1、中国结直肠癌预防共识意见主要内容全文中国结直肠癌预防共识意见主要内容(全文)不论是遗传性(约占5%)还是散发性结直肠癌(或称大肠癌，colorectal cancer),环境因素均是影响其发生和进展的重要因素。因为散发性结直肠癌发生的途径大致分为腺瘤(adenoma)腺癌途径(含锯齿状腺瘤引起的锯齿状途径)、炎癌途径和De Novo途径3种，故结直肠癌的主要癌前疾病是腺瘤(占全部结直肠癌癌前疾病的85%90%，甚至更高)和UC等IBD。尽管结直肠可发生间质瘤和神经内分泌肿瘤等，但临床上通常将结直肠癌和腺瘤统称为结直肠肿瘤。多数结直肠癌确诊时已届中晚期，疗效不佳，故结直肠癌的早期发现和尽早预防至
2、关重要。有鉴于此，应重视结直肠癌的预防。结直肠癌的预防又包括对于前述癌前疾病的预防和治疗，即结直肠腺瘤(colorectal adenoma，CRA)的一级预防(预防CRA的发生)和二级预防腺瘤摘除后预防再发(或称复发，recurrence)或恶变。上述两者应该都归属于结直肠癌的一级预防。对于结直肠癌的二级预防，应包括早期结直肠癌的内镜下处理和内镜随访以防止复发。70%的散发性结直肠癌与生活习惯有关1，且66%78%的结直肠癌可以通过健康的生活习惯避免2。内镜下摘除腺瘤可预防75%的结直肠癌3，但摘除后的再发率高4,5,6，仍需要预防。不论是通过改善饮食等生活习惯，还是应用药物预防腺瘤的初次发
3、生或摘除后再发，以及预防IBD的癌变，均属于广义的针对结直肠癌的化学预防，是本共识意见所涉及的内容。综合预防的其他内容包括筛查、内镜下摘除腺瘤等则请参见中华医学会消化内镜学分会消化系早癌内镜诊断与治疗协作组、中华医学会消化病学分会消化道肿瘤协作组、中华医学会消化内镜学分会肠道学组和中华医学会消化病学分会消化病理协作组于2014年联合颁布的中国早期结直肠癌及癌前病变筛查与诊治共识意见(2014年，重庆)7。本共识意见是在2011年10月由中华医学会消化病学分会颁布的中国结直肠肿瘤筛查、早诊早治和综合预防共识意见8,9中的综合预防部分内容的基础上，综合了近5年国际和国内相关研究的新进展而形成的。由
4、中华医学会消化病学分会肿瘤协作组主办，上海交通大学医学院附属仁济医院消化学科暨上海市消化疾病研究所承办的中国结直肠癌预防共识意见(2016年，上海)研讨会于2016年5月8日在上海召开。本共识意见包含32项条款，由中华医学会消化病学分会肿瘤协作组的主要专家撰写草稿；会前由来自全国各地的消化病学专家对共识意见草案进行了反复的讨论和修改，会议期间首先听取了撰写小组专家针对每一项条款的陈述，在充分讨论后以无记名投票形式通过了本共识意见。条款的循证医学等级和表决等级参见表1。每一项条款投票意见A或B者超过80%被视为通过；相反，则全体成员再次讨论，若第2次投票仍未达到前述通过所需要求，则当场修改后进行
5、第3次投票，确定接受或者放弃该条款。表1证据来源质量和推荐等级标准散发性CRA的一级预防1高膳食纤维可能降低结直肠癌的患病风险。证据等级为b，推荐等级为B，条款同意率为96.29%。一项纳入20项研究共10 948例CRA患者的Meta分析发现，高膳食纤维摄入与CRA的发生呈负相关，高膳食纤维摄入组与低摄入组相比，相对危险度(relative risk，RR)为0.72(95%CI0.630.83)10。进一步亚组分析发现，高水果纤维摄入对CRA发生的RR为0.84(95%CI0.760.94)，高蔬菜纤维为0.93(95%CI0.841.04)，高谷物纤维为0.76(95%CI0.620.9
