1、pradaxa甲磺酸达比加群酯dabigatranPRADAXA(甲磺酸达比加群酯dabigatran etexilate mesylate)使用说明书2012年12月版处方资料重点这些重点不包括安全和有效使用PRADAXA所需所有资料。请参阅下文为PRADAXA的完整处方资料PRADAXA (甲磺酸达比加群酯dabigatran etexilate mesylate)胶囊为口服使用美国初始批准：2010最近重大变化(红色为修改部分)剂量和给药方法(2.2，2.4，2.6) 1/2012禁忌证(4) 12/2012警告和注意事项(5.3，5.4) 1/2012警告和注意事项(5.1) 11/2
2、012警告和注意事项(5.2) 12/2012适应证和用途PRADAXA是一种直接凝血酶抑制剂适用于在有非瓣膜性房颤患者中减低卒中和全身性栓塞风险(1)剂量和给药方法（1）对患者有CrCl 30 mL/min：150 mg口服，每天2次 (2.1)（2）对患者有CrCl 15-30 mL/min：75 mg口服，每天2次 (2.1)（3）治疗期间临床上指示时评估肾功能和从而调整治疗(2.2)（4）指导患者不要咀嚼，弄破，或打开胶囊 (2.3)（5）对转换至或来其他口服或非肠道抗凝建议的评述 (2.4，2.5)（6）侵入性或手术前当可能暂时终止PRADAXA，然后及时再开始(2.6)剂型和规格胶
3、囊：75 mg和150 mg (3)禁忌证（1）活动性病理性出血 (4)（2）对PRADAXA严重超敏性反应史(4)（3）机械性人工心脏瓣膜 (4)警告和注意事项（1）出血风险：PRADAXA可引起严重和，有时，致命性出血。及时评价失血的体征和症状。(5.1)（2）生物人工心脏瓣膜：建议不要用PRADAXA(5.2)（3）暂时终止：避免治疗失误缩小卒中风险(5.3)（4）P-gp 诱导剂和抑制剂：对达比加群暴露影响 (5.4)不良反应最常见不良反应(15%)是胃炎样症状和出血(6.1)为 报告怀疑不良反应，联系Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals，Inc.
4、电话(800) 542-6257或(800) 459-9906 TTY或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.药物相互作用（1）P-gp诱导剂利福平利福平：避免与PRADAXA共同给药 (5.4)（2）P-gp抑制剂决奈达隆dronedarone和全身性酮康唑ketoconazole在患者有中度肾受损(CrCl 30-50 mL/min)：考虑减低PRADAXA剂量至75 mg每天2次 (7)（3）P-gp抑制剂在有严重肾受损患者(CrCl 30 mL/min患者，PRADAXA的推荐剂量是150 mg有或无食物口服，每天2次。对有严重肾受损患者(C
5、rCl 15-30 mL/min)，PRADAXA的推荐剂量为75 mg每天2次 见在特殊人群中使用(8.6)和临床药理学(12.3)。对有CrCl 15 mL/min或透析患者不能提供给药建议。2.2 给药调整开始用PRADAXA治疗前评估肾功能。当临床上指示定期评估肾功能(即，在在临床情况可能伴肾功能下降更频)和从而调整治疗。发生急性肾衰而用PRADAXA患者终止PRADAXA和考虑另外抗凝治疗。在有中度肾受损(CrCl 30-50 mL/min)患者中，同时使用P-gp抑制剂决奈达隆或全身性酮康唑 可预计产生严重肾受损观察到达比加群暴露相似。考虑减低PRADAXA剂量至75 mg每天2次
