1、他唑巴坦1C头孢菌素类-AmpC,ACT-1,CMY-2,FOX-1,MIR-12a青霉素类+青霉素酶2bA青霉素类，窄谱头孢菌素类TEM-1,TEM-2, SHV-12be青霉素类，超广谱头孢菌素类，单环酰胺类TEM-3,SHV-2,CTX-M-15,PER-1,VEB-12brTEM-30, SHV-10TRC-12ber超广谱头孢菌素类，单环酰胺类TEM-502c青霉素类，羧苄西林PSE-1, CARB-32dD青霉素类，氯唑西林OXA-1, OXA-102df碳青霉烯类OXA-23, OXA-482e超广谱头孢菌素类CepA2fKPC-2, IMI-1, NMC-A, SME-13B-
2、内酰胺类（不包括氨曲南）IMP-1, VIM-1, NDM-1, L1, CerA注：“+”示有抑制作用，“”示抑制作用不明确，“-”示无抑制作用止，全世界共发现了200余种ESBLs。根据编码基因的同源性，ESBLs可分为TEM型、SHV型、CTX-M型、OXA型和其他型共5大类型。头孢菌素酶（AmpC酶）通常是由染色体介导，对第一、二、三代头孢菌素水解能力强，但其对碳青霉烯类抗生素和第四代头孢菌素的水解能力弱，克拉维酸不能抑制其活性，他唑巴坦和舒巴坦有部分抑酶作用，氯唑西林抑制头孢菌素酶作用强。该酶主要存在于肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、普鲁菲登菌属、粘质沙雷菌属和摩根菌属等细菌。染色体介导的头
3、孢菌素酶可以被-内酰胺类抗生素诱导和选择。近年来，质粒介导的头孢菌素酶陆续被报道，主要出现于肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌及沙门菌属细菌中，常呈持续高水平表达，可通过质粒广泛传播。根据其与染色体介导的头孢菌素酶的同源性，可分为CMY-2组、CMY-1组、MIR-1/ACT-1组、DHA-1组和ACC-1组等。碳青霉烯酶是指能水解碳青霉烯类抗生素的一大类-内酰胺酶，分别属于Ambler分子分类中的A类、B类和D类酶。A类、D类为丝氨酸酶，B类为金属酶，以锌离子为活性中心。A 类碳青霉烯酶可以由染色体介导，也可由质粒介导，前者包括SME、NMC和IMI酶等，后者包括KPC 和GES酶等。KPC酶是近年来
4、肠杆菌科细菌尤其是肺炎克雷伯菌对包括碳青霉烯类抗生素在内的几乎所有-内酰胺类抗生素耐药的最主要机制，我国最常见的是KPC-2，其对头孢吡肟和头孢他啶的水解能力较弱。A类碳青霉烯酶可部分被克拉维酸所抑制，但不被乙二胺四乙酸（EDTA）所抑制。D类碳青霉烯酶（OXA酶）对苯唑西林水解活性强，主要见于不动杆菌属细菌。包括OXA- 23、OXA-24/OXA-40、OXA-48、OXA-58和OXA-51酶等。目前临床应用的酶抑制剂对其没有很好的抑制作用，且不同OXA酶对碳青霉烯类抗生素水解活性不相同，-内酰胺酶抑制剂的抑酶活性也不同。B类碳青霉烯酶（金属酶）能灭活青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类抗生
5、素，但对氨曲南水解活性弱，不能被-内酰胺酶抑制剂所抑制，可被EDTA或巯基类化合物抑制。常见于铜绿假单胞菌、不动杆菌属细菌和肠杆菌科细菌，包括IMP、VIM、 GIM 、SPM、 SIM 、NDM酶等。-内酰胺酶抑制剂能抑制细菌产生的大部分-内酰胺酶，常与-内酰胺类抗生素联合使用，能使抗生素中的-内酰胺环免遭水解，保护-内酰胺类抗生素的抗菌作用。临床上常用的-内酰胺酶抑制剂主要有：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦，三者均含有-内酰胺环结构，为不可逆竞争性抑制剂。-内酰胺酶抑制剂的出现很大程度上解决了-内酰胺类抗生素的耐药问题。三、主要-内酰胺酶的流行情况CHINET耐药监测网和国家卫计委细菌耐药监测
6、网的数据显示，近8年来我国ESBLs在大肠埃希菌的发生率在50%60%，大肠埃希菌所产ESBLs基因型90%以上为CTX-M型，各地区产ESBLs大肠埃希菌CTX-M型分布有一定差异。产ESBLs大肠埃希菌对碳青霉烯类抗生素、头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的耐药率均低于15%。肺炎克雷伯菌产生的ESBLs基因型情况与大肠埃希菌相似，以CTX-M型为主。据国家卫计委细菌耐药监测网分析，2013年我国各地区肺炎克雷伯菌ESBLs检出率介于15.9%46.7%，而CHINET监测16家三甲医院2013年肺炎克雷伯菌ESBLs检出率为31.8%。产ESBLs肺炎克雷伯菌对亚胺培南、头孢哌酮/舒巴
