1、第二十六章 抗高血压药使用第二十六章 抗高血压药 概述1.高血压病：成人 DBP90mmHg,SBP140 mmHg 2.分类:原发性高血压/继发性高血压 3.高血压病的形成机制 遗传学说 交感神经系统过度兴奋RAAS系统 钠与高血压4.高血压的治疗（1） 非药物治疗 合理膳食：限钠、限酒、多食蔬菜、水果，少食脂肪 减轻体重 运动（2）药物治疗 利尿降压药；ACEI及AT1受体阻断药钙拮抗剂受体阻断药交感神经抑制药(包括中枢性抗高血压药，神经节阻断药,抗NA能神经末梢药,肾上腺素受体阻断药等)扩血管药(包括直接扩血管药,钾通道开放药)第一节 常用抗高血压药 一. 利尿降压药 常用噻嗪类具有降压
2、作用可靠，耐受性良好的特点。药理作用 1.利尿2.降压：初期：利尿排钠使血容量下降； 长期：使体内轻度缺Na+, Na+-Ca2+交换,血管壁细胞内Ca2+含量,血管平滑肌舒张,且对缩血管物质的反应性。临床应用 基础降压药 一线药物单用治疗轻度高血压，常与其它降压药合用以治疗中、重度高血压。不良反应电解质、脂质代谢紊乱，如低Na+、K+，高脂，降低糖耐量二 ACEI及AT1阻断药 ACEI 是当前评价最高的降压药，也用于慢性心功能不全。国内常用卡托普利（开博通）、依那普利等 药理作用1.扩张血管，降低血压2.逆转肥厚的心室，抑制血管平滑肌细胞肥大增生作用机制1.抑制ACE，抑制循环中RAAS及
3、局部组织中RAAS2.减少缓激肽（BK）的降解从而激发NO释放和前列腺素合成。降压特点1.适用于各型高血压，降压而不伴反射性心率加快2.长期应用不引起电解质、脂代谢障碍3.可逆转血管壁增生和心肌肥厚4.能改善生活质量，降低病死率。临床应用单用或合用其它降压药，治疗轻、中、重高血压及肾性高血压。不良反应较少，最常见：刺激性干咳，发生率10%-20%；最严重：血管神经性水肿。孕妇、肾动脉狭窄、高血钾患者禁用。AT1阻断药 洛沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦药理作用选择性阻断AT1-R，抑制Ang的效应，还能逆转肥大的心室细胞。与ACEI相比：1.作用选择性更强，不影响BK的降解，无干咳反应。2.对Ang的拮
4、抗作用更完全，可阻断非ACE途径产生的Ang的效应。三受体阻断药 安全、价廉、有效药理作用 降压作用可靠、持久、缓和，伴心率减慢, 降低心肌耗氧量。降压机制与受体阻断作用密切相关。1减少心输出量：阻断心脏-R2抑制肾素分泌：阻断肾脏-R。3降低外周交感神经活性：阻断NA能神经突触前膜的2-R，抑制其正反馈作用，减少去甲肾上腺素分泌4降压作用：阻断中枢-R，抑制交感中枢活性。1 增加PGI2的合成及改变压力感受器的敏感性。临床应用 轻、中度高血压，伴高肾素性、心绞痛、脑血管病、快速性心律失常者尤佳。四钙拮抗药（CCB） 二氢吡啶类药理作用 阻滞Ca2+通道，能松弛血管平滑肌降低心肌收缩力使血压下
5、降。特点：降压而不影响重要器官血液流量，不影响脂质和糖代谢为其突出优点。临床应用 单用或与利尿药，受体阻断药合用治疗轻、中、重高血压。五1-R阻滞剂 1哌唑嗪药理作用 降压，中等，主要舒张小动脉及小静脉，降低外周阻力而降压。优点：不影响肾血流量，无2-R阻断作用，不引起反射性心率加快。临床应用 中度高血压及并发肾功能不良者。不良反应 首剂效应 减半，睡前服2特拉唑嗪：可用于前列腺肥大的治疗3.乌拉地尔：新型选择性1-R阻断药以上五类为一线抗高血压药物。第二节 其他抗高血压药一交感神经抑制药中枢性抗高血压药1可乐定作用 1.降压：中等偏强2.抑制胃肠道分泌和运动降压机制 复杂1. 选择性激活延髓