6、 见药物相互作用(7)和临床药理学12.3)。一 般说来，不需要评估抗凝作用程度。当需要时，使用一种活化部分凝血活酶时间(aPTT)或蝰蛇毒凝血时间(ECT)，而不是国际标准化比率 (international normalized ratio, INR)，评估患者对PRADAXA抗凝活性见警告和注意事项(5.1)和临床药理学(12.2)。2.3 对患者指导指导患者整吞胶囊。胶囊的破裂，咀嚼，或内容变空可能导致增加暴露见临床药理学(12.3)。如在计划时间1剂PRADAXA没有服用，应尽可能在相同天立即服用；如果下次计划剂量前至少6小时不能服用应跳过丢失剂量。为补上丢失剂量PRADAXA剂量不
7、应加倍。2.4 从华法林转化或转化至华法林Warfarin当患者从华法林治疗转化至PRADAXA，当INR低于2.0时终止华法林和开始PRADAXA。当从PRADAXA转化至华法林，根据肌酐清除率如下调整华法林开始时间： 对CrCl 50 mL/min，终止PRADAXA前3天开始华法林。 对CrCl 30-50 mL/min，终止2天PRADAXA前开始华法林。 对CrCl 15-30 mL/min，终止PRADAXA前1天开始华法林。 对CrCl 15 mL/min，不能做建议。因为PRADAXA可增加INR，只有PRADAXA 已停止至少2天后INR将更佳反映华法林的效应见临床药理学(1
8、2.2).2.5 转化自或至非肠道抗凝对当前接受一种非肠道抗凝患者，下一次在非肠道药物已给药时间前0至2小时开始PRADAXA或在连续给予非肠道药物终止的时间(如，静脉未分离肝素)。对当前服用PRADAXA患者，等待12小时(CrCl 30 mL/min)或24小时(CrCl 30 mL/min)末次剂量PRADAXA后开始用非肠道抗凝治疗前见临床药理学(12.3)。2.6 手术和干预如 果可能，因为增加出血的风险，侵入性或手术前终止PRADAXA 1至2天(CrCl 50 mL/min)或3至5天(CrCl 50 mL/min)。对患者进行重大手术，脊髓穿刺，或放置脊髓或硬膜外导管或口考虑较
9、长时间，可能需要患者完全止血见在特殊人群中使用(8.6)和临床药 理学(12.3)。如果手术不能延迟，有增加出血的风险见警告和注意事项(5.1)。应权衡出血风险和干预的紧迫性见警告和注意事项(5.3)。3 剂型和规格150 mg胶囊有淡蓝色的不透明帽印有黑色的Boehringer Ingelheim公司符号和奶油色不透明体 印有黑色“R150”。75 mg胶囊有奶油色的不透明帽有黑色的Boehringer Ingelheim公司符号和奶油色不透明体印有黑色的“R7”。4 禁忌证有以下患者禁忌PRADAXA： 活动性病理性出血见警告和注意事项(5.1)和不良反应(6.1). 对PRADAXA严重
10、超敏性反应史(如，过敏反应或过敏性休克) 见不良反应(6.1). 机械性人工心脏瓣膜 见警告和注意事项(5.2)5 警告和注意事项5.1 出血风险PRADAXA增加出血风险和可能致明显和，有时，致命性出血. 及时评价任何失血体征或症状(如，血红蛋白和/或血红细胞比容下降或低血压)。有活动性病理性出血患者终止PRADAXA 见剂量和给药方法(2.2)。出血的风险因子包括同时使用增加出血风险其他药物(如，抗血小板药物，肝素，溶纤维蛋白 治疗，和慢性使用非甾体抗炎药NSAIDs)。有肾受损患者中PRADAXA的抗凝活性和半衰琪增加见临床药理学(12.2)。不 能得到对达比加群特异性逆转剂。血液透析可