7、坦和哌拉西林/他唑巴坦的耐药率分别为6.0%、17.8%和23.5%。 第 10 页 据2013年CHINET耐药监测网数据显示，肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗生素耐药超过10.0%。我国肠杆菌科中流行的碳青霉烯酶为KPC-2，在大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、粘质沙雷菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌中均有发现，流行地区包括浙江、上海、江苏、湖南、北京、山东等多个省市。由于产KPC-2的菌株常常同时产ESBLs和（或）AmpC酶，甚至同时合并有外膜蛋白缺失，常表现为广泛耐药或全耐药。CHINET近5年数据显示，我国碳青霉烯类抗生素耐药鲍曼不动杆菌检出率从2008年的49.3%上升至2013年的62.8%，
8、产碳青霉烯酶OXA-23是介导鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素耐药的主要机制。四、主要-内酰胺酶的检测及耐药表型根据不同-内酰胺酶水解底物范围、活性及对酶抑制剂抑酶活性的差异，建立了多种-内酰胺酶表型检测方法，其对临床合理选用抗菌药物有重要的参考价值，但其检测结果易受多种因素的影响，必要时可采用分子生物学技术进一步确认酶的类型。 1、ESBLs的检测：目前实验室通常采用CLSI推荐的ESBLs初筛和表型确证试验，也可采用三维试验、Etest条、双纸条协同试验、自动化仪器等。ESBLs种类繁多，耐药表型不一，国内大肠埃希菌和克雷伯菌中主要流行CTX-M型，通常对头孢噻肟和头孢曲松耐药，部分菌株可对
9、头孢他啶体外敏感，对碳青霉烯类抗生素、含酶抑制剂复合制剂头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦敏感率高。2、AmpC酶的检测：实验室没有常规开展AmpC酶的检测，其检测方法主要有头孢西丁三维试验、AmpC 酶纸片法、头孢西丁琼脂法等，也可以硼酸（30ug/ml）为抑制剂，采用类似于美国临床和实验室标准化委员会（CLSI）推荐的ESBLs检测方法和判断标准。产AmpC酶菌株的典型耐药表型为头孢吡肟敏感、头孢西丁耐药，部分菌株可同时产ESBLs，造成第四代头孢菌素头孢吡肟耐药，仅对碳青霉烯类抗生素敏感。克拉维酸与三代头孢菌素或氨曲南对产头孢菌素酶细菌无协同作用。3、碳青霉烯酶的检测：碳青霉烯酶的表型
10、检测方法主要有两种，改良Hodge试验和EDTA协同试验。改良Hodge试验不能区别碳青霉烯酶表型，主要用于检测肠杆菌科细菌中的碳青霉烯酶，对KPC酶灵敏度和特异性较高，对金属酶会出现假阴性，菌株如高产ESBLs或AmpC酶合并外膜孔蛋白丢失，改良Hodge试验也会出现假阳性。EDTA协同试验用于检测金属酶，以EDTA作为抑制剂，美罗培南或亚胺培南作为指示药物，采用类似于CLSI推荐的ESBLs检测方法和判断标准。产碳青霉烯酶菌株往往对碳青霉烯类抗生素耐药，对目前临床使用的含酶抑制剂复合制剂、广谱头孢菌素也常表现为耐药。五、-内酰胺类抗生素/-内酰胺酶抑制剂合剂的组成原则-内酰胺类抗生素/-内
11、酰胺酶抑制剂组成合剂必须考虑组方和配比的合理性。基本组成原则如下：（1）-内酰胺类抗生素与-内酰胺酶抑制剂的药代动力学特征基本吻合，如消除半衰期相近和分布相似，两者在体内的有效浓度能共同维持足够的作用时间，以发挥更好的协同杀菌效果。（2）-内酰胺类抗生素与-内酰胺酶抑制剂组方后毒理性试验表明合剂与单药相比毒性未显著增加，并且临床研究结果显示联合后不良反应无明显增加。（3）母体和酶抑制剂均需适当剂量。在已上市的-内酰胺类抗生素/-内酰足理由说明现有配比不能完全满足临床需要，临床前和临床研究结果证明新配比合剂与已上市配比合剂相比，在有效性或安全性上具有临床价值的明显优势和（或）新配比合剂有特殊适应
