早晨空腹服用受试制剂或标准参比制剂，用250ml温开水送服，服药2小时后方可进水，4小时后进统一饮食。受试者于服药后，按要求在不同时间取
27、静脉血，根据需要取血样（血浆、血清或全血），并冷冻贮存，备测。受试者服药后避免剧烈活动。取血样应在临床监护室中进行。如受试者有不良反应时应有应急措施，必要时应停止试验。7.药物动力学分析：参数主要是生物半衰期t1/2；峰浓度Cmax；达峰时间tmax血药浓度时间曲线下面积AUC，其中Cmax、tmax为实测值，不得内推。8.生物利用度计算9.生物利用度与生物等效性评价受试制剂与参比制剂应根据动力学参数进行统计分析，作出生物等效性评价。若受试制剂的参数AUC的95%可信限落于标准参比制剂的80%125%范围内，对Cmax可接受范围在70143%，而且受试制剂相对生物利用度在80%120%，则可认
28、为二者生物等效。（三）缓释、控释制剂 1.单剂量、双周期交叉试验；过程与要求同普通制剂；2.多剂量、双周期稳态研究：目的是研究两种制剂多剂量用药达稳态的速度与程度，以及稳态血药浓度的波动情况。（1）试验设计及过程达稳态前至少要测量连续3天的谷浓度，以确定是否达稳态或达稳态的速度与程度。在某一时间间隔（通常为最后一剂量），采取足够的血样，测定该时间间隔内稳态血药浓度时间曲线，并计算有关药物动力学参数。（2）药物动力学参数各受试者的稳态血药浓度时间数据；各受试者的谷浓度、峰浓度及其平均值；各受试者的血药浓度达峰时间及其平均值；各受试者的稳态的AUC及其平均值；稳态平均血药浓度C；各受试者的波动度。第十节药物动力学模型识别隔室模型理论是以拟定不同隔室情况下得到不同给药方法后血药浓度或尿排泄数据与时间关系式，再根据某一具体药物在某一给药途径给药后所得到的血药浓度-时间关系或尿排泄数据-时间关系，从数据来拟合该药在体内具某种模型特征。由于实验数值有一定误差，因此有时难以用一般方法推断该药的隔室模型类别。因此需对这些数据进行解析，确定一个更为接近的隔室模型类别，以进一步估算药物动力学参数。1.根据图形判断：以lgC对t作图为直线者是单室模型。2.残差平方和判断法：残差平方和是实测值与所拟合方程的理论值之差的平方和。 残差平方和小的拟合的隔室模型更为合理。