11、能去除达比加群；但是支持使用血液透析作为治疗出血临床经验有限见药物过量(10)。在临床试验中可能考虑 使用但未曾评价激活的凝血酶原复合物浓缩剂(aPCCs，如，FEIBA)，或重组凝血因子VIIa，或凝血因子II，IX或X浓缩物。硫酸鱼精蛋白和维 生素K预计不会影响达比加群的抗凝活性。存在血小板减少情况中考虑给予血小板浓缩物或曾使用长效抗血小板药物。5.2 有人工心脏瓣膜患者中血栓栓塞和出血事件在 RE-ALIGN试验中在有双叶bileaflet机械性人工心脏瓣膜患者评价PRADAXA的安全性和疗效，其中有双叶机械性人工心脏瓣膜患者(最 近植入或纳入前3个月以上植入)被随机化至剂量调整华法林或
12、150，220，或300 mg PRADAXA1天2次。RE-ALIGN在PRADAXA治疗组当与华法林治疗组比较由于发生显著更多血栓栓塞事件(瓣膜血栓形成，卒中，短暂性脑缺血 发作，和心肌梗死)和过量重大出血(主要地术后心包积液需要干预的血流动力学损害)提早结束。双叶机械性人工心脏瓣膜移植的术后3天内开始用 PRADAXA患者以及纳入植入瓣膜前3个月患者均见到这些出血和血栓栓塞事件。因此，有机械性人工心脏瓣膜患者禁忌使用PRADAXA 见禁忌证(4)。尚未研究使用PRADAXA为预防血栓栓塞事件在有房颤患者在其他形式瓣膜心脏壁情况中，包括存在生物人工心脏瓣膜而不建议使用。5.3 暂时终止PR
13、ADAXA终止抗凝，包括PRADAXA，对活动性出血，选择性外科手术，或侵入性操作，使患者处在卒中风险增加。缩小治疗失误。5.4 P-gp诱导剂和抑制剂对达比加群暴露的影响PRADAXA与P-gp诱导剂(如利福平)的同时使用减低对达比加群暴露和一般说来应避免见临床药理学(12.3)。P-gp抑制作用和受损的肾功能是导致达比加群暴露增加主要独立因子见临床药理学(12.3)。有肾受损患者中同时使用P-gp抑制剂与任何单独因子所见比较预计产生达比加群暴露增加。有 中度肾受损患者中(CrCl 30-50 mL/min)，当决奈达隆或全身性酮康唑s与PRADAXA共同给药时，考虑减低PRADAXA剂量至
14、75 mg每天2次。有严重肾受损(CrCl 15-30 mL/min)患者避免使用PRADAXA和P-gp 抑制剂同时使用见药物相互作用(7)和在特殊人群中使用(8.6)。6 不良反应6.1 临床试验经验因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。RE-LY(随机化评价长期抗凝治疗)研究提供使用两种剂量PRADAXA和华法林的安全性资料见临床研究(14)。表1描述患者数及其暴露。展示110 mg给药组资料有限因为这个剂量未被批准。在RE-LY中药物终止对PRADAXA 150 mg导致治疗终止的不良反应率
15、为21%和对华法林16%。最频繁不良反应导致终止PRADAXA是出血和胃肠道事件(即，消化不良，恶心，上腹痛，胃肠道出血，和腹泻)。出血见警告和注意事项(5.1)表 2显示在RE-LY研究中治疗阶段时经受严重出血患者数，与出血率每100患者-年(%)。满足以下1或更多标准重大出血：出血伴有血红蛋白至少减低 2 g/dL或导致输血至少2单元，或在关键性区域或器官症状性出血(眼内，颅内，脊髓内或肌肉内有隔室综合征，腹后壁出血，关节腔内出血，或心包出血)。一 种危及生命出血符合以下1或更多标准：致命性，症状性颅内出血，血红蛋白减低至少5 g/dL，输血至少4个单元，伴有低血压需要使用静脉正性肌力药i
16、notropic agents，或需要外科手术干预。颅内出血包括大脑内(出血性卒中)，蛛网膜下腔，和硬膜下出血。跨越按基线特征定义的主要子组用PRADAXA 150 mg和华法林重大出血的风险相似，除了 年龄，其中对患者75岁PRADAXA重大出血趋向于较高发生率(危害比1.2，95% CI：1.0至1.4)。在接受PRADAXA 150 mg患者比接受华法林患者主要胃肠道出血较高率(分别1.6%相比1.1%， 相比华法林有危害比1.5，95% CI，1.2至1.9)，和任何胃肠道出血较高率(分别6.1%相比4.0%)。胃肠道不良反应用PRADAXA 150 mg患者胃肠道不良反应发生率增加(
