1、尼卡巴嗪工艺规程副本编号： 题 目尼卡巴嗪原料药生产工艺规程起 草 人QA 审 核部门审核批 准颁发部门文件副本分发明细生产部一车间 一、目的 3二、责任 3三、适用范围 3四、内容 31、产品概述 32、依据 33、工艺合成路线 4 4、生产工艺流程图 45、操作过程及工艺条件 46、工序质量监控点 67、质量标准 78、技经指标及物料消耗定额 89、物料平衡的计算及控制范围 810、设备一览表及主要设备生产能力 911、工艺卫生1012、技术安全及劳动保护1013、劳动组织定员定岗、生产周期1014、环境保护1115、综合利用1216、附录12一、目的本文件规定了尼卡巴嗪原料药的生产工艺过
2、程、人员配备、原辅材料、包装材料的技术要求、安全生产要求、三废处理、物料平衡等内容。二、责任本文件由生产部负责起草，生产部经理审核，质量部经理批准；生产部负责本规程的实施。三、适用范围本文件是生产尼卡巴嗪原料药的基础技术文件，用于指导生产操作。四、内容1.产品概述1.1 产品名称通用名：尼卡巴嗪英文名：Nicarbazine汉语拼音名：Nikabaqin化学名： 4,4二硝基均二苯脲与2羟基4，6二甲基嘧啶的复合物1.2 产品剂型：原料药1.3 理化性质：本品为黄色或黄绿色粉末；无臭，稍具异味。本品在二甲替甲酰胺中微溶，在水、甲醇、醋酸乙酯、氯仿、乙醚中不溶，在稀硫酸中不溶。本品熔点为2602
3、65，熔融时，同时分解。1.4 分子式、分子量与结构式分子式：C13 H 10N 4O5C6 H 8N 2O 分子量：426.39 结构式：1.5作用与用途：抗球虫药。 1.6包装规格：25kg/桶、 10kg/桶1.7贮存条件与有效期贮存条件：遮光，密闭保存。有效期：三年2.依据:兽药质量标准2003年版3.工艺合成路线 4. 生产工艺流程图(见附图) 5.操作过程及工艺条件5.1 合成生产地点：合成二车间生产环境：一般生产区5.1.1反应式： 5.1.2投料量原材料名称物料代码投料量（kg）DBUYL023625甲醇YL0181500乙酰丙酮YL019262.5尿素YL010180盐酸YL
4、002355.1.3操作过程:将计量好的DBU、尿素、甲醇、乙酰丙酮、盐酸加入到5000L反应罐中，启动搅拌，升温到65+2，保温反应18小时。降温到20以下，用离心机分离。每一离心机滤饼用饮用水20kg洗涤一次，甩干得尼卡巴嗪粗品。5.1.4工艺要求:5.1.4.1投料温度在50以下5.1.4.2合成温度65+2，保温反应时间18小时5.1.4.3粗品离心分离时，用饮用水洗涤5.1.4.4尼卡巴嗪粗品干燥失重不得过10.0，尼卡巴嗪粗品含C13H10N4O5应为67.4%-73.0%含C6H8N2O应为27.7%-30.0%。5.2精制生产地点：原料一车间精制工序生产环境：一般生产区、10万
5、级洁净区5.2.1投料量原料名称物料代码投料量（kg）尼卡巴嗪粗品ZP014300纯化水FL0061430活性炭FL0024.3甲醇YL0187155.2.2操作过程将尼卡巴嗪粗品和计量好的甲醇、纯化水、活性碳加入到溶解反应罐中，升温至8488回流30分钟后，试过滤，检查滤液是否澄清。如滤液澄清就开始过滤，将滤液用空压经过滤器送入结晶罐中。对滤液进行降温，待冷却到15，用离心机分离，每一离心机滤饼甩干后,用纯化水50kg洗涤一次，充分甩干后得尼卡巴嗪湿品。5.3 干燥生产地点：原料一车间干燥工序生产环境： 10万级洁净区操作过程：将尼卡巴嗪湿品用SZG2000型双锥干燥机进行干燥，真空度控制在