6、2)。此后，有研究者对欧洲多个国家和地区进行欧洲癌症与营养的前瞻性调查(European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition，EPIC)队列研究展开分析，2003年的分析结果发现膳食纤维摄入量最高组与摄入量最低组相比，结直肠癌的RR为0.58(95%CI0.410.85)11；而Murphy等12在2012年再次综合了EPIC的研究数据，亦得到了类似的结论。需要注意的是，蔬菜作为膳食纤维的重要来源之一，其摄入量与结直肠癌风险的相关性并不十分显著。然而十字花科类食物的摄入量与结直肠癌风险呈显著负相关14。2减少红肉和加工肉类的摄
7、入可能降低结直肠癌患病风险。证据等级为b，推荐等级为B，条款同意率为89.74%。目前涉及肉类和肉制品与结直肠癌发病风险的研究多以队列研究和病例对照研究为主，尚缺乏随机对照的前瞻性干预研究。现有文献大多支持红肉(指牛肉、羊肉、猪肉等哺乳动物的肌肉组织)和加工肉类(腌制、熏烤、煎炸等肉类食品)的摄入量与结直肠癌的高风险相关。Larsson和Wolk15对2006年之前的部分前瞻性研究进行了Meta分析，发现红肉摄入量最多组与摄入量最低组相比，结直肠癌的相对风险值增加1.28倍(95%CI1.151.42)，而加工肉类制品摄入量最多的人群整体患病率增加1.20倍(95%CI1.111.31)。剂量
8、-效应分析表明每日红肉摄入量超过120 g，其结直肠癌风险的RR为1.28；每日多摄入30 g加工肉类时，RR为1.09。另2项Meta分析亦得出类似的结果16,17。最新的1项Meta研究对不同类型的红肉与结直肠癌的风险进行了分析，结果提示牛肉、羊肉的摄入量分别与结肠癌(RR1.24，95%CI1.071.44)和结直肠癌(RR1.24，95%CI1.081.44)风险具有正相关性，而猪肉的摄入则与结直肠肿瘤的发病无显著相关性18。我国学者对人群结直肠癌危险因素的病例对照研究进行了汇总，通过对6 646例结直肠癌患者和9 957名对照者资料进行Meta分析，发现红肉是结直肠癌发病的危险因素(
9、OR1.62，95%CI1.272.07)19。3长期吸烟是结直肠癌发病的高危因素。证据等级为a，推荐等级为B，条款同意率为97.06%。吸烟是结直肠癌发病的重要风险因素，且与吸烟的年限和总量有一定的剂量效应关系。Meta分析发现，与不吸烟者相比，有吸烟史的人群结直肠癌RR为1.18(95%CI1.111.25)，吸烟者较不吸烟者每10 000人中结直肠癌发病例数多10.8例(95%CI7.913.6)20。吸烟量每增加10支/d可使结直肠癌风险升高7.8%，吸烟量每增加10年包(年包：数值吸烟量吸烟年数)则可使结直肠癌风险升高4.4%20。此外，在吸烟史超过10年的人群中结直肠癌风险随吸烟史
10、的延长而有升高的趋势，这种差异在吸烟史超过30年的人群里有统计学意义20。另一项较大规模的Meta分析亦得出相似的结论，即吸烟可增加约20%的结直肠癌风险21。4长期大量饮酒是结直肠癌发病的高危因素。证据等级为b，推荐等级为B，条款同意率为100.00%。乙醇摄入量与结直肠肿瘤的发病风险具有一定的相关性。Huxley等21通过对103项队列研究数据的回顾分析，发现乙醇摄入量最高组的结直肠癌发病风险较对照组升高60%(RR1.56，95%CI1.421.70)。Bagnardi等22对1966年至2000年间的部分文献分析发现，与对照组相比，饮酒人群结直肠癌的相对风险随着饮酒量的升高而呈上升趋势
11、(25 g/d为RR1.08，95%CI1.061.10；50 g/d为RR1.18，95%CI1.141.22；100 g/d为RR1.38，95%CI1.291.49)。最新的1项Meta分析则提示结直肠癌的RR与饮酒量间存在线性的正相关性23。然而，另有Meta分析发现中国人群中乙醇摄入量与结直肠癌的发病并无显著的相关性24。5肥胖是结直肠癌发病的潜在高危因素。证据等级为a，推荐等级为B，条款同意率为84.21%。肥胖是结直肠癌，尤其是结肠癌发病的高危因素。有研究者对2014年之前的50项前瞻性研究进行了分析，发现成人体质量每增加5 kg可导致结肠癌等多种恶性肿瘤发病风险的升高25。EP