17、35%相比24%用华法林)。这些为常见的消化不良(包括上腹痛，腹痛，腹部不适，和胃脘不适)和胃炎样症状(包括GERD，食道炎，腐蚀性胃炎，胃出血，出血性胃炎，出血性腐蚀性胃炎，和胃肠道溃疡)。超敏性反应在RE-LY研究中，在0.1%接受PRADAXA患者报道药物超敏性(包括荨麻疹，皮疹，和瘙痒)，过敏性水肿，过敏反应，和过敏性休克。6.2 上市后经验批准后使用PRADAXA期间曾鉴定以下不良反应。因为这些反应是从人群大小不确定自愿报告的，经常不可能可靠估计它们的频数或确定与药物暴露因果相互关系。在批准后使用PRADAXA曾鉴定以下不良反应：血管水肿。7 药物相互作用PRADAXA与P-gp诱导
18、剂(如，利福平)的同时使用减低对达比加群暴露和一般说来应避免见临床药理学(12.3)。P-gp抑制作用和损伤肾功能是导致对达比加群暴露增加主要独立因子见临床药理学(12.3)。有肾受损患者中同时使用P-gp抑制剂与任何单独因子所见比较预计产生达比加群暴露增加。有 中度肾受损(CrCl 30-50 mL/min)患者，当同时地与P-gp抑制剂决奈达隆或全身性酮康唑给药，考虑减低PRADAXA剂量至75 mg每天2次。The use of P-gp抑制剂(维拉帕米verapamil，胺碘酮amiodarone，奎尼丁quinidine，和克拉霉素 clarithromycin)的使用不需要调整PR
19、ADAXA剂量。这些结果不应外推至其他P-gp抑制剂见警告和注意事项(5.4)，在特殊人 群中使用(8.6),和临床药理学(12.3)。应避免在有严重肾受损患者(CrCl 15-30 mL/min)同时使用PRADAXA和P-gp抑制剂见警告和注意事项(5.4)，在特殊人群中使用(8.6),和临床药理学(12.3)。8 在特殊人群中使用8.1 妊娠妊娠类别C在妊娠妇女中没有适当和对照良好研究.当 雄性和雌性大鼠在交配前和至植入(怀孕第6天)用剂量70 mg/kg处理曾显示达比加群减低植入数(根据曲线下面积AUC比较在最大推荐人剂量MRHD300 mg/day人暴露的约2.6至3.0倍)。妊娠大
20、鼠植入后用达比加群在相同剂量治疗增加死亡子代数和致过量阴道/子宫出血 接近分娩。尽管在大鼠中达比加群增加胎畜颅骨和脊椎延迟或不规则骨化的发生率，在大鼠和兔中不引起重大畸形。8.2 生产和分娩在临床试验中未曾研究生产和分娩期间PRADAXA的安全性和有效性。考虑在这种情况中用PRADAXA出血和卒中的风险见警告和注意事项(5.1)。妊娠大鼠从植入(怀孕第7天)至断奶(哺乳第21天)期间用达比加群在剂量70 mg/kg(根据AUC比较在MRHD 300 mg/day人暴露约2.6倍)治疗生产期间子代和母大鼠的死亡伴子宫出血。8.3 哺乳母亲不知道达比加群是否排泄在人乳汁中。因为许多药物排泄在人乳汁
21、，当PRADAXA被给予哺乳妇女应小心对待。8.4 儿童使用尚未确定PRADAXA在儿童患者的安全性和有效性。8.5 老年人使用在RE-LY研究患者总数中，82%为65和以上，而40%为75和以上。随年龄卒中和出血风险增加，但在所有年龄组风险-获益图形有利见警告和注意事项(5)，不良反应(6.1),和临床研究(14)。8.6 肾受损在 有轻度或中度肾受损患者建议无需调整PRADAXA的剂量见临床药理学(12.3)。在有严重肾受损患者减低PRADAXA剂量(CrCl 15-30 mL/min) 见剂量和给药方法(2.1，2.2)和临床药理学(12.3)。对有CrCl 15 mL/min或透析患者