6、-0.08MPa，温度控制在75-80以内，干燥时间6小时。工艺要求：尼卡巴嗪干燥品干燥失重不得过1.0%5.4 粉碎生产地点：原料一车间粉碎工序生产环境：10万级洁净区操作条件：将尼卡巴嗪干品用30BX型粉碎机，选用60目筛网粉碎。5.5 分装生产地点：原料一车间分装工序生产环境：10万级洁净区操作过程：内包装用电子称进行分装。内包装规格为25kg/袋、10kg/袋。内袋需封口良好，密封不漏气；分装结束，逐袋复核装量情况。复核无误后将包装袋用锁口带密封。尾料处理：内包装所剩余的不足最小包装单位的尾料转入下批精制岗位与下批一同精制。5.6外包装：包装规格：25kg/桶、10kg/桶生产地点：外
7、包间生产环境：一般生产区操作过程：将包好的内包装装入全纸桶内，放入填写好的合格证、说明书后用透明胶封桶盖。贴上已打印好外标签，通知QA检查包装质量，然后按入库程序办理入库。工艺要求： 生产日期、产品批号、有效期压印正确清晰。6质量监控6.1 开工前及生产结束后，重点监控人、机、料，要求符合工艺标准。清洁状态达到要求；物料数量、质量、标记、贮存条件及管理符合要求；设备及计量器具须处于完好状态，并有状态标记，计量器具有“检定合格证”；相应生产记录须齐全。达到规定要求，方可签字允许生产或判定清场合格。6.2 生产过程重点监控工艺规程和岗位SOP的贯彻执行情况，生产现场管理须有序规范，状态标记须齐全、
8、正确，批生产记录须及时填写，生产过程的中间产品的质量须达到标准。对物料放行作出判定，为批产品审核提供依据。6.3按生产工序设置监控点，不得遗漏。质量控制要点：工序控制点质量控制项目控制频次标准合成投料品种、数量1次/批符合工艺要求反应温度、时间随时符合工艺要求精制溶解原料理化指标、品种、数量1次/批符合工艺要求滤液澄清度1次/批澄清、无可见颗粒结晶离心结晶温度随时15离心洗涤量1次/批适量干燥质量理化指标1次/批符合工艺要求双锥干燥机温度、时间1次/批符合工艺要求粉碎粉碎筛网目数1次/批60目筛网完好容器清洁度每件无可见污迹分装半成品重量随时符合包装要求外包装纸桶打印批号、有效期和生产日期1次
9、/桶与生产指令相符装桶装桶质量随时符合工艺要求7质量标准7.1 原辅料质量标准原辅料名称物料代码规格质量标准编码DBUYL023含量：96%、干燥失重不大于30%TS-YL023a乙酰丙酮YL019含量不少于99%TS-YL019a尿素YL010总氮含量不少于46.3%TS-YL010a盐酸YL002含量不得少于31.0%TS-YL002a纯化水FL006电导率为12S/cmTS-FL006a活性炭FL002干燥失重不大于10%、吸着力符合规定TS-FL002a甲醇YL018含量不少于95%TS-YL018a7.2中间产品质量标准中间产品名称物料代码质量标准编码尼卡巴嗪粗品ZP014TS-ZP
10、006a尼卡巴嗪干燥品ZP015TS-GP006a7.3成品质量标准产品名称产品代码质量标准编码尼卡巴嗪CP006TS-CP006a7.4 包装材料质量标准包装材料名称物料代码质量标准编码10kg聚乙烯包装袋BC003TS-BC004a10kg纸桶BC002TS-BC001a尼卡巴嗪标签BC012TS-BC003a8技经指标及物料消耗定额8.1 各工序收率计算公式收率=实际值理论值100%理论值：为按照所用的原料量在生产中无任何损失或差错的情况下得出的最大数量。实际值：为生产过程中可利用的实际产量。8.2 各工序收率工序名称合成精 制收率范围55%-61%94%-98%8.3 原材料消耗定额原