12、症范围等。目前国内外临床上应用的主要-内酰胺类抗生素/-内酰胺酶抑制剂合剂包括：（1）阿莫西林/克拉维酸（针剂5:1,口服4:1或2:1）；（2）替卡西林/克拉维酸（15:（3）氨苄西林/舒巴坦（2:（4）头孢哌酮/舒巴坦（2:1或1:（5）哌拉西林/他唑巴坦（8:1）。数据来源于各产品说明书及相关文献报道，此5种复合制剂的配方符合抑制剂合剂组成的原则、有详细的药物代谢动力学数据（表2）、详实的体外药敏监测数据及丰富的临床使用数据，成为临床抗感染治疗的重要选择。表2 -内酰胺类抗生素/-内酰胺酶抑制剂合剂药代动力学参数药物剂量（g）血峰浓度（g/ml）清除半衰期（h）蛋白结合率（%）肾清除率（
13、%）氨苄西林/舒巴坦2/1静脉109150/44881/0.7528/387585/7585哌拉西林/他唑巴坦4/0.5静脉298/340.71.2/0.721/2373.8/90替卡西林/克拉维酸3/0.2静脉330/161.2/1.045/256070/3545阿莫西林/克拉维酸250/125mg口服5.6/3.41.4/1.120/3060/50头孢哌酮/舒巴坦1/1静脉236.8/130.21.7/17090/3825/841/0.5肌注64.2/19.02330/90六、主要-内酰胺类抗生素/-内酰胺酶抑制剂合剂特点主要-内酰胺类抗生素/-内酰胺酶抑制剂合剂共同的特点：（1）除舒巴坦
14、对不动杆菌属有较强抗菌活性外，其他-内酰胺酶抑制剂仅具有微弱的抗菌作用；（2）-内酰胺酶抑制剂对多数质粒介导的-内酰胺酶有较强抑制作用，与阿莫西林、氨苄西林、哌拉西林、替卡西林、头孢哌酮等联合后可保护上述抗生素不被细菌产生的灭活酶水解；（3）-内酰胺酶抑制剂不增加与其配伍药物对敏感细菌或非产-内酰胺酶的耐药细菌的抗菌活性；（4）-内酰胺酶抑制剂合剂的抗菌作用主要取决于其-内酰胺类抗生素的抗菌谱和抗菌活性；（5）-内酰胺类抗生素和-内酰胺酶抑制剂合剂中两药的药代动力学相近，具协同抗菌作用；（6）两药联合应用后不良反应无明显增加。5种主要的-内酰胺类抗生素/-内酰胺酶抑制剂合剂的抗菌活性有一定差异
15、，表现在：（1）氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸对肠杆菌科细菌抗菌活性总体不如替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦，尤其对非发酵抗菌活性更弱，但氨苄西林/舒巴坦对不动杆菌有较强抗菌活性；（2）替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦均有较强的抗假单胞菌活性，但哌拉西林/他唑巴坦对嗜麦芽窄食单胞菌活性低，替卡西林/克拉维酸对不动杆菌活性差；（3）哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦对肠杆菌属细菌抗菌活性强，但产染色体介导的头孢菌素酶的肠杆菌科治疗期间可能因选择出高产AmpC酶菌株而导致耐药发生；（4）氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸可用于敏感革兰阳性菌
16、感染的治疗，但替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦不作为单纯革兰阳性菌感染的治疗药物，头孢哌酮/舒巴坦对肠球菌无抗菌活性。5种药物详细的抗菌活性见表3。表3 -内酰胺类抗生素/-内酰胺酶抑制剂合剂抗菌作用细菌 氨苄西林/舒巴坦阿莫西林/替卡西林/哌拉西林/头孢哌酮/链球菌+甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌肠球菌+卡他莫拉菌流感嗜血杆菌大肠埃希菌+克雷伯菌肠杆菌属铜绿假单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌不动杆菌 注：“+”示很强作用，“+”示强作用，“+”示较强作用，“+”示有作用，“-”示无作用七、主要-内酰胺类抗生素/-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用（一）主要酶抑制剂合剂在常见革兰阴性菌感染治
17、疗中的地位根据CHINET的耐药监测结果，我国大型教学医院临床分离菌中约70%为革兰阴性菌，在革兰阴性菌中肠杆菌科细菌分离比例约60%，非发酵菌比例约40%，其中常见的为大肠埃希菌、克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属和嗜麦芽窄食单胞菌。1、在鲍曼不动杆菌感染中的作用：舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸等对不动杆菌均有潜在抗菌活性，药敏结果提示敏感时均可以使用。2012年CHINET监测显示不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦耐药率33%，对哌拉西林/他唑巴坦耐药率58.3%，替卡西林/克拉维酸耐药率74.9%。2010年CHINET监测显示不动