6、腹外侧核吻嘴端的I1咪唑啉受体，降低外周交感神经张力而降压，而其2-R兴奋作用与其镇静作用有关2.其降压机制涉及内源性阿片肽释放，且可乐定有镇痛作用。3激动外周交感神经突触前膜的2-R及其相邻的咪唑啉受体，负反馈性减少NA的释放。临床应用1用于中度高血压。特别适用于高血压伴与有胃溃疡的病人。2也可用于吗啡类麻醉药品戒毒药 不良反应 较多，如口干、嗜睡、鼻塞、阳痿、反跳等，已少应用。 2.甲基多巴作用特点 （1）降压作用中等偏强（2）降压同时不减少肾血流量和肾小球滤过率，特适用于伴肾功能不良的高血压患者。3.莫索尼定（第二代）特点：选择性强，对2-R作用弱，口干、嗜睡等不良反应少。 神经节阻断药
7、 美加明，米噻吩作用过于广泛，副作用多，已少用。 抗NA神经末梢药 现已少用1.利血平降压机理 与囊胞膜结合后 （1）抑制NA重摄取 （2）抑制NA合成（3）囊胞膜结构被破坏致使NA外漏降压特点 作用缓慢、温和、持久。 临床应用 轻度高血用压 2.胍乙啶 降压机理 抑制膨体膜减少去甲释放 降压特点 降压作用快，作用强 临床应用 用于重度高血压 .肾上腺素受体阻断药 1. 1-R阻断药 哌唑嗪 2. 、受体阻断剂 拉贝洛尔 降压作用温和，用药后不引起心率加快。用于各型高血压，也可静脉注射用于高血压危象。不良反应小。二血管扩张药直接舒张血管药药理作用直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力，一般作用较强，
8、主要用于中、重度高血压。 缺点 （1）久用可使肾素活性增高。（2）因降压而反射性引起交感兴奋可使心率加快，心收缩力加强，增强心肌耗氧量。常与利尿药，阻断药合用以消除以上不良反应。 1.肼屈嗪 口服吸收良好，扩张小动脉。很少单用，可引起心悸、水钠潴留、全身性红斑性狼疮样综合征。 2.硝普钠 静脉给药, 作用快而短暂。作用 通过释放NO舒张小动脉和小静脉，降压迅速。用途高血压危象，难治性心衰。本品性质不稳定，避光，用前新鲜配制。钾通道开放剂作用机制使细胞内Ca2+，血管平滑肌松弛，外周阻力下降，血压下降。1.促进血管平滑肌细胞膜上ATP敏感的K+通道开放，K+外流，细胞膜超级化，使电压依赖的Ca2
9、+通道难以激活，Ca2+内流2.促进Na+-Ca2+交换使细胞内Ca2+外流3.使细胞内Ca2+库中的Ca2+释放减少药物：1.吡那地尔2.米诺地尔 强，用于重度高血压。有多毛症不良反应，但可治疗脱发。3.二氮嗪 强效速效，主要以静脉给药用于高血压危象和高血压脑病。 其他扩血管药 吲达帕胺 酮色林第三节 抗高血压药物应用原则 一根据高血压程度选药：轻度：非药物治疗（体育活动、控制体重、低盐低脂饮食），无效时，首选利尿药中度：轻度基础上加用或单用其他药物，如-R阻断剂，钙拮抗剂，ACEI等重度：上述基础上，改用或加用胍乙啶，米诺地尔等。高血压危象、脑病：iv给药，如硝普钠二.根据合并症选药合并窦
10、性心动过速者：宜用-R阻断药合并消化性溃疡者：宜用可乐定，禁用利血平伴有抑郁者：不用利血平或甲基多巴合并心衰者：宜用氢氯噻嗪，硝苯地平，ACEI等。合并肾功能不良者：宜用ACEI，硝苯地平，甲基多巴，哌唑嗪合并支气管哮喘者：不用-R阻断药合并痛风、糖尿病者：不用噻嗪类利尿药。三.采用个体化治疗方案：第二十七章 利尿药与脱水药一. 高效利尿药呋塞米（furosemide,速尿），利尿酸， 布美他尼作用部位 髓袢升支粗段髓质部和皮质部。作用机制 特异性的与Cl竞争K+-Na+- 2Cl 共同转运系统的Cl结合位点，抑制NaCl的重吸收。药理作用 1.利尿 尿量增加，Cl、K+ 、Na+、Mg、Ca
