1、非小细胞肺癌围手术期免疫治疗相关不良反应管理的临床诊疗建议全文2021年非小细胞肺癌围手术期免疫治疗相关不良反应管理的临床诊疗建议（全文）摘要背景与目的肺癌围手术期治疗（术前新辅助治疗及术后辅助治疗）作为手术的重要辅助手段，已成为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）全程管理中越来越重要的环节。近年来，小规模临床研究发现免疫新辅助治疗主要病理缓解率明显提升，甚至达到完全病理缓解，有望成为NSCLC治疗的重要组成部分。然而，免疫新辅助治疗带来疗效和生存获益，同时，其相关严重不良反应（延误手术、丧失手术机会、死亡等）备受关注。本诊疗建议目的是针对免疫检查
2、点抑制剂相关不良反应（immune-related adverse event, irAE）形成适合国内医疗现状的诊疗方案。方法本文由胸外科专家、肿瘤学专家、胸内科专家以及irAE相关科室专家（消化内科、呼吸内科、心血管内科、感染内科、血液内科、内分泌科、风湿免疫科、神经内科、皮肤科和急诊科）共同完成本诊疗意见的制定工作。专家充分参考irAE指南、胸外科公开发表的大型临床研究数据以及国内医生的临床实战经验和公开发表个案，多学科反复讨论，形成针对围手术期免疫治疗相关不良反应的诊疗建议。结果本诊疗意见涵盖irAE相关的预防、评估、检查、治疗和监测全过程，以便全面、有效的指导临床工作。结论围手术期i
3、rAE管理是肺癌免疫围手术期治疗的重要组成部分，随着免疫围手术期治疗的不断发展，未来需要更多的研究，以优化围手术irAE的诊疗。2015年以来以程序性死亡因子-1（programmed celldeath-1, PD-1）单抗，程序性死亡因子-1配体（programmed cell death ligand-1, PD-L1）单抗为代表的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）在晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）治疗中的数据不断公布1-3，陆续在多个国家/地区获批二线、后线及一线治疗的适应证，开
4、启了NSCLC免疫治疗时代。2017年PACIFIC研究4的结果表明，将免疫治疗进一步前移，应用于不可切除III期NSCLC患者化放同步治疗后的维持治疗，取得了较传统放化疗更优的生存，成为III期不可切除NSCLC的标准治疗模式，改变了临床实践。为了提高局部进展期患者治愈率和延长患者的无病生存期（disease free survival,DFS），围手术期免疫治疗的临床研究正在陆续开展5。可切除NSCLC中新辅助免疫治疗杀伤肿瘤同时，能够触发机体释放更多肿瘤抗原激活T细胞，同时活化T细胞通过血管和淋巴管达到微病灶，引发更大范围的抗肿瘤免疫反应，从而达到降期、提高R0切除率、控制微卫星灶、提高
5、总生存期（overall survival, OS）率等新辅助治疗目标。新辅助的治疗模式包括免疫单药、双免疫治疗、化疗联合/序贯免疫治疗、放化疗联合免疫治疗，结果陆续发表；术后辅助治疗的II期/III期临床研究也正在进行中，结果尚未知晓。其中，NADIM、SAKK 16/14等围手术期化疗联合免疫治疗的II期研究6,7表明，化疗联合免疫治疗在早期/局部晚期NSCLC患者新辅助治疗期间达到的效果主要表现在，主要病理缓解（major pathologic response, MPR）率可达60%-85%，病理完全缓解（pathologic complete response,pCR）率可达18.2
6、%-71.4%。并且，NSCLC新辅助治疗的pCR和MPR与OS有显著的相关性8，可以预见免疫围手术期治疗模式未来将有良好的应用前景。然而，在临床获益的同时，却也避免不了免疫治疗相关毒副反应的增加以及少数情况下可能危及生命，造成不能手术、延迟手术及增加术后并发症的可能9。肺癌辅助顺铂评估协作组（Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation,LACE）和NSCLC Collaborative Group先后进行的荟萃分析9,10显示，新辅助治疗降低13%死亡风险，辅助化疗将患者的5年生存率提升了5.3% （HR=0.89），但3级-4级的不良反应高达66%。虽然免疫联合化
