1、第三章 甲状旁腺疾病 第一节 甲状旁腺疾病的诊断和治疗原则第三章 甲状旁腺疾病 第一节 甲状旁腺疾病的诊断和治疗原则 第三章 一、概述甲状旁腺激素(PTH)是人体内调节钙、磷代谢的主要激素之一，它与1，25-双羟维生素D31，25（OH）2D和降钙素共同维持人体内血钙、磷代谢的平衡。PTH主要是升高血钙水平，它的作用方式是促进体内破骨细胞吸收骨组织、释放钙至血液，直接促进肾小管钙回吸收、抑制磷回吸收，还刺激肾小管上皮细胞内的1-羟化酶活性引起血1.25（OH）2D升高，间接促进肠道主动钙吸收。所以原发于甲状旁腺的疾病表现往往是血钙升高或降低、或是与骨骼吸收增强或减弱、尿路排钙增多或减少相关的症
2、状和体征。血中PTH水平测定是判断甲状旁腺是否存在病变的关键，但PTH水平测定有用针对C-端、N-端或全分子PTH抗体的三种方法，如用针对C-端的抗体进行测定则测定值未泌能反映真正的腺体分泌能力，因为C-端PTH受肾功能影响较大，老年人及肾功能不全患者容易引起C-PTH的蓄积；用针对N-PTH抗体或全分子PTH抗体测定则能准确反映甲状旁腺分泌情况，尤其用双抗体测定全分子PTH还可以排除恶性肿瘤所分泌的PTH相关蛋白（PTHrP）的干扰。另外，判断PTH分泌是否异常还要根据个体的日夜节律、年龄、妊娠等生理性因素而定。二、PTH测定的影响因素1日夜节律:象某些其他激素一样，PTH的分泌也有日夜节律
3、性。20点及凌晨4点有两个宽高峰。iPTH于6：3010：00下降的速度有很大个体差异，10点才全部降至降至基础水平，故鉴别正常人和轻度甲旁亢症应在10点以后抽血分析iPTH。原发性甲状旁腺机能亢进病人PTH分泌节律消失，提示腺瘤某种程度的分泌自主性。2年龄: 胎儿期甲状旁腺分泌功能是受抑制的。虽然人类10周胎儿甲状旁腺已存在PTH（原）分子，但胎盘有主动钙转运功能，其作用结果是致胎儿血浓度高于母体。这样的高血钙环境可能是胎儿甲状旁腺分泌功能的强烈抑制因素。患甲旁亢的孕妇所产新生儿更易患低钙性抽搐，可能是胎儿甲状旁腺受抑制程度更重要标志。就生理意义而言，正常母体的胎儿，高血钙和甲状旁腺功能处于
4、相对静止状态，符合此期以生长为主的代谢需要。胎儿生后23天血钙逐渐下降，第310天逐渐回升正常水平，早产儿和糖尿病患母的新生儿血浆iPTH比同龄足月产儿上升晚，且浓度明显低。<3岁组婴幼儿血钙和iPTH浓度比3岁以上所有年龄组都高；19岁以下的青少年血iPTH浓度比成年男子高，因此认为人体的生长期是PTH分泌高峰期，此后血iPTH缓慢下降至成人水平. 19岁以下阶段还有波动，以9岁为低值区，青春发育期又升高。表明PTH的分泌量与骨骼生长快慢密切相关。青状年男女血iPTH水平稳定，没有性别差异，但有种族差别，白人妇女与白人、黑人和东方男子iPTH水平相近，但黑人妇女和侨居西方的东方妇女血i
5、PTH水平就低得多，造成种族差别的原因可能是白人妇女进肉食多，而肉类含磷高，高血磷间接促进PTH分泌。过了青壮年时期，血PTH各种片段水平都随着年龄增长而升高，尤其是C-PTH。3女性的特殊影响因素: A.月经周期：血中iPTH水平在卵泡期进行性上升，在LH峰值处达到高峰，其高峰值比卵泡早期和黄体后期高出3050，排卵后进行性下降到初始水平。B.妊娠：孕2024周其值逐渐下降，晚孕期PTH逐渐升高，生理意义是：胎儿80%的钙质在晚孕期获得，此期母体甲状旁腺分泌增加，以动员骨钙供胎儿需要。甲状旁腺疾病虽然不属于常见病，却也不属于少见病，临床症状和体征不典型者很多。如原发性甲状旁腺机能亢进（原发甲