11、2+排泄增加。 2.扩张肾血管，增加肾血流量。 3.扩张小动脉，可能与促进前列腺素合成有关。体内过程 经近曲小管有机酸分泌机制分泌，随尿排泄。临床应用 1.严重水肿，经其他治疗无效时，可选用高效利尿药。 2.急性肺水肿和脑水肿利尿 血容量减少 回心血量减少 心脏前负荷降低。扩张小动脉 心脏后负荷降低。扩张肺血管 肺渗出减少 肺淤血减轻。不良反应 1.水、电解质紊乱 常为过度利尿引起。 2.耳毒性 可能与药物引起内耳淋巴液电解质成分改变而损伤耳蜗管基底膜毛细胞有关，呈剂量依赖性。利尿酸最甚，故少用。 3.高尿酸血症 与尿酸竞争有机酸分泌机制，使尿酸排泄减少。二. 中效利尿药：氢氯噻嗪（hydro
12、chlorothiazide），氯噻嗪作用部位 髓袢升支粗段皮质部及远曲小管近端。作用机制 同速尿。药理作用 1.利尿 尿量增加，Cl、K+ 、Na+排泄增加，但Ca2+排泄减少，因可提高远曲小管对Ca2+的重吸收，故可治疗特发性高尿钙症伴尿结石。 2.抗尿崩症抑制PDE 细胞内cAMP增加 远曲小管对水的通透性增加。排出增加 血浆晶体渗透压降低 口渴感减轻 饮水减少 尿量减少故氢氯噻嗪的抗尿崩症作用是在用药两天排除大量NaCl后开始出现的。 3.抗高血压 详见26章体内过程 同速尿临床应用 1.水肿 为轻度心性水肿的首选药。 2.高血压 3.尿崩症、特发性高尿钙症伴尿结石等。不良反应 1.水
13、、电解质紊乱 2.潴留现象 高钙血症、高尿酸血症等，痛风者慎用。 3.高血糖及高血脂。三. 低效利尿药：螺内酯(spironolactone)，氨苯蝶啶作用部位 远曲小管及集合管。作用机制 螺内酯：竞争性醛固酮拮抗剂，竞争醛固酮受体，抑制Na+-K+交换，保K+ 排Na+利尿。氨苯蝶啶：直接抑制Na+-K+交换。临床应用 1. 与高、中效利尿药合用，防止低血钾。 2. 肝性、肾性水肿 常伴有继发性醛固酮增多。四. 脱水药甘露醇（mannitol）、山梨醇、葡萄糖（50%）、尿素特点：静脉注射后不易通过毛细血管进入组织易经肾小球滤过不易被肾小管再吸收在体内不被代谢药理作用：1.脱水 2.利尿临床
14、应用：1.脑水肿首选甘露醇。 2.青光眼 3.预防急性肾衰不良反应：血容迅速增加，慢性心功不全者慎用。第二十八章 作用于血液及造血器官的药物第一节 抗凝血药抗凝血药(anticoagulants)是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物。主要用于血栓栓塞性疾病的治疗。一.肝素（heparin）结构特点 带大量阴电荷，呈强酸性.作用 1.抗凝 机制：加强抗凝血酶（AT）的抗凝活性，加速a、a、a、a、a的灭活。 特点：口服无效，静脉、皮下给药 体内、体外均有效 作用迅速强大 分子长短影响抗凝活性2.其他 降脂、抗炎等临床应用1.血栓栓塞性疾病 2. DIC早期 3. 体外抗凝不良反应 1.自发性出
15、血 鱼精蛋白解救 2.一过性血小板减少 3.其他 如骨质疏松、过敏、早产等二. 低分子肝素（LMWHs）特点：抗a a，出血发生率肝素与血浆蛋白亲和力低 t1/2长 ， 给药次数少 较少与PF结合促进t-PA释放，抗栓作用强较少引起骨质疏松 三. 水蛭素(hirudin)强效、特异的凝血酶抑制剂 四. 香豆素类（口服抗凝药）华发林（warfarin）、双香豆素（dicoumarol）、醋硝香豆素等药理作用机制：拮抗VitK，影响a、a、a、a的合成特点：口服有效体内有效、体外无效起效慢，作用时间长血浆蛋白结合率高应用同肝素不良反应：出血，VitK解救药物间相互作用第二节 抗血小板药一. 阿司匹