7、疗与单纯化疗相比，绝大多数3级-4级不良反应发生率没有显著意义的上升11，但免疫相关不良反应（immune-related adverse events, irAE），尤其是免疫相关肺炎、心脏毒性、消化道毒性及其他少见但严重毒性等已经严重影响患者的预后12。由此，临床上迫切需要更精细化的免疫相关不良反应的管理，其具体的步骤应体现在基线检查、诊断与鉴别诊断以及多学科联动的管理模式。肺癌治疗已经进入免疫治疗时代，胸部外科在肺癌免疫治疗临床应用以及不良反应管理方面处于至关重要的地位；特别是在综合性医疗单位的多科联动式管理模式中，胸部外科所起到的作用将不容忽视。随着业界对于免疫治疗相关不良反应的认识，
8、尤其是围手术期免疫相关不良反应的关注与认识不断增加，对于相应的不良反应管理也提出更高要求。目前，在已有的研究数据和循证医学证据尚且不能满足临床需要的情况下，肺癌诊疗领域的医生，特别是胸部外科医生正面临着知识结构重组、专业延展性增加，纵深度加强等诸多挑战。面对这些痛点和挑战，我们综合了多学科意见，针对性地推出了这篇诊疗建议，旨在帮助大家梳理相关知识结构的同时，引发更多思考，不断完善肺癌围手术期免疫相关不良反应的诊疗理念，为临床工作提供更多有效的指导。1. 概述目前对于免疫相关不良反应的具体发生机制尚不十分明确，一些主要的潜在机制包括T细胞对抗存在于肿瘤和正常组织上的抗原的活性增强；已存在的自身免
9、疫抗体；炎症细胞因子水平增高；细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4, CTLA-4）抗体与表达CTLA-4抗体的正常组织直接结合的成分介导的免疫反应增强13。然而，激活的免疫系统也可能会攻击人体正常的器官系统，引起一系列的irAE，常见的irAE包括皮肤毒性、内分泌毒性、肝脏毒性、胃肠道毒性、肺毒性、骨骼肌肉毒性、输液反应，少见的irAE包括神经毒性、血液毒性、肾脏毒性、心脏毒性、眼毒性等。基于免疫检查点抑制剂的独特作用机制，irAE的发生率、严重程度及不良反应类型也有别于传统的化疗。据文献14报道，在接受免疫治疗
10、患者中，任何级别和3级不良事件（adverse event, AE）的发生率显著低于单纯化疗（任何级别AE：65.8% vs 85.2%，OR=0.35；3级AE：16.5% vs41.1%，OR=0.26），且因AE中断治疗的比例（6.4% vs 10.8%,OR=0.55, 95%CI: 0.39-0.78）以及因治疗相关AE死亡的比例（0.87% vs 1.28%, OR=0.67, 95%CI: 0.46-0.98）也均较低。另外，在免疫治疗中，最常见的irAE是腹泻、甲状腺功能减退、天门冬氨酸氨基转移酶升高、白癜风、丙氨酸氨基转移酶升高；最常见的3级以上irAE是天门冬氨酸转氨酶升高
11、、丙氨酸氨基转移酶升高、肺炎、腹泻、结肠炎15。irAE通常出现在治疗后的数周至数月之间，持续时间较长，且可贯穿整个治疗过程，甚至在治疗结束后出现。围手术期免疫治疗目前有多项I I I 期临床研究正在积极探索，包括CheckMate 816、KEYNOTE- 671、IMpower030、AEGEAN等。在大部分既往I期/II期研究的主要研究终点中，新辅助免疫治疗的MPR为19%-45%，双免疫联合MPR为33%，免疫联合化疗MPR高达85%。虽然从前期的I期/II期临床研究中看到了围手术期免疫治疗的获益潜力，但同时也观察到了一些问题，从各项研究公布的数据6,16-18中可以看到有一部分患者因