6、旁亢）在早期血PTH、Ca可以波动性升高，偶而测一次未必能抓住异常点，这就需要多次重复测定，有的患者只表现为某一系统的损害而缺乏其他系统损害；有的患者骨破坏已很严重而由于合并佝偻病/骨软化或已有肾损害使血钙可以正常、甚至低于正常。有的原发性甲状旁腺功能减退（原发旁减）患者血Ca降低，而血PTH水平在“正常水平”，这情况也应该被视为甲状旁腺功能低下。临床上还可见到临床表现酷似甲状旁腺病变的二类疾病：假性甲旁亢，血中全分子PTH正常或降低，由于某些恶性肿瘤（如肺癌、肾癌、胰腺癌等）分泌PTH或某些细胞因子所致，PTHrP与PTH的氨基酸序列相似、活性也相似；假性甲旁减：血中PTH反而高于正常。由于
7、PTH受体或受体后信号的遗传缺陷，导致PTH抵抗所致。三、有关甲状旁腺疾病的诊断和疗效判断的实验室检查1.血生化指标测定(1)血清总钙（totalserum calcium）: 各实验室的正常值范围略有差异，测定方法不同也对结果有一定影响。除疾病外，实验性干扰因素很多，分析结果时应予注意。血钙值偏高: 主要原因有血标本久置空气中，血液被浓缩。血钙值偏低: 用草酸盐抗凝，血清钙与草酸结合成草酸钙沉淀；血清白蛋白降低，白蛋白每1g /dl可结合0.8mg钙。因此，可用4.0g/dl白蛋白为基数，每降低1g白蛋白加0.8mg钙校正。PH值对血总钙也有一定影响，PH升高，总钙趋向降低，Ca2+向细胞内
8、转移。(2)血清离子钙（serum ionized calcium）: 目前测定血液及其他液体中Ca2+浓度的最好方法是选择性钙离子电极法。本法的非技术性干扰因素较少，但必须限定抗凝所用的肝素剂量（肝素使Ca2+测定值偏低）或改用其他抗凝剂。所测样本中的PH值和存在的钙结合物对Ca2+测得值有影响。(3)血清无机磷:血磷受饮食摄入磷的影响较明显，当摄入磷不足时，机体不会像缺钙那样立即动员骨磷入血，而是先出现血磷降低。正常成人血清钙总量（mg/dl）无机磷（mg/dl）之乘积范围为3640。如低于35，有骨软化症或佝偻病可能，高于40可见于维生素D或维生素A中毒。(4)血清镁: 血清镁测定对代谢
9、性骨闰诊断的重要性在于缺镁常与其他代谢性骨病或全身性疾病同时并存。血镁正常并不能排除镁代谢异常。正常人血清镁总量为0.71.0mmol/L，其中游离镁约0.400.55mmol/L，阴离子结合镁约为0.230.35mmol/L。严重的高镁血症可导致心律紊乱、心肌梗死和呼吸衰竭。低镁血症常合并低钙血症和手足搐搦症，尤其多见于重疾病和新生儿。(5)尿钙测定:正常人尿钙排泄量为<200mg/24小时。留尿时应避免容器被来自来水、污垢的钙质污染。影响尿钙排泄的因素有: 年龄，20岁前尿钙排量较高，2060岁较稳定， 体重，由于骨代谢和机体生理需要量等原因，尿钙排量与体重（严格讲，应该是骨组织总重