22、不能提供给药建议。在有肾受损同时接受P-gp抑制剂患者适当调整剂量见警告和注意事项(5.4)，药物相互作用(7),和临床药理学(12.3)。10 药物过量意 外过量可能导致出血性并发症。对达比加群没有逆转剂。在出血性并发症事件中，初始适当临床支持，终止用PRADAXA治疗，和研究出血来源。达比加群主要 通过肾脏消除与低血浆蛋白结合约35%。血液透析可能去除达比加群。但是，支持这个方法数据有限。利用高流量透析器，血液流动速率200 mL/min，和透析液流速700 mL/min，经历4小时从血浆可清除总达比加群的约49%。在相同透析液流速，利用透析器血液流动速率300 mL/min可清除约57%
23、，在较高流速没有显著增加观察到清除率。停止血液透析，见到再分别效应约7%至15%。预计透析对达比加群的血浆浓度的影响将 根据患者特殊特征变化。活化部分凝血活酶时间(aPTT)或蝰蛇毒凝血时间(ECT)的测量可能有助于指导治疗见警告和注意事项(5.1)和临床药理学 (12.2)。11 一般描述对 甲磺酸达比加群酯Dabigatran etexilate mesylate，a 直接凝血酶抑制剂，的化学名is乙基3 - （2 - （4 - N -己基氧基羰基的氨基甲酰基亚氨基苯基）氨基甲基 -1 -甲基-1 H -苯并咪唑-5 -基）羰基（吡啶-2 -基氨基）丙酸乙酯 -Alanine，N-2-4-
24、(hexyloxy)carbonylaminoiminomethyl enylaminomethyl-1-methyl-1H-benzimidazol-5-ylcarbonyl-N-2-pyridinyl-,ethyl ester，methanesulfonate. 经验式为C34H41N7O5CH4O3S和分子量723.86(甲磺酸盐)，627.75(游离碱). 结构式为：甲磺酸达比加群酯是一种黄-白至黄粉。一个在纯水中饱和溶液溶解度为1.8 mg/mL。它自由溶于甲醇，微溶于乙醇，和略微溶于异丙醇。.口 服给药的150 mg胶囊含172.95 mg甲磺酸达比加群酯，等同于150 mg达比加
25、群酯，和以下无活性成分：阿拉伯树胶，二甲基硅油，羟丙甲纤维素，羟基丙基纤维素，滑石，和酒石酸。胶囊壳由角叉菜胶，FD&C蓝 No. 2 (仅150 mg)，FD&C黄No. 6，羟丙甲纤维素，氯化钾，二氧化钛，和黑色可食用油墨组成。75 mg胶囊含86.48 mg甲磺酸达比加群酯，等同于75 mg达比加群酯，和别的相似与150 mg胶囊。12 临床药理学12.1 作用机制达比加群及其酰基葡萄糖醛酸苷是竞争性，直接凝血酶抑制剂。因为凝血酶(丝氨酸蛋白酶) 在凝血级联反应时使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，其抑制作用防止血栓发展。Both游离和凝块-结合的凝血酶，和凝血酶-诱发血小板聚集被这个活性部位抑
26、制。12.2 药效动力学在建议的治疗剂量，达比加群酯延长凝固标志物例如活化部分凝血活酶时间(aPTT)，蝰蛇毒凝血时间(ECT)，和凝血酶时间(TT)。对暴露于达比加群INR相对不敏感和不能如同用于对华法林监测相同方法解释。aPTT 检验提供一个近似的PRADAXA抗凝效应。在图1中显示在有不同程度肾受损患者中批准给药方案后对aPTT效应的平均时间过程。曲线代表均数水平无可信 区间；当测量活化部分凝血活酶时间(aPTT)应预计变异。而不能提供任何特殊临床情况中需要的aPTT回收水平，曲线可用于估计得到特殊回收水平的时 间，甚至当不能精确知道自末次剂量PRADAXA时间 。在RE-LY试验中，接
