1、、生产任务:1、设计项目：对乙酰氨基酚的车间工艺设计。2、设计规模：年产 500万吨。二、产品介绍及前景展望：对乙酰氨基酚是目前主要用于解热镇痛的 OTCB物，其解热镇痛作用与阿司匹林相当， 抗炎作用极弱，对胃肠道无明显刺激， 适合于不宜使用阿司匹林的患者， 为一线止痛药。它效果良好，口服吸收快而安全，并且对胃肠道刺激小，与阿司匹林相比，具有刺激小，极少有过敏反应等优 点。是当今世界医药市场上头号解热镇痛药及畅销时间较长的传统普药， 在心血管保健、预防妇科癌病等方面具备十分广阔的应用前景。 扑热息痛在世界解热镇痛药领域占据着近一半的市场份额，需求量达7万吨/年，产需两旺。目前，世界需求量仍以
2、15%的年速度持续增长。我国扑热息痛原料药产量已连续几年居世界第一并成为全球最大扑热息痛出口国。 据中国医药保健品进出口商会的统计数字，我国从2004年以来，扑热息痛原料药出口数量始终保持在 4万吨以上，2009年虽遭遇了国际金融危机，但我国出口扑热息痛仍有近 5万吨。随着药品生产质量管理规范GMP勺颁布试行，必须对其工艺流程进行深入研究。本设计研究了对乙酰氨基酚的合成工艺、 合成原料、产品物性及生产条件，介绍了对乙酰氨 基酚的药理作用、鉴别和含量测定的方法以及国内外市场需求和发展， 国内外合成工艺路线的比较等。并结合 GMPA证的标准进行了对乙酰氨基酚车间设计。三、生产工艺路线选择：目前,A
3、PAP的二步合成法主要有对氨基酚酰化法 ，对羟基苯乙酮重排法等。对氨基酚酰化法1.1.1对氨基酚的合成1 7PAP的合成方法很多，李建生等人已对此作了很好的综述。生产 PAP的方法主要有：（1）以 对硝基酚或对亚硝基酚为原料用硫化钠或金属酸还原法 ；（2）硝基苯、对硝基酚或对亚硝基酚的电化还原法；（3）硝基苯、对硝基酚或对亚硝基酚的催化还原法 ；（4）苯酚偶合催化还原法;（5）苯胺羟化法等。其中以硝基苯的电解还原法及硝基苯、 对硝基酚和对亚硝基酚的催化还原法最符合现在的生产及环保要求，国外已有工业化生产装置。1.1.2对氨基酚的酰化PAP主要用醋酎进行酰化,各国科学家都不断地对这种方法作出改进
4、。文献报道 ，用醋酎在醋酸乙酯或醋酸中代替水介质 ，可提高酰化率到,且溶剂易回收，废水污染降低。在含对氨基酚 硫酸盐和苯胺硫酸盐的水溶液中 ,用氨调节pH到5,用蒸储法除去苯胺后在 用醋酎酰化,同时用氨维持pH在5,可得含量为95%勺APAP产品。此外，PAP在盐酸水溶液中用活性炭纯化 ，用Na2SO3急定，用醋酎酰化可得药品级 APAP。也可将PAP溶解在10%!酸中，在8590 .C 下, 加Na2s2O4在一定时间内加入醋酎,在进行酰化可得纯度 99%的APAR酰化的关键是要防止 PAP被氧化，并采取一定方法将 PAP的氧化产物除去，以保证APAP的纯度。重排法对羟基苯乙酮在 KI、醋酸
5、酯存在下，经贝克曼重排可得 APAR也可在SO2、SOC12存在下, 温度低于 时经重排生成 APAP,产率可达在对羟基苯乙酮重排过程中 ，少量无机碘盐的存在 可以大大减少氯代副产物的生成。 对氨基酚乙酸酯在仲丁醇、 磷酸、醋酸存在下加热到，反应一定时间后，真空蒸除溶剂可得到含量 95%勺粗APAR其它方法文献报道，将FeSO4水溶液和氨水在60连续加入到对亚硝基酚悬浮液中 ，并与醋酎混合可制得 APAP用NaCl盐析出APAR 2对乙酰氨基酚的一步合成法（对氨基酚乙酰化）方法1:将对氨基酚加入稀乙酸中，再加入冰醋酸，升温至 150c反应7h,加入乙酎，再反应2h,检查终点，合格后冷却至 25