12、IC研究发现在2050岁年龄段的成人，体质量每年每增加1 kg，其结肠癌的发病风险提高60%26。Ma等27发现，肥胖者结直肠癌发病风险是BMI正常者结直肠癌发病风险的1.334倍(95%CI1.2531.420)，腰围长度最长的1/4人群结直肠癌风险是腰围最短的1/4人群结直肠癌风险的1.455倍(95%CI1.3271.596)。Larsson和Wolk28通过回顾既往前瞻性研究也得到了类似的结论。此外，1项Meta分析表明BMI每增长5 kg/m2可使CRA风险提高约20%，且该结果与研究纳入受试者的种族差异、地域分布、研究设计、性别等均无明确相关性29。6合理体育锻炼可降低结直肠癌的患
13、病风险。证据等级为a，推荐等级为B，条款同意率为84.21%。合理的运动可在一定程度上降低结直肠癌的发病风险。EPIC等研究中已明确提示体力活动可显著降低结直肠癌风险30,31，日本的研究亦得出类似的结论32。包括19项队列研究的Meta分析发现，职业性或娱乐性的体力活动均降低结直肠癌风险(职业性活动的RR为0.79，95%CI0.720.87；娱乐性活动的RR为0.78，95%CI0.680.91)33。Wolin等34对52项队列或病例对照研究的综合分析发现，活动量最高组人群与对照组人群相比，结直肠癌风险的RR为0.76(95%CI0.720.81)，且这种负相关性在队列研究中更为明确(R
14、R0.69，95%CI0.650.74)。Liu等35对126项研究进行了综合分析，明确了WHO推荐的每日运动量可使结直肠癌的风险降低7%左右，而活动量超过推荐量2倍以上则出现饱和效应。7CRA的筛查可发现结直肠肿瘤的高危人群，降低结直肠癌的发病率。证据等级为，推荐等级为A，条款同意率为100.00%。具体方法见中国早期结直肠癌及癌前病变筛查与诊治共识意见(2014年，重庆)7的陈述。8阿司匹林、环氧合酶(cyclooxygenase)2抑制剂等NSAID可减少CRA初发(a)，但存在潜在的不良反应()。证据等级为a，推荐等级为B，条款同意率为96.88%。大量的研究支持阿司匹林能有效预防结直
15、肠癌。目前仅有1项中等质量的随机对照研究报道，低剂量阿司匹林(325 mg，隔日1次口服)服用5年未能减少男性CRA发生的平均危险度36。规律服用阿司匹林可使一般危险度人群CRA的发生率降低28%37,38。另外，综合分析5项病例对照研究的结果，发现规律服用阿司匹林持续310年可明显降低一般危险度人群CRA的发生39。目前尚无随机对照或队列研究证实其他非选择性NSAID和环氧合酶2抑制剂在一般危险度人群中是否可减少CRA的发生，仅有8项病例对照研究提示，规律服用NSAID可显著降低一般危险度人群CRA的发生率40。鉴于阿司匹林和其他非选择性NSAID或环氧合酶2抑制剂相关的消化性溃疡、心血管不
16、良反应41,42，以及预防用剂量、年限、起始年龄尚未阐明，考量到长期使用的获益-风险比和成本-效益比，目前并不支持其用于一般人群CRA初发的预防。9叶酸干预可预防散发性CRA的发生。证据等级为a，推荐等级为B，条款同意率为84.21%。来自我国的一项前瞻性随机对照多中心临床干预试验，纳入960例年龄50岁、肠镜检查排除新生物且血浆叶酸水平20 g/L者，随机分为叶酸组(以1 mg/d叶酸干预)和对照组(仅用其他维生素)，干预3年最终791例完成随访43。叶酸组384例，发现CRA者64例，其中进展性CRA者8例，无CRA者320例；对照组407例，发现CRA者132例，其中进展性CRA者22例