11、料名称规格消耗定额（/）DBU含量：96%、干燥失重不大于30%1.2821乙酰丙酮含量不少于99%0.5385尿素总氮含量不少于46.3%0.3692盐酸含量不得少于31.0%0.7179纯化水电导率为12S/cm5.1282活性炭干燥失重不大于10%、吸着力符合规定0.0154甲醇含量不少于98%5.649物料平衡的计算及控制范围9.1物料平衡率计算公式： 平衡率%=100%理论值：是按照所用的原辅料（包装材料）量在生产中无任何损失或差错的情况下得出的最大数量。实际值：是生产过程的实际产量。包括：本工序产出量、生产中取样品量（检品）和丢弃的不合格物料（如除尘系统、管道系统中收集的废弃物）。
12、9.2各工序物料平衡率允许范围：生产工序粉碎(%)分装(%)内包装材料（%）外包装材料(%)范围98.0100.098.0100.0100.0100.0计算方法：粉碎：物料平衡率=（粉碎后物料重+损耗量）粉碎前物料总重100%分装：物料平衡率=（已分装数量+取样量+残粉量）分装前药粉总重100%内包装袋、外包装桶：物料平衡=（使用量+剩余量+报废量）领用量100%10设备一览表及主要设备生产能力10.1合成设备设备编号设备名称规格型号材质制造厂家MS-02-TE13 反应罐5000L搪瓷山东淄博搪泰化工设备有限公司MS-02-TE14 反应罐5000L搪瓷山东淄博搪泰化工设备有限公司MS-02
13、-LX01离心机PSD1800N不锈钢江苏华大离心机制造有限公司MS-02-LX02离心机PSD1800N不锈钢江苏华大离心机制造有限公司MS-02-LX03离心机PSD1800N不锈钢江苏华大离心机制造有限公司MS-02-HT01 回收塔800L不锈钢湖北中力换热器有限公司10.2精干包设备设备编号设备名称规格型号材质制造厂家MS-04-LX01离心机PSB800N不锈钢江苏华大离心机制造有限公司MS-04-LX02离心机PSB800N不锈钢江苏华大离心机制造有限公司MS-04-TF01溶解罐3000L搪瓷山东淄博搪泰化工设备有限公司MS-04-BF01结晶罐3000L不锈钢无锡雷特石化重工
14、装备有限公司MS-04-GZ01双锥干燥机SZG-2000不锈钢常州市益民干燥设备有限公司MS-04-FS01高效粉碎机30B-X不锈钢常州市益民干燥设备有限公司MS-04-HH01混合机EYH-2000不锈钢常州市益民干燥设备有限公司10.3主要设备生产能力设备名称数量（台）每天生产批数每天生产能力（千克）溶解罐13750结晶罐13750双锥干燥机1375030B粉碎机1375011工艺卫生生产开始前和生产结束后，人员、物料、设备、环境均须符合相关卫生管理程序要求，清场按照清场管理规程及其它相关清洁操作规程进行。12技术安全及劳动保护12.1 技术安全12.1.1 车间一般生产区及洁净管理区
15、应有应急灯及紧急出口。12.1.2 生产区的人行道和车行道必须平坦、畅通、夜间要有足够的照明设施。12.1.3劳动场所必须符合防火要求，并配备符合规定的消防设施和器材。12.1.4防爆区的人员、物料进出和设备操作必须符合防火安全管理规程、生产区域安全管理规程的规定。12.1.5生产设备不准超温、超压、超负荷和带故障运行。12.1.6凡发散大量热量的设备和蒸汽管道；必须有保温或隔热层。12.1.7为防止和消除生产过程中的伤亡事故，应采取相应安全措施，进行安全培训。12.1.8禁火区内一律禁止吸烟。12.1.9甲醇等易燃品专人负责，专库保管。12.2劳动保护12.2.1 根据工种需要，应供给生产岗