6、c以下，抽滤，水洗至无乙酸味，抽干，得粗品。此方法的收率为 90%方法2:将对氨基酚、冰醋酸及含酸 50独上的酸母液一起蒸储，蒸出稀酸的速度为每小时储出总量的十分之一，待内温升至 130c以上，取样检查对氨基酚残留量低于 %加入稀酸（含量50%A上），冷却结晶。抽滤，先用少量稀酸洗涤，再用大量水洗至滤液接近无 色，得粗品。此方法的收率为 90-95%。方法3:在冰醋酸中用锌还原对硝基苯酚，同时乙酰化得到对乙酰氨基酚；方法4:将对羟基苯乙酮生成的腺，置于硫酸酸性溶液中，加入亚硝酸钠，转位生成 对乙酰氨基酚。精制方法：将水加热至近沸时投入粗品。升温至全溶，加入用水浸泡过的活性炭，用 稀乙酸调节至p
7、H=,沸腾10min。压滤，滤液加少量重亚硫酸钠。冷却至 20c以下，析出结晶。抽滤，水洗，干燥得原料药扑热息痛成品。日本研究人员利用生物工程技术进行了乙酰氨基酚的生产研究。通过在酿酒酵母中表达一个融合基因,可产生个由鼠肝细胞色素 P-450和NADPH细胞色素P-450还原酶基因构成的融合酶。此酶同时具有氧化和还原能力 ，可提供比单一细胞色素 P-450更为有效的电子转移系统。借助转基因酵母可使乙酰苯胺对位羟化 ，其产率为ml。生化合成法对环境污染小，选择性高，是近年来医药合成中最新方法，该法具有较大的潜在研究价值。4 结论对乙酰氨基酚是国内常用的解热镇痛药 ，也是中国出口量较大的药物之一
8、，近年来需求量不断增加。我国现在生产 APAP大都采用对硝基氯苯水解制对硝基酚 ，再经铁屑还原，酰化而得。该法不但成本高，而且铁泥污染难以治理、 操作复杂、收率较低。因此急需进行技术改进。近年来，发达国家均采用了加氢工艺代替铁屑还原 ,特别是用Pd/ C催化剂，以对硝基苯酚为原料,一步合成 APAP的方法，具有生产工序少，产品收率高，节省能源，废液大大减少，环境污染小， 生产成本低等特点。而且针对我国生产厂家现有设备，设备投资小，可大大降低技改费用。如能 实现此法的工业化生产，对增加企业经济效益，有效地减少化工厂的三废污染都有积极意义 ，而且必将进一步促进精细化工生产的发展。四、对乙酰氨基酚的
9、工艺流程1反应方程式0Hl ）;NH2 +CH3COOH - OH） ：一 NHCOCH32、对乙酰氨基酚的工艺流程对乙酰氨基酚初制对氨基苯酚和冰醋酸，经配料锅配料后，加入酰化釜，酰化，得到湿的对乙酰氨 基酚粗品。（1）对于稀酸料和粗品来说，第13小时，蒸酸速度在4060L/半小时，温度 不高于117C；第：稀酸料为，母液套用为：。整个反应过程约为 1113 小时，蒸酸总量在640800L之间。按规程开动离心机，放入欲离心料液进行离心。 离心分离母液和固体物料后，用稀醋酸冲洗物料，按规定时间冲洗置换物料中的母液。再用去离子水冲洗， 按规定时间冲洗置换物料中的稀醋酸。 然后按规定时间继续甩滤后停
10、机出料。 酸洗后的液体和母液共用回收后套用，水洗的液体为废液，送往污水处理站处理。 每吨湿粗品得酸洗用量为340584L,水洗用量为523800L。所得物料在检测水分 和对氨基苯酚含量，水分控制在 %内，对氨基苯酚含量不大于 50Ppm并进行 物料衡算。每批稀酸投料折干后得重量范围为：13001500kg（折干），母液套用 粗品为：14801760L。母液套用次数最高为8次初制流程图:取样送检2、2对乙酰氨基酚提纯对于酸处理外循环料来说， 蒸酸速度控制在W 80L/半小时，蒸酸控制在860940L之间,蒸酸过程约需68小时。按规程开动离心机， 离心机内放入物料后， 离心分离液体和固体， 按规定
11、冲洗量的稀醋酸冲洗固体物料，所得液体回收利用；再用去离子水按规定冲洗量得去离子水冲洗， 按规定时间继续甩滤1-2分钟后停机出料。水洗的液体为废液， 送往污水处理站。 每吨湿酸处理外循环了的酸洗用量为 475725L,水洗用量为11251625L。所得物料要检测水分和对氨基 苯酚含量，水分控制在 蛆内，对氨基苯酚含量不大于 50ppm,并进行物料衡算。酸处理外循环料每批折干后 13001500kg（折干），回收母液11001200L。精制离心后的湿对乙酰氨基酚进入振动流化床干燥机内。 并调节振动流化床干燥机的热气通风量，使物料被烘干。干燥温度： 80100C；进料速度不能超过起上限 （50kg/