17、，无CRA者275例；差异有统计学意义(P0.01)，表明叶酸干预可预防散发性CRA尤其是进展性CRA的发生。叶酸干预组中未发生CRA者，干预后血浆叶酸水平上升幅度明显大于发生CRA者。基础叶酸值4.27 g/L者，叶酸浓度有一定上升即可预防CRA的发生43。10维生素D的摄入和循环25羟维生素D水平在一定程度上与CRA的发生呈负相关。证据等级为b，推荐等级为B，条款同意率为84.61%。越来越多的证据显示，足够水平的维生素D对结直肠癌和CRA的发生有保护作用44,45。有2项队列研究发现，总维生素D摄入可轻度降低CRA的发生(RR0.79，95%CI0.630.99;P0.070)，但可显著
18、降低远端CRA的风险(RR0.67，95%CI0.52 0.87；P0.004)46,47。循环25羟维生素D水平与CRA发生的危险性亦呈负相关48，且低水平的血清25羟维生素D可增加进展性CRA的风险49。11其他饮食来源的抗氧化类维生素对预防CRA初发尚需进一步大规模临床研究验证。证据等级为c，推荐等级为C，条款同意率为89.48%。最近1项纳入13项观察性流行病学研究共计3 832例CRA患者的Meta分析显示，饮食来源的维生素C可降低CRA的发生风险(RR0.78，95%CI0.620.98)，-胡萝卜素亦与CRA的发生呈负相关(RR0.47，95%CI0.240.91)50。然而，维
19、生素A和维生素E的摄入与CRA的发生无相关性(维生素A的RR为0.87，95%CI0.671.14；维生素E的RR为0.87，95%CI0.691.10)。该结果仍需大型随机对照研究进一步验证。散发性CRA的二级预防12摘除CRA可明显降低结直肠癌的发病率，但摘除后再发率较高。证据等级为，推荐等级为A，条款同意率为100.00%。早在1993年，有学者随访了1 418例完成肠镜检查者5.9年，认为内镜下摘除CRA并进行内镜监测随访可降低75%以上结直肠癌的发生3。腺瘤摘除后再发包括局部复发和非原处再发，前者的发生率并不高。而统计全部再发者中，Martnez等4调查了9 167例CRA切除后的患
20、者，平均随访4年发现46.7%的患者又出现CRA，11.2%为进展性CRA，且0.6%演变为结直肠癌。某些CRA摘除后3年的再发率高达40%50%5。我国5个医疗中心研究表明，进展性CRA摘除后1年再发率高达59.46%，5年为78.07%6。同时，早期的内镜下准确评估并采取合适的摘除方法至关重要。由解放军总医院等承担的结直肠癌早期病变规范化研究项目发现，结直肠癌早期病变内镜下评估首选窄带成像放大内镜，与术后病理诊断的符合率高于活组织检查。13改善生活习惯和调整饮食结构可能降低腺瘤摘除后再发率。证据等级为b，推荐等级为B，条款同意率为94.87%。具体方法见本共识条款第16条的陈述。14阿司匹
21、林和环氧合酶2抑制剂等NSAID具有减少腺瘤再发的作用。证据等级为，推荐等级为A，条款同意率为94.87%。大多数有关阿司匹林和环氧合酶2抑制剂等NSAID的临床干预研究并没有区分是针对腺瘤的一级(预防腺瘤初次发生)或二级(预防腺瘤摘除后再发)预防51,52；但临床试验和流行病学研究提示，规律服用阿司匹林可减少腺瘤再发，降低结直肠肿瘤发生率和病死率8,9,53。日本学者针对肠镜下摘除腺瘤(或腺癌)的患者，以100 mg阿司匹林干预(75167) d(完成试验者152例)。阿司匹林组再发肿瘤者占36.8%(56/152)，而安慰剂对照组则为45.9%(73/159)。有趣的是，服用阿司匹林但同时
