1、药理学教案 第57章传出神经系统药物概论胆碱受体激动药药理学教案 第5-7章 传出神经系统药物概论;胆碱受体激动药授课内容： 传出神经系统药理概论； 胆碱受体激动药 授课时间：3学时 授课重点：传出神经系统的受体，递质及生理功能；传出神经系统药物的基本作用。乙酰胆碱的作用；毛果芸香碱的作用、用途；新斯的明的作用、用途、禁忌症。 授课难点：传出神经递质的生物合成、释放和灭活。拟胆碱药对眼的作用。 第五章 传出神经系统药理概论 第一节 概述 该类药物主要影响传出神经系统突触传递的某些生理生化过程，表现拟似或拮抗 传出神经功能的作用，因此了解其解剖和生理对学习该类药物是非常重要的。 （一） 传出神经
2、的解剖学分类： 1.自主神经（植物神经）：交感神经；副交感神经交换神经元，支配心、平、腺等内脏活动。 特点：有节前、后纤维之分 2.运动神经：不交换神经元，直接支配骨骼肌的活动。特点：无节前、后纤维之分 （二） 传出神经按递质分类： 1.胆碱能神经： 全部交感、副交感神经节前纤维；运动神经；全部副交感神经节后纤维；极少数交感神经节后纤维（汗腺、骨骼肌血管舒张N） 2.去甲肾上腺素能神经：绝大多数交感神经节后纤维 一、 传出神经系统的递质 递质（transmitter）：当神经冲动到达神经末梢时，在突触部位从末梢释放的化学传递物质。 （一）递质学说的发展：最早在1921年德国Loewi通过离体双
3、蛙心实验证明了递质的存在，1926年证明了这种递质是Ach，1946年有人又证明了NA的存在。目前传出神经的主要递质：Ach、NA、AD、DA （二）传出神经突触的超微结构： （1）轴突末端 ：线粒体（酶）；囊泡（Ach、NA） （2）突触 ：前膜、间隙、后膜（受体） （三）递质的合成、贮存、释放、灭活 1.去甲肾上腺素： 合成、贮存：酪氨酸酪氨酸羟化酶多巴脱羧酶多巴胺羟化酶NA 注：限速酶，当囊泡NA，该酶活性；当囊泡NA，该酶活性 释放： 泡裂外排方式：当神经冲动到达N末梢时，Ca2+进入N末梢，促使囊泡膜与突触前膜融合，形成裂孔，NA释放 灭活： 途径 摄取1：再摄取到N末梢占75%95
4、%，主要被囊泡储存少部分经线粒体MAO破坏 摄取2 ：被非N组织心肌、平滑肌的 儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）； 单胺氧化酶（MAO）代谢灭活 2.乙酰胆碱：主要在胆碱能N末梢 胆碱+乙酰CoA胆碱乙酰化酶合成Ach贮存与囊泡 以泡裂外排的方式释放被突触间隙的胆碱酯酶（AchE）水解灭活 二. 传出神经的受体：receptor “R” （一）受体的命名及受体分型：根据能与选择性结合的递质而定 胆碱受体: M-R：（毒蕈碱Muscarine） 位于：副交感N节后f支配的效应器M1 M 2 M3 M4 M5N-R: （烟碱Nicotine） N 1（Nm）位于植物N节； N2(Nn)位于骨骼肌细
5、胞膜 肾上腺素受体: -R： 1位于大多数交感N节后 f支配效应器的细胞膜上；2主要在突触前膜 -R： 1 位于心脏；2位于支气管、血管平滑肌；3在脂肪细胞 （二）传出神经受体功能及分子机制 1. M 胆碱受体：属于与G蛋白偶联的超级家族受体 （+）M-R（+）磷脂酶C三磷酸肌醇（IP3）二酰甘油（DAG） （+）M-R（-）ACcAMP （+）M-R（+）K通道，（-）Ca2+通道 2.N胆碱受体：属于配体门控离子通道受体 （+）N-R离子通道开放Ca2+、Na+内流产生效应 3.肾上腺素受体：属于G蛋白偶联的受体 （+）1-R（+）磷脂酶IP3、DAG （+）2-R（-）ACcAMP （+