16、林（Aspirin）环氧酶抑制剂小剂量时抑制血小板中的环氧酶，使TXA2合成减少，但不抑制血管内皮中的环氧酶，故不影响PGI2的合成，因此产生抗血小板、扩血管的作用。但大剂量时亦可抑制PGI2的合成，故增大剂量，抗血小板作用减弱，不良反应增加。二. 噻氯匹啶(ticlopidine)抑制各种原因引起的血小板聚集，强效、广谱。机制：干扰血小板膜糖蛋白GPb/a受体与纤维蛋白原的结合三. 双密达莫(dipyridamole) 1.抑制PDE 2.抑制腺苷摄取 四. 前列环素(prostacyclin,PGI2)五. 血小板膜糖蛋白GPb/a受体拮抗剂阿昔单抗 (abciximab) 第三节 纤维蛋
17、白溶解药纤维蛋白溶解药（fibrinolytic drugs）能使纤溶酶原断裂成纤溶酶而促进纤溶，溶解血栓，也称溶栓药（thromblytic drugs），用于治疗急性血栓栓塞性疾病，如急性心梗、脑梗的溶栓治疗。链激酶（streptokinase,SK）机制：与纤溶酶原结合形成SK-纤溶酶原复合物，促使纤溶酶原转变成纤溶酶，溶解血栓。不良反应：1.出血 2. 过敏 尿激酶（urokinase,UK）机制：直接激活纤溶酶原转变成纤溶酶。 过敏反应发生率 链激酶组织型纤溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator,t-PA）优点：对血栓部位有选择性，出血发生率
18、相对较少。阿尼普酶 (anistreplase)又称茴酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物特点：茴酰化 保护活性部位 脱茴酰 生效第四节 促凝血药一. 维生素K药理作用 作为羧化酶的辅酶参与凝血因子a、a、a、a的合成。应用VitK缺乏所致出血二. 抗纤维蛋白溶解剂(antifibrinolysin)氨甲苯酸（paminomethylbenzoic acid, PAMBA）、氨甲环酸（tranexamic acid, AMCHA）机制：1.对抗纤溶酶原激活因子 2. 抑制纤溶酶活性（高浓度）第五节 抗贫血药贫血的总的治疗原则为缺什么补什么，如给缺铁性贫血患者补充铁剂，巨幼红细胞性贫血则补充叶酸和Vi
19、tB12。一. 铁剂硫酸亚铁（ferrous sulfate）、枸橼酸铁铵（ferric ammonium citrate）、右旋糖酐铁（iron dextran）影响铁吸收的因素：促进因素：胃酸、VitC、果糖、半胱氨酸等阻碍因素：高磷、高钙、鞣酸（可使铁沉淀）、四环素（与铁络合）不良反应：1.刺激性大 2.铁中毒 去铁胺解救二.叶酸(folic acid)及VitB12叶酸首先被还原和甲基化成5-甲基四氢叶酸，然后进入细胞内作为甲基供给体使VitB12转成甲基B12，自身变为四氢叶酸，作为一碳单位的载体，参与多种生化代谢。当叶酸及VitB12缺乏时，则出现代谢障碍，其中，最明显的是dTMP
20、合成受阻，导致DNA合成障碍，细胞有丝分裂减少，出现巨幼红细胞性贫血。VitB12缺乏会影响正常神经髓鞘脂质合成，出现神经症状。VitB12的吸收需内因子的参与，故萎缩性胃炎所致内因子缺乏可影响其吸收，引起恶性贫血，须注射VitB12。 另外，对应用叶酸对抗剂所致贫血，需用甲酰四氢叶酸钙。 第六节 造血生长因子一. 红细胞生成素(erythropoietin,EPO)是由肾脏近曲小管管周细胞产生的糖蛋白，肝脏也能少量合成。作用：与红系干细胞表面的受体相结合，引起细胞内磷酸化及浓度增加，使其增生和成熟，并促使网织细胞从骨髓中释出。最佳适应证：慢性肾病引起的贫血。严重再生障碍性贫血或骨髓发育不良病