22、有吸烟嗜好者的肿瘤再发增加至对照组的3.45倍，而不吸烟者肿瘤再发则减少至对照组的37%54。对于曾有过CRA或腺癌史的人群，服用不同剂量的阿司匹林(81325 mg/d)均可明显降低腺瘤的再发率55；而规律服用阿司匹林可降低CRA再发率21%，使进展性腺瘤再发率降低37%53。有关环氧合酶2抑制剂预防的3项著名大样本随机对照研究明确提出，塞来昔布和罗非昔布可明显降低散发性CRA患者腺瘤的再发率56,57,58,59。15阿司匹林、环氧合酶2抑制剂等NSAID在发挥预防作用的同时，具有一定的不良反应。证据等级为，推荐等级为A，条款同意率为100.00%。考虑到NSAID的心血管和胃肠道出血等不
23、良反应，阿司匹林的最佳剂量目前仍存在争议。但学者们认为服用阿司匹林预防结直肠癌应至少持续6年，而且每周14片(325 mg/片)以上者效果较佳60。因此，也须认真考虑长期服用该剂量的潜在危害，并审慎考虑其不良反应和费用-疗效比39。环氧合酶2抑制剂塞来昔布已被美国FDA批准用于预防家族性腺瘤性息肉病患者腺瘤的发生61。但研究报道称，每日400 mg或800 mg的塞来昔布引起心肌梗死、中风或心源性死亡等事件发生的概率是安慰剂组的2.5(95%CI1.07.0，P0.060)或3.4(95%CI1.49.3，P0.009)倍62。16钙剂具有减少CRA再发的作用。证据等级位，推荐等级为A，条款同
24、意率为90.00%。有研究显示，每日3 g碳酸钙(409例)可使肠镜下摘除CRA。4年后再发率减少至安慰剂对照(423例)的85%63。另1项以腺瘤再发为终点的临床试验中，与安慰剂相比，每日补充1 200 mg钙，随访4年，腺瘤再发率显著降低，对进展性腺瘤的作用尤其明显，且终止补钙5年后，该预防作用仍持续存在。研究同时还发现，钙对CRA再发的预防作用仅存在于维生素D水平较高的患者64,65。17维生素D对CRA的再发有一定的预防作用；联合应用钙剂和维生素D，预防CRA再发的作用更明显。证据等级为a，推荐等级为B，条款同意率为100.00%。血清25羟维生素D水平的高低与结直肠癌的发生率呈反比6
25、6。随机对照研究曾证实，同时补充钙剂和维生素D较单独补充钙剂，其预防多种肿瘤的效果更佳。与对照组相比，补充钙剂者罹患肿瘤的RR为0.53(95%CI0.271.03，P0.063)，同时补充钙剂和维生素D者RR为0.40(95%CI0.200.82，P0.013)67。美国学者的多中心前瞻性、4年干预研究表明，应用钙剂(398例每日服用3 g碳酸钙或1 200 mg元素钙，405例安慰剂对照)可预防CRA再发，但前提是血液中25羟维生素D不低于平均值(29.1 g/L)；另一方面，在补充钙剂人群中，25羟维生素D水平与腺瘤再发率呈负相关68。然而，2015年发表在The New England
26、 Journal of Medicine的研究却否定了上述观点，其前瞻性双盲多中心干预研究显示，每日补充维生素D3 1 000 U,钙剂1 200 mg,或者联合补充两者35年，均不能降低CRA的再发率69。当然，该结果也受到其他学者的多方质疑70，主要是被认为应该重点观察高危腺瘤和考虑到其他来自食物的营养素的干扰。18对于腺瘤再发预防，叶酸的作用尚未定论。证据等级为，推荐等级为A，条款同意率为93.94%。叶酸可预防腺瘤初次发生(一级预防)，但其在腺瘤摘除后再发的预防作用尚未有定论。英国的1项CRA预防的多中心、随机双盲研究发现补充叶酸(0.5 mg/d)不能降低CRA再发危险53。另一项多