6、）-R（+）ACcAMP 第三节 传出神经生理功能： NA能神经兴奋： 1.肾上腺素受体：(-R、-R) -R： 1： 功能： 皮、粘、内脏血管收缩；扩瞳； 支、胃肠平滑肌抑制；心脏收缩力 2 ： 功能：负反馈NA释放 -R： 1 ：功能：心脏收缩力； 心率； 传导 2 ：功能：支、胃肠平滑肌舒张；骨骼肌、冠状血管扩张；血糖以上功能变化有利于机体适应环境骤变也称应急状态 例：战斗；比赛 胆碱能N兴奋 (M-R、N-R) M-R：功能：心脏抑制 支、胃肠平滑肌收缩 缩瞳 唾液腺（夜间） N-R: N 1 功能：神经节兴奋；肾上腺髓质分泌 N2 功能：骨骼肌收缩 以上功能有利于机体的休整，夜间睡觉
7、，迷走N的兴奋性：心率、血压平稳、流涎。 总之机体的器官多数接受NA能N和Ach能N的双重支配，是在CNS的调节下，既对立又统一协调进行。 第四节 传出神经药物的基本作用及分类 一.传出神经药物的基本作用： （一）直接作用于受体： 药+R (+)R: 激动药（有亲和力，有内在活性） (-)R: 拮抗药（有亲和力，无内在活性） （二）影响递质： 1. 影响递质的释放：例 麻黄碱促进NA释放 2. 影响递质的转运和贮存：例 利血平抑制NA的贮存耗竭递质降压 2. 影响递质的转化：例 Ach 灭活 AchE 新斯的明 二. 传出神经药物的分类：P 59第六章 胆碱受体激动药 激动胆碱受体，产生与Ac
8、h类似作用的药物 第一节 M胆碱受体激动药 分类：（1）胆碱酯类，对M、N受体均有激动作用 （2）天然拟胆碱生物碱类，以激动M受体为主 一. 胆碱酯类 乙酰胆碱（acetylcholine Ach）：为胆碱能N的递质，化性不稳定，易被AchE迅速水解破坏，作用十分广泛，副作用多，外源性Ach无临床使用价值，仅为工具药，但了解其生理功能、药理作用有利于学习拟、抗胆碱药。 作用 1. M样作用： 三抑制：心脏（-）：心率、心缩力、传导； 血管（-）：血管扩张，与内皮C释放NO有关； 血压（-）：血压 三兴奋：平滑肌（+）：支、胃肠、泌尿道； 腺体（+）：唾液、消化道、支气管； 瞳孔括约肌、睫状肌（
9、+）：缩瞳，调节痉挛2. N 样作用： N1-R（+）：神经节（+）：交感占优势的心血管（+）；副交感占优势的胃肠、腺体（+）；肾上腺髓质（+）去甲肾上腺素释放增多 N2-R（+）：骨骼肌（+）醋甲胆碱 特点： 1. M-R具有相对选择性；2.主要用于口腔粘膜干燥症 卡巴胆碱 特点： 1. 用与Ach相似，但较长；2.对膀胱、肠道作用明显，可用于术后腹气胀、尿潴留 2. 局部可用于青光眼的治疗 二. 生物碱类 毛果芸香碱（匹鲁卡品 pilocarpine） 作用 直接（+）M受体，发挥M样作用，以眼、腺体作用强 1. 眼：（作用极强） （1）缩瞳：（+）瞳孔括约肌的M- R （2）降低眼内压：