27、受150 mg剂量患者谷中位数(10th至90th 百分位)为52(40至76)秒。图 1 平均时间过程对达比加群对活化部分凝血活酶时间(aPTT)的影响，被批准PRADAXA给药方案后在有各种程度肾受损患者中* 模拟根据PK数据来自一项研究在有肾受损受试者中和PK/活化部分凝血活酶时间(aPTT)相互关系来自RE-LY研究；在RE-LY中aPTT 延长是集中在枸橼酸盐血浆中用PTT试剂Roche Diagnostics GmbH，Mannheim，Germany测定。各种建立的方法对aPTT评估间可能存在定量差别。通过蝰蛇毒凝血时间也可评估抗凝活性的程 度。这个检验比活化部分凝血活酶时间(a
28、ctivated partial thromboplastin time, aPTT)更特异性测定达比加群的效应。在RE-LY试验中，接受150 mg剂量患者中低谷ECT中位(10th至90th 百分位)为63(44至103)秒。心脏电生理学用达比加群酯剂量达600 mg未观察到QTc间期延长。12.3 药代动力学甲 磺酸达比加群酯作为达比加群酯被吸收。然后这个酯被水解，形成活性部分达比加群。达比加群被代谢为四个不同的酰基葡萄糖醛酸和葡萄糖醛酸和达比加群两者有 相似药理学活性。在此描述的药代动力学是指达比加群及其葡萄糖醛酸结合物之和。在健康受试者中和患者在剂量范围从10至400 mg时达比加群
29、显示剂量正比例药代动力学。吸收达 比加群口服给药后达比加群酯的绝对生物利用度为约3至7%。达比加群酯是流出转运蛋白P-gp的底物。在健康志愿者中口服给予达比加群酯后，在空腹状态 Cmax出现在给药后1小时。PRADAXA与高脂肪餐共同给药延迟达Cmax时间约2小时但对达比加群的生物利用度无影响；PRADAXA可有或无食物 给予。.当用无胶囊壳药丸与完整胶囊配方比较时达比加群酯的口服生物利用度增加75%。所以给药前PRADAXA胶囊不应被破坏，咀嚼，或打开。分布约35%达比加群结合至人血浆蛋白。总放射性测量红细胞与血浆达比加群的分配小于0.3。达比加群的分布容积是是50至70 L。单剂量10至4
30、00 mg后达比加群药代动力学是剂量正比例。给予每天2次，达比加群的积蓄因子约为2。消除达比加群主要经尿消除。静脉给药后达比加群的肾清除率是总清除率的80%。放射标记达比加群口服给药后，尿中回收7%放射性和粪中86%。在健康受试者中达比加群的半衰期是12至17小时。代谢口 服给药后，达比加群酯被转换为达比加群。达比加群酯被酯酶催化水解裂解为主要活性成分达比加群是主要代谢反应。达比加群不是CYP450 酶系的底物，抑制剂，或诱导剂。达比加群被结合形成药理学上活性的乙酰葡萄糖醛酸结合物。存在四个位置同分异构体，1-O，2-O，3-O，和4-O-乙 酰葡萄糖醛酸结合物，和每个占小于血浆总达比加群10
31、%。肾受损一项开放，平行组单中心研究在健康受试者和有轻度至中度肾受损患者接受单剂量PRADAXA 150 mg比较达比加群的药代动力学。暴露至达比加群随肾功能损伤严重程度增加(表3)。在RE-LY试验观察到发现相似。有严重肾受损受试者中给药建议是根据药代动力学模型分析见剂量和给药方法(2.1)和在特殊人群中使用(8.6)。肝受损在有中度肝受损患者(Child-Pugh B) PRADAXA给药显示巨大受试者间变异性，但没有暴露或药效学一致变化的证据。药物相互作用其他药物对达比加群的影响P-gp诱导剂利福平：利福平600 mg每天1次共7天接着单剂量达比加群AUC和Cmax分别减低66%和67%。停止利福平治疗后第7天，达比加群暴露是接近正常见警告和注意事