18、杆菌对氨苄西林/舒巴坦耐药率57.1%。头孢哌酮与舒巴坦在体外对不动杆菌存在协同抗菌活性，敏感性优于氨苄西林/舒巴坦。因舒巴坦存在较强的不动杆菌抗菌活性，对于多重耐药、广泛耐药及全耐药不动杆菌的治疗时含舒巴坦复合制剂是重要的选择。治疗不动杆菌感染时应使用足够剂量的舒巴坦，我国推荐每天4g，国外推荐对多重耐药株可加量至每天68 g，甚至更高剂量。2、在铜绿假单胞菌感染中的作用：具有抗假单孢菌活性的酶复合制剂合剂包括：哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸、头孢哌酮/舒巴坦，2012年CHINET监测显示耐药率分别为17.5%、38.3%、19.8%。临床使用较多的是哌拉西林/他唑巴坦和头孢哌酮/
19、舒巴坦，是铜绿假单胞菌所致感染的重要选择。对于非多重耐药铜绿假单胞菌感染或病情较轻的患者可单药治疗，对多重耐药铜绿假单胞菌感染或重症患者常需要与氨基糖苷类或氟喹诺酮类抗菌药物联合使用。3、在嗜麦芽窄食单胞菌感染中的作用：头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸可用于嗜麦芽窄食单胞菌敏感株所致感染的，耐药率分别为24.4%和15.9%。对于病情较重的患者常需要联合治疗，临床应用的联合治疗方案通常以SMZ-TMP为基础，联合的抗菌药物可以是敏感的-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂合剂（国内多用头孢哌酮/舒巴坦，国外多用替卡西林/克拉维酸）；亦可选用喹诺酮类或替加环素联合-内酰胺类抗生素/-内酰胺酶抑制剂合剂
20、。4、在肠杆菌科细菌感染中的作用：-内酰胺类抗生素/-内酰胺酶抑制剂合剂对肠杆菌科细菌敏感性良好，有较好临床疗效的是头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦，耐药率分别为10.5%和8.4%。头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦主要用于产ESBLs肠杆菌科细菌的治疗，对于敏感菌株所致下尿路感染，部分患者可口服阿莫西林/克拉维酸。对于产ESBLs肠杆菌科细菌所致感染，应根据感染的严重程度选用抗菌药物：轻中度感染（包括尿路感染、肝脓肿、胆道感染、腹膜炎、医院获得性肺炎等局部感染）并无继发重症脓毒症或脓毒性休克时，可结合药敏结果选用头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等，疗效不佳时可改为碳青霉烯类抗生素
21、。（二）肺炎肺炎的抗菌药物选择取决于经验性治疗时对病原菌的判断和目标治疗时对培养及药敏结果的解读。肺炎的病原菌判断取决于患者本身的高危因素（如免疫抑制、粒细胞缺乏、抗菌药物使用情况、机械通气）和获得感染场所的耐药菌流行情况。除对经验治疗反应良好的社区获得性肺炎外，肺炎均需充分重视合格下呼吸道标本的采集及培养，努力做到经验性治疗向目标治疗的转化。1. 社区获得性肺炎：社区获得性肺炎的主要病原菌为肺炎链球菌，非典型病原体（支原体、衣原体、军团菌），流感嗜血杆菌，卡他莫拉菌，金黄色葡萄球菌，革兰阴性杆菌等。社区获得性肺炎强调遵循指南的规范治疗。阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦可以联合大环内酯类作
22、为没有铜绿假单胞菌高危因素的社区获得性肺炎的抗菌治疗方案。阿莫西林/克拉维酸的口服剂型可以作为轻症社区获得性肺炎的初始治疗选择，亦可作为静脉治疗后的序贯治疗。2. 医院获得性肺炎：医院获得性肺炎根据发病时间分为早发性（入院5d或机械通气4d）和迟发性（入院5d或机械通气4d），两者的病原菌存在差异。早发性医院获得性肺炎的病原菌主要包括肠杆菌科细菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌等。阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦等可以作为经验性治疗的选择；晚发性医院获得性肺炎除了需要考虑上述细菌外，还需要考虑铜绿假单胞菌、不动杆菌、产ESBLs的肠杆菌科细菌、甲氧西林耐药金黄色葡萄球