12、min）。干燥后的物料在经过冷风冷却降温至 5010C,振动流化床干燥机出完料后，进行物料收率计算，本工序收率应不低于 95%干燥并降温的物料经测试合格后 （按ZL/SOP/ZK/00500取样，用快速水分测定仪测其水分，水分小于W %）,方可真空输送到二维混合机内混合。干燥并降温的物料经测试合格后真空输送到二维混合机内混合， 达到要求批量并在不超过规定装料量 20005400kg的情况下，混合 1520min,停止出料精制工艺流程图：外循环工序采用双效浓缩装置， 在蒸发室保持一定的负压， 换热器提供热能，使精制母液中的水分换热器蒸汽压力不超在负压下不断的被蒸发，在一效与二效的蒸发室和换热器之
13、间形成流, 过。精制母液在双效蒸发器内循环 3小时后，蒸发室中已有晶体生成。这时停止循环，自 换热器底部通蒸汽， 加热溶解管程中的物料并给整个系统加压， 当压力表显示时， 将热溶液自双效蒸发装置压入结晶罐中，降温结晶至 25-35 C,离心脱水得外循环料。3.车间布置本工程设计是单体厂房设计，整个操作过程都要在同意厂房内，即生产的酰化工段、 精制工段、外循环工序都在同一建筑内。整个生产车间为四层建筑，钢筋混凝土结构。根据 对乙酰氨基酚的生产工艺特点， 酰化配料车间在四层，以便于物料利用为差输送到三层的酰化反应车间的生产环境洁净区域，包括精制洁净区、精致离心区，烘干区域、混合区域、粉 碎区域、待
14、验区、套袋区、缓冲区及更衣区，其均为洁净区，结晶级别为 10万级。与生产有关的其他区域为非洁净区。各车间之间相互独立而又方便物料运输， 有利于生产。一层设有行政管理、接待区域，便于管理和生产。所有车间内部不同洁净区之间以及洁净区域内部 区域的人流、物流各自独立，完全符合 GM府准。布置原则根据药品生产质量管理规范及本项目生产工艺特点，确定以下布置原则： 按生产工艺流向合理布置，避免人物流交叉，减少污染。车间内区域划分清楚，洁净区域相对集中，使生产管理方便。充分利用厂房高度， 利用位差使物料在管道内垂直输送， 尽量缩短物料输送距离， 节约能源，降低消耗。我国GMP（1998年修订）附录规定了药品
15、生产洁净室（区）的空气洁净度划分四个级别洁净度级别尘粒最大允许度（个/m3）微生物最大允许度 um 5 tm浮游菌（个/m3）沉降菌（个/m3）100级35005110000级350002001003100000”350000200010300000 ”6000物料存放区域及生产辅助用室的布置（1）.洁净厂房内应设置与生产规模相适应的辅助原料、 半成品、成品存放区域，宜尽可能靠近与其相联系的生产区域， 以减少过程中的混杂与污染； 存放区域内宜设置待验区合格品区，或采取能够有效控制物料待验、合格状态的措施，不合格品必须设置专用存放。（2）. 取样室宜设置在仓储区，取样环境的空气洁净度等级同初次使
16、用该物料的洁净室（区） 。（3）. 称量室应放置在洁净室（区） ，空气洁净度等级同初次使用该物料的洁净室（区） 。（4）. 备料室宜靠近称量室，其空气洁净度等级同初次使用该物料的洁净室（区） 。（5）. 洁净工具洗涤、存放室，宜设置在洁净区域外；如需设在洁净室（区）内 ，其空气洁净等级英语本区域相同，并有防水污染的措施。（6）. 维修保养室可设在洁净室（区）外。安全出口及安全措施的布置国家标准 GBJ16-87建筑设计防火规范规定厂房安全出口的数目不应少于两个。对制药企业来说，洁净厂房每一生产层或每一洁净区安全出口数目除了符 合国家标准GBJ16-87 的规定外，安全出口的设置应满足疏散距离的