12、不良反应或其他原因导致手术时机延误，手术方式转换，手术效果降低，住院时间延长，患者的经济负担增加，严重者可导致围手术期并发症发生率和病死率的上升。因此，对于接受围手术期免疫治疗的肺癌患者，irAE的精细化管理需要早期识别和应用免疫抑制和/或免疫调节剂及时干预。因此，中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）、美国国立综合癌症网络（National Comprehensive CancerNetwork, NCCN）等权威指南均指出，预防、评估、检查、治疗和监测五个环节在irAE管理的整体过程中必不可少。1.1 irAE预防1.1.1
13、 特殊人群的免疫治疗免疫治疗在可手术期NSCLC的应用目前处于探索之中，尚需更高级别循证医学证据支持。虽然已完成的研究结果令人振奋，但这些研究纳入病例数量有限，表现出的高疾病控制率需要未来大型临床研究的结果进一步证实。因此，在临床实践过程中，需充分评估患者的可能获益与潜在风险，尤其是在合并自身免疫性疾病、有器官功能障碍、器官抑制等特殊人群中，应用免疫治疗应当更加谨慎，需充分评估围手术期免疫治疗的安全性和手术本身的安全性。存在自身免疫性疾病患者：ICIs治疗可导致基础疾病复发或严重活动19,20，也可诱发新发irAE出现21。因此，建议对于这部分人群的免疫抑制情况由专科医生进行密切监测；在启动免
14、疫治疗之前，尽量把泼尼松的剂量控制在1周，应开始糖皮质激素（glucocorticoid, GC）治疗；出现3级-4级irAE患者，应给与GC治疗，症状逐步恢复至1级及以下后开始减量，总体疗程一般维持在4周-6周；对于出现4级irAE（非替代治疗可控制的内分泌irAE）患者，需永久停用ICIs治疗；对于2级irAE持续6周以上、GC无法在12周内减量至泼尼松10 mg以下的患者也许考虑永久停用ICIs治疗；若静脉GC3 d（72 h）症状无改善患者，应考虑免疫调节剂或其他方案治疗；在ICIs治疗过程中，允许使用灭活或灭活制剂的疫苗，但不建议在ICIs治疗期间接种活疫苗。2.3 预防原则在大剂量
15、GC（1 mg/kg/d-2 mg/kg/d），尤其是冲击量GC期间或者合并消化道出血高危因素的患者，考虑加用质子泵抑制剂或H2受体阻滞剂；对于泼尼松20 mg/d，持续4周或4周以上者，需考虑预防卡氏肺孢子虫肺炎；对更长时间使用GC（泼尼松20 mg/d，持续6周-8周以上）的患者，可考虑使用抗真菌药物预防真菌感染；长期使用GC的患者有发生骨质疏松症的风险，推荐口服补充维生素D和钙剂，并监测骨代谢指标，必要时考虑加用抗骨质疏松药物治疗；GC使用期间，应注意患者宣教，避免人多密集场所或避免接触感染源；加强个人防护（戴口罩、勤洗手等）；注意饮食卫生及食量控制，避免大幅度体重增加；监测血糖、血压、
16、电解质等。2.4 GC使用原则GC是由肾上腺皮质分泌的甾体类激素，对机体的发育、生长、代谢以及免疫功能等方面起着重要调节作用，具有抗炎、抗过敏、抗休克、免疫调节等功能。通常认为，GC通过经典的基因组效应（转录机制）发挥作用，即脂溶性GC可以自由或经转运蛋白透过细胞膜进入细胞内，与胞浆内糖皮质激素受体结合，导致胞浆内糖皮质激素受体构象改变，与热休克蛋白90（heat shockprotein 90, HSP90）、HSP70、HSP56、HSP40等分子伴侣解离。解离后的分子伴侣与靶基因特异序列激素反应原件（glucocorticoid response elements, GRE）或负性糖皮质
17、激素反应原件（negative glucocorticoid response elements,nGRE）相结合，影响细胞核的转录和翻译过程，上调免疫蛋白的合成，下调炎症介质的释放，从而完成抗炎、免疫调节。因基因转录和蛋白质合成需要一定的时间，因此经典的基因组效应需要数小时或数天产生显著临床作用。GC的非基因组效应（非转录机制）可与特异性的糖皮质激素受体作用和（或）与细胞膜的物理化学作用和（或）与细胞浆中经典糖皮质激素受体的特异性作用，最终达到快速（几秒钟或数分钟）起效的生理或药理作用。因而，不同种类的GC具有不同强度和不同速度的效力及毒副作用（表6）。根据GC的药代动力学特征，按照半衰期长短，