23、菌、肠杆菌属细菌等，经验性治疗常需覆盖假单胞菌，头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦单药或联合氨基糖苷类或喹诺酮类抗菌药物是重要的选择。医院获得性肺炎的病原学判断除了区分早发性和迟发性肺炎外，还需要考虑多重耐药菌感染的其他高危因素，包括：所处病房多重耐药菌流行情况、既往90d内广谱抗菌药物治疗史、免疫抑制剂患者。对于有多重耐药菌感染风险的患者，经验性治疗方案应参考迟发性医院获得性肺炎选择广谱抗菌药物。医院获得性肺炎经验性抗菌药物的选择，还应考虑患者感染的严重程度，对于重症医院获得性肺炎适用于降阶梯治疗策略，经验性治疗时强调选择广谱抗菌药物覆盖可能病原菌，抗菌治疗方案参考迟发性医院获得性肺炎。但
24、目前医院获得性肺炎感染严重程度的评估虽尚无明确统一的标准，有观点认为可以参照美国感染病学会和胸科学会（IDSA/ATS）2010年关于社区获得性肺炎严重程度的标准；亦有学者认为医院获得性肺炎因存在多重耐药菌感染风险均应按照重症感染适用降阶梯治疗策略；2012年国际脓毒症指南将感染患者的病情轻重分为脓毒症、重症脓毒症和脓毒性休克，对符合重症脓毒症和脓毒性休克诊断标准的医院获得性肺炎患者应强调降阶梯治疗策略。3. 结构性肺病：支气管扩张、慢性支气管炎急性发作、慢性阻塞性肺病合并肺炎患者，需要区分是否有铜绿假单胞菌感染高危因素。高危因素包括有反复住院史、90d内或频繁（4次/年）抗菌药物使用史、病情
25、严重一秒呼气容积（FEV1）30%、糖皮质激素使用（泼尼松10mg/d,2周以上）。无铜绿假单胞菌感染高危因素患者可以选择喹诺酮类、阿莫西林/克拉维酸等作为治疗药物；铜绿假单胞菌感染高危因素的患者需要选择抗假单胞菌头孢菌素、抗假单胞菌碳青霉烯类、抗假单胞菌-内酰胺类抗生素/-内酰胺酶抑制剂合剂（主要为头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦）单药或联合氨基糖苷类、抗铜绿假单胞菌的喹诺酮类进行治疗。4. 吸入性肺炎：吸入性肺炎需氧菌和厌氧菌的混合性感染，经验性治疗需要覆盖口咽部常见定植菌。对于社区发病的无耐药菌高危因素的患者，需要覆盖链球菌及厌氧菌，可以考虑选择阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦、
26、克林霉素、头孢菌素联合甲硝唑、莫西沙星等。对于医院获得性肺炎中有吸入因素的患者，随着住院时间的延长及抗菌药物的使用，口咽部定植菌中革兰阴性菌比例、非发酵菌比例增加，抗菌药物选择时应该遵循医院获得性肺炎的治疗原则并强调对厌氧菌的覆盖，头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦可以作为重要选择。（三）尿路感染急性单纯性膀胱炎、肾盂肾炎的病原菌主要为大肠埃希菌，偶见腐生葡萄球菌、奇异变形杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、枸橼酸菌属及肠球菌属细菌等。复杂性尿路感染的病原菌多为多重耐药的大肠埃希菌、变形杆菌属、克雷伯菌属、假单胞菌属和沙雷菌属等，肠球菌属及表皮葡萄球菌所致感染亦有所增加。反复发作的尿路感染病原菌可为
27、上述任何一种。孕妇无症状菌尿常见病原菌为需氧革兰阴性杆菌和溶血葡萄球菌。院内尿路感染的病原菌以肠杆菌科细菌和假单胞菌属细菌为主，革兰阳性葡萄球菌以葡萄球菌和肠球菌属多见。急性单纯性膀胱炎、肾盂肾炎均可选用SMZ/TMP、阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸、头孢菌素类、多西环素、喹诺酮类或氨丁三醇等治疗。住院治疗的重度感染患者，可选用喹诺酮类、氨苄西林/舒巴坦或阿莫西林/克拉维酸钾氨基糖苷类、头孢菌素或抗假单胞菌青霉素等注射剂。如为肠球菌感染选用氨苄西林/舒巴坦或阿莫西林/克拉维酸联合氨基糖苷类，必要时给予万古霉素。铜绿假单胞菌感染是给予抗假单胞菌-内酰胺类、酶抑制合剂、氟喹诺酮类或氨基糖苷类，常需联合用药。复杂性尿路感染根据细菌培养及药敏结果选用抗菌药物。门诊治疗选用口服氟喹诺酮类、头孢菌素类、阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦等。重度感染和（或）疑为菌血症者需