17、要求。人员进入空气洁净度 100级、10000 级生产区的净化路线不得作为安全出口使用。 安全疏散门应向疏散方向开启，且不得采用吊门、转门、推拉门及电控自动门；在防爆要求的洁净室依靠外墙布置， 当不能靠外墙时， 应考虑向屋外泄爆， 并应有足够的泄压面积。卫生条件：1、操作人员应按规定穿戴好工作服，保持个人清洁，方可进入生产作业区。2、使用设备、容器、管道等均应按相应要求进行清洁，需要消毒的消毒。3、生产中废物应及时运出车间，送到规定地点。4、每完成一工序应及时清场，保持操作场地清洁，并做好清场记录。五、物料衡算 计算依据： 年产量： 500 吨年工作日： 300 天日产量： 500000/30
18、0= 天收率： %对乙酰氨基酚分子量 / 对氨基苯酚分子量 =对乙酰氨基酚收率=对乙酰氨基酚产量/ （对氨基苯酚/） X 100% 物料计算以日产量为基准。1酰化反应罐的物料衡算年产量为 500 吨，一年按 300 个工作日计算，可得出日产量为：500 吨/300 天=1/天后产品的收率仍为改造前的收率，即 %。又因为 ：产品收率 =对乙酰氨基酚产量 / 对氨基苯酚 /=%则对氨基苯酚投料量=kg/ （*） =kg根据对乙酰氨基酚生产设计的经验公式：对氨基苯酚投料量=（冰醋酸*含量）/=kg此物料衡算中运用经验常熟；并且冰醋酸含量为 98%；则投入冰醋酸量=kg*= kg根据唐山双龙生物药业的
19、参考公式，可得：总投料量：母液量 =1:因为总投料量= 对氨基苯酚+冰醋酸=kg+kg =kg由此的投入反应罐母液量为kg /1= kg综合以上计算，得：进料：对氨基苯酚投料量=kg / （*） =kg冰醋酸投料量=kg *= kg进料：进入反应罐的母液量kg /1= kg出料：此工艺过程可近似不考虑损耗，即完全出料：即出料 =对氨基苯酚投料量 +冰醋酸投料量 +投入反应罐的母液量= kg + kg + kg= kg完全进入离心机中的进料2酸洗离心机的物料衡算根据稀醋酸的浓度、 渗滤槽中剩余母液的粘度和质量， 确定酸洗工艺过程中加入醋酸的质量，因为本设计采用的醋酸浓度为 40%又根据经验公式：
20、HAC对乙酰氨基酚溶液=1:所以确定投入稀醋酸量=对乙酰氨基酚溶液/= kg /%，所以根据酸洗离心机的酸洗能力和物品的粘度得出经验离心率为离心出来的母液 =总投料量 *%= （kg +kg） *%= kg,进入回收工艺。以此计算出：湿品对乙酰氨基酚=总投料量-离心出来的母液= （kg +kg） kg来自于酰化反应罐的出料对乙酰氨基酚溶液=kg投入稀醋酸量=对乙酰氨基酚溶液/= kg / = kg= （kg + kg） kg进入水洗离心工艺进料，并且要保证湿品中 HAC含量W %本设计af算时取 出料：离心出来的母液=总投料量*%3水洗离心机的物料衡算根据湿品中含醋酸量和湿品对乙酰氨基酚的纯净
21、度， 投入洗剂水与对乙酰氨基酚的比例=7: 10,所以洗剂水量=#品对乙酰氨基酚*7/10= kg *7/10= kg又根据离心机的脱水能力，经验值为 42%所以脱水量=总投料量*42%= （kg+kg） *42%=kg并且要保证湿品中含水量应W 3%本次设计计算中采用 3%由于设备的原因造成洗涤过程中有损耗，一般为 % %本次设计取值为： %所以可确定：损耗量=（kg + kg） *%=kg以此得出粗品对乙酰氨基酚 =总投料量-损耗-量脱水量= kg + kg kg kg= kg ,进入精制脱色工艺进料来自于酸洗离心出料，湿品对乙酰氨基酚=kg洗剂水量=湿品对乙酰氨基酚*7/10= kg *
22、7/10= kg出粗品对乙酰氨基酚=总投料量-损耗-量脱水量脱水量=总投料量*42% = （kg+kg） *42%=kg4精制脱色罐的物料衡算粗品：纯净水：活性炭 =180: 400: 16投入粗品为kg则纯净水用量为kg计算出活性炭的用量为kg综合以上计算，得出：粗品=kg纯净水用量=kg进料：活性炭用量=kg经过脱色的进料、进料、进料完全出料，即出料=kg + kg +kg = kg完全进入精制结晶罐的进料。焦亚硫酸钠溶液 =1800: 52 精制罐投入粗品为kg则计算出焦亚硫酸钠溶液用量为kg精制脱色罐出料 =kg亚硫酸钠溶液用量 =kg进料和进料混合结晶，即出料 =kg + kg =