16、位人员工作衣、帽、鞋、手套、口罩、护目镜、肥皂等劳动保护品，操作时须按要求穿戴整齐，防止皮肤直接接触盐酸、乙酰丙酮等强腐蚀性液体。 12.2.2 机器和工作台等设备、设施的布置应便于工人安全操作，通道宽不得小于1米。12.2.3 操作间温度、湿度应适宜、通风设备良好。12.2.4合成过程中所用溶剂：甲醇等都是易挥发液体，应该保持车间内空气的畅通，一方面是避免挥发溶剂在空气中集聚，另一方面是避免吸入大量溶剂造成对身体的伤害。13劳动组织定员定岗，生产周期。13.1劳动组织定员定岗 13.1.1合成工段工序名称人数合成3人洗涤1人13.1.2精干包工段工序名称人数制水、空调2人溶解、结晶1人结晶离
17、心、干燥、粉碎、分装、外包装7人13.2 生产周期（以小时计算）13.2.1合成工段序号工序名称操作工时1合成20小时2清洗1小时3中检3小时生产周期合计24小时13.2.2精干包工段序号工序名称操作工时1溶解2小时2结晶、离心6小时3中检3小时4干燥1小时5粉碎1小时6分装1小时7外包装1小时8成品检验6小时生产周期合计21小时注：（1）工序生产周期以在岗人员完成一批料所需的时间（小时）计。（2）产品批生产周期：指从原料投入到成品合格入库所需的时间。即各工序生产周期总和加上检验周期。14.环境保护14.1废水管理和处理生产过程中产生的废水经处理符合国家排放标准后，从下水道排放。14.2废渣的
18、管理和处理生产过程中产生的废渣运至规定垃圾站倾倒。14.3生产中产生的废气经处理符合国家排放标准后，排入大气。14.4对于粉尘较大的工序，车间应备有相应捕吸尘设施。15.编制依据：兽药质量标准二00三年版16附录常用理化常数、换算表A.名词解释：密闭：系指将容器密闭，防止尘土及异物混入。密封：系指将容器密封，以防止风化、吸潮、挥发或异物进入。熔封或严封：系指将容器熔封或用适宜材料封严，以防止空气与水分的侵入并防止污染。B 法定计量单位，国际符号含义a)A2.1 长度：以m(米)表示，或以其分数单位表示米 m 分米 dm厘米 cm 毫米 mm1m=10dm 1dm=10cm 1cm=10mm b
19、)A2.2 质（重）量千克（公斤）kg 克 g 毫克mg 1kg=1000g 1g=1000mg c)A2.3 体积升 L 毫升ml 1L=1000ml d)A2.4 压力以Pa(帕)或kPa（千帕）表示1atm(标准大气压)760mmHg=101.3kPa1kPa=1000Pa 1mmHg=133.322Pae)A2.5 百分比： 百分比用符号“”表示；纯度百分比系指重量的比例，溶液百分比系指溶液100ml中含有溶质若干g。 （g/g）表示100g中含有若干g % (ml/ml)表示100ml中含有若干ml % (ml/g)表示100g中含有若干ml % (g/ml)表示100ml中含有若干gC 温度以“”表示水浴温度，除别有规定外，均指98100热水系指7080室温系指1030D 阴凉处系指不超过20，凉暗处系指避光并不超过20，冷处系指210。E 药筛规格分等如下：筛号筛孔内径（m）筛网目数一号20007010二号8502924三号3551350四号2509.965五号1907.680六号1506.6100七号1255.8120八号904.6150九号754.1200尼卡巴嗪生产工艺流程图 图例 100 000级