27、中心临床试验将1 021例CRA患者分成2组，其中516例使用1 mg/d叶酸干预，另505例服用安慰剂。其中3和5年随访均未发现叶酸(1 mg/d)具有预防摘除后腺瘤再发的作用，甚至叶酸干预者进展性腺瘤发生率(11.6%)高于对照组(6.9%)71。但美国学者发现，对于血浆叶酸7.5 g/L的CRA(至少1个腺瘤)患者补充叶酸可减少低叶酸者的CRA再发率72。叶酸预防作用可能仅发生在叶酸基础水平较低者。补充叶酸可能在癌前疾病这个阶段之前发挥预防作用，而一旦进入这个阶段，例如腺瘤性息肉，这种预防作用则尚不明确。摄入叶酸的剂量、叶酸干预时间长短和干预时间点的选择、基础血浆叶酸的浓度和乙醇摄入等因
28、素均可影响叶酸对结直肠肿瘤的作用，因此确定叶酸应用的剂量大小、时间长短、应用的时期，以及有无其他因素的干扰(如乙醇)至关重要，需要进一步探索。19二甲双胍可能具有预防腺瘤再发的作用，需要更多研究验证。证据等级为b，推荐等级为C，条款同意率为80.00%。二甲双胍具有较广泛的抗肿瘤作用。新近日本学者以二甲双胍每日250 mg(71例)干预1年，与安慰剂对照(62例)分析，发现二甲双胍组再发腺瘤者22例，而安慰剂组32例；两组差异有统计学意义(RR0.60，95%CI0.390.92，P0.016)。且观察过程中未发现该药有明显不良反应73。但仍需进一步研究验证。20来源于天然植物的药物和调节肠道
29、微生态预防CRA再发值得深入研究。证据等级为，推荐等级为C，条款同意率为96.15%。包括姜黄素等来源于天然植物的药物可降低结直肠肿瘤的发生，但其对腺瘤摘除后再发的影响尚未明确74。肠道微生态和肠道免疫决定着肠道稳态，也在某种程度上代表结直肠的环境因素，影响着结直肠癌的发生、发展。现发现与结直肠癌发生相关的可能病原菌主要包括具核梭杆菌、致病性大肠埃希菌、产毒性脆弱拟杆菌等75。学者们提出可通过调节肠道菌群以影响和预防结直肠肿瘤的发生、发展76。如果能阐明肠道不同菌群通过胆汁酸代谢的致瘤作用和制剂，将有利于针对不同菌群研究益生菌，提供微生态制剂，对于阐明结直肠癌的发病机制和预防将起到重大作用。I
30、BD相关性结直肠癌的预防21UC是结直肠癌的癌前疾病，尤其与病程超过10年的全结直肠病变，以及反复炎性反应者关系更为密切(B)；要重视对IBD患者的定期内镜筛查(A)。证据等级为a，推荐等级为B，条款同意率为100.00%。IBD是结直肠癌的癌前疾病，其中以UC关系更为密切。基于人群队列研究的Meta分析表明，UC患者的结直肠癌发生率为1.6%，病程10年以内者1.0%，15年者为0.4%2.0%，20年者为1.1%5.3%，结直肠癌在UC患者中的发病率比普通人群高2.4倍77。病变范围是UC患者结直肠癌发生的另一高危因素。广泛性或全结肠型UC癌变的风险最高，是普通人群的15倍，左半结肠炎癌变
31、风险较低，仅为2.8倍。病变部位和肿瘤发生的关系依次为全结肠、左半结肠、直肠和非结肠型CD，结直肠癌发生风险比依次为2.0、1.2、0.9和0.778。对于CD相关性结直肠癌的问题目前尚在研究中。反复炎性反应是UC相关结直肠癌发生的基础，炎性反应是肿瘤发生的独立危险因素79。定期结肠镜检查是筛查IBD癌变的有效方法。回顾性研究发现，所有IBD患者都应在病情控制后定期进行结肠镜检查，并在发病810年后进行常规结肠镜筛查预防癌变发生，左半结肠炎患者在发病1520年后应开始进行规律筛查，建议每2年行结肠镜检查80。目前均采用常规全结肠镜检查，并且推荐每隔10 cm行4点活组织检查方法进行病变的筛查，但这一方法在临床上不易开展。随着内镜技术的发展，近来多项研究发现采用亚甲蓝或靛胭脂的染色内镜有利于发现IBD相关结直肠癌，结直肠上皮内瘤变的发现率比常规结肠镜提高45倍。因此，目前多项指南建议采用全结肠染色内镜结合可疑部位的定向活组织检查方法对IBD患者进行筛查，以取代常规的结肠镜多点活组织检查的方法8