21、人，对药物反应极差。二. 粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)非格司亭血管内皮细胞、单核细胞和成纤维细胞合成的糖蛋白。作用：主要刺激粒细胞集落形成单位，能促进中性粒细胞成熟；刺激成熟的粒细胞从骨髓释出；增强中性粒细胞趋化及吞噬功能。对巨噬细胞、巨核细胞影响很小。应用：自体骨髓移植及肿瘤化疗后严重中性粒细胞缺乏症，对先天性中性粒细胞缺乏症也有效。三. 粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(granulocytemacrophage colony-stimulating factor,GM-CSF) 沙格司亭作用于多向干细胞和多向组细
22、胞等细胞分化较原始部位。应用：骨髓移植、肿瘤化疗、某些骨髓造血不良、再生障碍性贫血或艾滋病有关粒细胞缺乏症。第七节 血容量扩充剂一. 右旋糖酐(dextran)中、低、小分子量右旋糖酐作用：1.扩充血容，维持血压。2. 低、小分子量右旋糖酐可抑制血小板和红细胞聚集，降低血液粘滞性，改善微循环。应用：1.低血容量性休克 2. 低、小分子量右旋糖酐也用于血栓形成性疾病。第二十九章 组胺受体阻断药 第一节 H1受体阻断药苯海拉明（diphenhydramine）、异丙嗪（promethazine，非那根）、曲吡那敏等作用：1.抗外周组胺H1受体效应 2.中枢作用：镇静、嗜睡、抗晕、镇吐 3.其他 抗
23、乙酰胆碱、局麻作用和奎尼丁样作用。临床应用：1.变态反应性疾病 2.晕动病及呕吐不良反应：镇静、嗜睡、乏力等第二节 H2受体阻断药西咪替丁（cimetidine）、雷尼替丁（ranitidine）、法莫替丁（famotidine）、尼扎替丁（nizatidine）作用：竞争性拮抗H2受体，抑制组胺及其他原因引起的胃酸分泌。其中，法莫替丁作用最强。应用: 1.消化性溃疡 2.卓-艾综合征 3.反流性食管炎不良反应：雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁长期使用耐受良好。 西咪替丁不良反应相对较多，如：1.长期服用，可抑制二氢睾丸素与受体结合，造成男性性功能障碍。2.可抑制细胞色素P-450肝药酶活性第三十
24、章 作用于呼吸系统的药物第一节 平喘药一. 肾上腺素受体激动药肾上腺素、麻黄碱、异丙肾上腺素作用：1.激动受体 cAMP 平滑肌松弛2.抑制肥大细胞释放过敏介质不良反应：激动1受体 心率增快、心悸、肌肉震颤等2受体激动剂：沙丁胺醇（salbutamol）、克伦特罗（clenbuterol）、特布他林（terbutaline）等吸入给药几无心血管系统不良反应二. 茶碱(theophylline)可松弛平滑肌，兴奋心肌，兴奋中枢，并有利尿作用。对急慢性哮喘均有效。机制：1.抑制PDE cAMP 2.促进儿茶酚胺类物质释放3.阻断腺苷受体 4.抑制IL-5介导的嗜酸性粒细胞积聚三. M胆碱受体阻断药