23、kg完全进入精制离心罐的进料。根据酸洗离心机的离心能力和物品的粘度得出经验离心率为 %所以离心出来的母液=总投料量*%=kg*%=kg,进入回收工艺。废弃物经验比例约为总投料量的 即废弃物=总投料量*% = kg*% = kg湿成品=总投料量-离心出来的母液-废弃物 = kg kg kg=kg精制结晶罐出料 =kg出料：离心出来的母液 =总投料量*%= kg *%废弃物=总投料量*% = kg *%湿成品=总投料量-离心出来的母液-废弃物= kg kg kg根据物料衡算，干燥物料总重为：kg,含水量为 4%即kg进行完全脱水即干燥失重为kg因为流化床的排空系统和机器本身造成的损耗一般为： %l
24、 %本次设计取所以损耗量为：kg *%=kg。在沉降室和扑集器得到粉子、渣子质量为kg,由总产率为%成品量kg （符合设计要求）。来自于精制离心机，湿成品 =kg得到成品=kgo六、能量衡算1 反应罐能量衡算基本公式反应罐能量衡算可表示如下：Q1+Q2+Q3=Q4+Q5+Q6Q1 对氨基苯酚和冰醋酸带入设备的热量 KJ;Q2 加热剂水蒸汽传给物料的热量 KJ;Q3 过程反应热 KJ;Q4 生成对乙酰氨基酚带走的热量 KJ;Q5 加热剂水蒸汽带走的热量 KJ;Q6 设备向环境散失的热量 KJ;t1 对氨基苯酚和冰醋酸带入设备的温度 , t1=20 。t2 加热剂水蒸汽的进入温度 , t2=140
25、 。t3 最终反应罐中温度 , t3=130 。t4 物料流出时的温度 , t4=130 。t5 加热剂水蒸汽流出时的温度 , t5=130 。2 比热容的计算（一）经化学基础数据手册可查得乙酸与醋酐的比热容，见下表。（二）ASP与SA比热容的计算大多数液体的比热容在 （kg C）之间，少数液体例外，如液氨与水的比热容比较大,在 4 左右；而汞和液体金属的比热容较小。液体比热容一般与压强无关，随温度上升而稍有增大。作为水溶液比热容的近似计算，可先求出固体的比热容，再按下式计算C=Cs x n+（1-n）式中C 水溶液中的比热容 KJ/ （kg C）。Cs- 固体的比热容 KJ/ （kg C）。
26、n 水溶液中固体的质量分数。对于绝大多数有机化合物， 其比热容可利用下表求得。 先根据化合物的分子结构， 将各种集团结构的摩尔热容数值加和，求出摩尔热容，再由化合物的分子量换成比热容。表1基团结构摩尔热容J/（mol - C ）、斐团 温冷、C6H5-NH2-NH-CO-OH-CH320 C130C所以:ASP 的比热容=（C6H5-）+（-NH2）+（-NH-）+（-CO）+（-OH）+（-CH3）/AS 的比热容=（C6H5-）+（-NH2）+（-OH）/经以上式子可求得所需比热容 KJ/ （kg C）。对氨基酚比热容20 C = （+） /=130C=+/=对乙酰氨基酚比热容：20 C
27、= （+） /=130 C =+/=冰醋酸比热容：20 C = （+） /60=130 c =+/60=表2 所需比热容名称冰醋酸对乙酰氨基酚对氨基酚.Q1 与 Q4Q1与Q4均可用下式计算Q1 （Q4） =E mct KJ;式中m-输入（输出）设备的物料质量kg；c- 物料的平均比热容 KJ/ （kg C）;t- 物料的温度C;利用（1）Q1=E mct=kg X kg C +kg X KJ/ kg - X 20 C=X 106KJQ4= kg X KJ/ kg CX 130 C=X106KJ.Q2 与 Q5Q2与Q5均可用下式计算Q2（Q5） = E mct KJ;式中m-水的重量kg；c- 水蒸汽比热容 KJ/ kg C ；t- 温度C ;Q2=1000X kg /300 天X KJ/ kg CX 140C=X 105KJQ5=1000X kg/300 天X KJ/ kg CX 130C=X 105