10、量）有正相关关系； 性别，男性的尿钙相对较多。 肾小球滤过率，尿钙和肌酐清除率呈正相关。(6)尿磷: 尿磷排泄的最好表示方法是肾小管磷重吸收率。2.骨形成标志(1)骨钙素（osteocalcin,OC）: 该蛋白因富含-羧基谷氨酸又称为骨的谷氨酸蛋白（BGP），仅分布于骨本质、牙本质、血小板和巨核细胞中，在骨组织中的功能主要是与磷灰石结合，调节钙晶体的长度，促进骨基质成熟，也促进破骨细胞行使功能，其在血小板和巨核细胞中的功能尚不清楚。另外，血小板和巨核细胞也不分泌BGP到胞外。BGP由成骨细胞和骨细胞产生，由细胞分泌后一部分整合到骨基质中，另一部分释放入血，它反映体内成骨功能，也反映成骨-破骨
11、细胞的偶联情况。在骨吸收增强时，如果BGP升高，说明成骨和破骨活动偶联，如果BGP不高，则反映成骨与破骨活动脱偶联。采用针对全分子和N-mid片段的抗体的方法才又稳定又敏感。BGP测定的标本用血清或肝素抗凝血浆均可，EDTA会造成假性升高，溶血会造成浓度降低。2150岁成人全分子BGP参考值为5.22.4ng/ml。(2)I型原胶原羧基端前肽（procollagen type I carboxy-terminal propeptide, PICP）: 骨组织中有机成分主要是I型胶原（占90%）。I型胶原由两条1链和一条2链成三螺旋分子单体而构成。成骨细胞先合成原胶原。原胶原分子在氨基酸和羧基端
12、具有较长的延长肽，这两端的延长肽不参与形成三螺旋结构，而是当前肽分子分泌到胞外时被酶剪切下来进一步代谢。成熟的的胶原分子单体通过分子内部和分子间连接聚合成不溶性胶原纤维。PICP是原胶原分子羧基端前肽，被剪切后释放入血，能反映成骨功能。然而它可以被肝吸收而分解，所以其浓度受肝功能影响，又由于体内疏松结缔组织也含有I型胶原（当然还有其他胶原成分如III、V和VI型胶原），所以骨外组织的胶原纤维合成旺盛时也会影响其浓度。PICP测定标本可用血清或肝素、EDTA抗凝血浆，勿用枸橼酸抗凝血浆，4可放5d，超过此期须冻存-20或以下。成人血清PICP正常参考值为38202g/L（男）和50170g/L（
13、女）。(3)骨源性碱性磷酸酶（bone alkailine phosphatase, BAP）:骨组织碱性磷酸酶由成骨细胞分泌，其功能是促进骨基质钙化。以往用血清总碱性磷酸酶（TALP）浓度评价成骨细胞活性，是非常驻粗糙的，因为TALP由骨、肝、肠、肾和胎盘来的同工酶混合组成，其中仅50%来源于骨。目前国外已获得BAP的单克隆抗体，并制成EIA试剂盒。成人正常参考值为11.84.3g/L。3.骨吸收标志过去用清晨空腹尿钙测定作为反映骨吸收的指标，并认为空腹形成的尿已排除了饮食摄入钙的影响。实际上，尿中钙排量受肾脏功能影响很大，所以尿钙测定并不能特异地反映骨吸收情况。体内羟脯氨酸（HOP）主要存
14、在于各型胶原纤维中，占胶原纤维氨基酸的13%，胶原蛋白分解后产生的游离HOP不能再利用，所以尿液中HOP排量大体上能反映胶原分解。由于人体胶原一半在骨，且骨胶原转化速度比其他组织快，所以过去也用尿HOP排量反映骨吸收。实际上，血中HOP来源具有多源性，故尿HOP反映骨吸收的特异性和敏感性并不高，已证实尿HOP排量与钙动力学试验和骨组织形态计量分析结果无明显关联。(1)尿吡啶并啉(Pyr)和脱氧吡啶并啉(D-Pyr): 成熟I型胶原三螺旋分子之间借Pyr和D-Pyr的共价连接是羟赖氨酰吡啶并啉和赖氨酰吡啶并啉。两者在各组分布有所不同，已知的分布区域如下表。Pyr 和D-Pyr在有关组织中的分布组织骨肌腱主动脉关节软骨皮肤Pyr+D-Pyr+