25、异丙基阿托品(ipratropium)主要用于喘息型慢性支气管炎。四. 肾上腺皮质激素 为目前治疗哮喘最有效的抗炎药物，是哮喘急性发作和哮喘持续状态的重要抢救药物（静脉用药）。倍氯米松（beclomethasone）1. 吸入给药，局部抗炎作用强，全身不良反应小。2. 长期吸入给药治疗中重度哮喘。3. 起效慢，不用于急性发作的抢救。4. 长期使用，可发生口腔霉菌感染。宜多漱口。五.肥大细胞膜稳定药色甘酸钠(sodium cromoglicate)、奈多罗米作用：1.抑制肥大细胞释放过敏型介质 2.逆转白细胞功能改变。应用：预防哮喘发作六.其他平喘药如白三烯受体拮抗剂：扎鲁司特第二节 镇咳药中枢
26、性镇咳药：1.可待因（codeine） ：临床用于剧烈的刺激性干咳，也用于中等强度的疼痛。2.右美沙芬（dextromethorphan）：无成瘾性、无镇痛作用。3.喷托维林（pentoxyverine,咳必清）：同时有阿托品样作用和局麻作用，用于上呼吸道感染引起的急性咳嗽。中枢、外周性镇咳药：苯丙哌林（benproperine）：1.抑制咳嗽中枢 2.抑制肺及胸膜牵张感受器引起的肺-迷走神经反射 3.解痉外周镇咳药：苯佐那酯（benzonatate）：1.局麻作用 2.抑制肺牵张感受器及感觉神经末梢 第三节 祛痰药一 .氯化铵（ammonium chloride）:口服对胃黏膜产生局部刺激作
27、用，反射性的引起呼吸道腺体的分泌，使痰液变稀，易于排出。二 .乙酰半胱氨酸（acetylcystesine）:使痰液中粘蛋白肽链断裂，降低痰的粘滞性。雾化吸入治疗粘稠痰堵塞气道，呼吸困难者。三. 溴已新（bromhexine）:裂解粘痰中的粘多糖。第三十一章 作用于消化系统的药物第一节 抗消化性溃疡药大体可分三大类：1.中和胃酸及抑制胃酸分泌药2.黏膜保护药3.杀灭幽门螺旋杆菌药一 .中和胃酸及抑制胃酸分泌药1. 抗酸药：弱碱性物质 中和胃酸 如氢氧化镁、三硅酸镁、氢氧化铝、碳酸钙、碳酸氢钠2. H2受体阻断药 详见第二十九章3. 胃壁细胞H+泵抑制药奥美拉唑（omeprazole）、兰索拉唑
28、、泮托拉唑等作用：酸性环境中转变为有活性的次磺酸和亚磺酰胺，后者不可逆的抑制H+功能，直至新的酶合成。可使胃酸分泌量降低95%以上，但不影响胃蛋白酶和内因子分泌。应用：1.胃、十二指肠溃疡 2.卓-艾（Zollinger-Ellison）综合征 3.反流性食管炎不良反应：长期抑制胃酸分泌，可致胃内细菌滋长。 M胆碱受体阻断药：哌伦西平（pirenzepine）胃泌素受体阻断药：丙谷胺（proglumide）二. 黏膜保护药前列腺素衍生物：米索前列醇（misoprostol）：对阿司匹林类药物引起的消化性溃疡有特效。因可引起子宫收缩，孕妇禁用。硫糖铝（sulcrafate）枸橼酸铋钾(bismu
29、th potassium citrate)作用机制：1.胃液pH条件下能形成胶体沉着于溃疡面，形成保护屏障。 2.与胃蛋白酶结合而降低其活性。3.促进黏液分泌 4.抑制幽门螺旋杆菌牛奶、抗酸药干扰其作用三.抗幽门螺旋杆菌药 临床常以阿莫仙、四环素、呋喃唑酮、甲红霉素、甲硝唑等23种合用。第二节 助消化药多为消化液中成分或促进消化液分泌的药物。如稀盐酸、胃蛋白酶、胰酶、乳酶生等。 第三节 止吐药一. 5-HT3受体阻断药昂丹司琼（ondansetron,枢复宁）、格拉司琼、多拉司琼等作用：选择性阻断中枢及迷走神经传入纤维5-HT3受体，产生强大止吐作用。应用：对抗肿瘤药引起的呕吐效果好。但对晕动病及多巴胺激动剂去水吗啡引起的呕吐无效。二. 多巴胺受体阻断药甲氧氯普胺（metoclopramide,胃复安）阻断CTZ及胃肠平滑肌的D2受体。作用：各种原因所致呕吐。不良反应：锥体外系反应、高泌乳素血症。多潘立酮（domperidone,吗丁林）、西沙必利（cisapride） 作用：阻断胃肠多巴胺受体，加强肠蠕动。 不良反