10、（房水对眼球内壁的压力叫眼内压，其高低取决于房水的产生与回流） 房水的产生与回流： 睫状体上皮C分泌+血管渗出房水通过瞳孔前方角间隙通过巩膜静脉窦回流到血液循环 P缩瞳虹膜变薄前方角间隙有利于房水的回流眼内压 （3）调节痉挛：（调节于近视，看近清楚，看远物模糊） （眼睛的调节取决于晶状体屈光度的变化，晶状体变凸，屈光度变大看，近物清楚；晶状体变扁平，屈光度变小，看远物清楚。另外晶状体是通过悬韧带受睫状肌的控制。） 睫状肌收缩悬韧带调节晶状体变凸调节屈光度变大调节痉挛 （+）M-R （看近物清，远物模糊） P 2. 腺体： 毛果芸香碱皮下注射10-15mg可（+）腺体的M-R汗腺、唾液腺 用途
11、1.青光眼：（房水回流受阻引起的以眼内压升高为特征的眼科急症） 闭角型较好（由于前方角狭窄，眼内压升高引起又称充血性） 开角型较差（由于小梁网、巩膜静脉窦变性硬化引起又称单纯性） 常用1-2%硝酸毛果芸香碱溶液滴眼，注意压迫内眦部，避免吸收 2. 虹膜炎：与扩瞳药交替应用,防止虹膜与晶状体的粘连 不良反应 过量出现M-R过度(+)症状,可用阿托品对抗 毒蕈碱 为捕蝇蕈中提取的生物碱，其效应与Ach能N(+)症状相似，当食物中含的毒蕈碱过量时可引起中毒，可用阿托品解救 第二节 N胆碱受体激动药 烟碱 是烟叶的主要成分，在吸烟的毒理学中有重要意义，无临床应用价值。例 实验 第七章 抗胆碱酯酶药和胆
12、碱酯酶复活药 第一节 胆碱酯酶 (cholinerase chE) 1. 胆碱酯酶: 真性chE：存在于胆碱能N、运动终板、RBC；功能是水解Ach 6105个分子的Ach/ 分/酶分子 假性chE：存在于N胶质C、血浆；功能是水解其他胆碱酯类，琥珀胆碱 3. 胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程：P67 图7-1 第二节 抗胆碱酯酶药 特点 1、抗chE药与chE结合牢固不易水解，使chE活性受抑制 2.通过（-）chE的活性，间接发挥M、N样作用 分类 根据药物与酶复合物水解的男易程度分为： 1.易逆性抗胆碱酯酶药 2.难逆性抗胆碱酯酶药一.易逆性抗胆碱酯酶药 （一）一般特性： 药理作用 1.眼：结
13、膜充血、缩瞳（瞳孔括约肌收缩）、调节痉挛（睫状肌收缩）、眼内压（促进房水的回流） 2.胃肠兴奋：（不同药物对胃肠道平滑肌作用不同） 新斯的明：促进胃收缩，增加胃酸分泌；促进肠道活动及肠内容物的排除；拮抗阿托品所致的胃肠张力，增强吗啡对胃的（+）作用 3.骨骼肌兴奋： 抑制N-M接头AchE活性Ach骨骼肌兴奋收缩 新斯的明可直接（+）骨骼肌N2-R骨骼肌兴奋收缩 新斯的明兴奋骨骼肌作用毒扁豆碱（新斯的明可直接兴奋N2-R，引起去N的骨骼肌收缩；而毒扁豆碱则无直接兴奋N2-R作用，对去N的骨骼肌则没有影响） 4.其他：腺体、支气管、输尿管平滑肌收缩、心率、对中枢有一定兴奋作用 体内过程1.毒扁豆
14、碱可由胃肠道、皮下、粘膜吸收，并通过BBB；2.新斯的明口服吸收差，不易通过BBB；3.两药均被血浆脂酶水解灭活，有肾脏排除 临床应用 1. 重症肌无力：（是一种N-M传递障碍的自身免疫性疾病，患者运动终板的N2-R数目较正常人少70-90%，表现眼睑下垂、肢无力、吞咽、呼吸困难）新斯的明、氨贝氯胺、吡斯的明均为常用药物。 2. 手术后腹气胀和尿潴留：以新斯的明疗效较好，可用于手术后及其他原因引起的腹气胀、尿潴留（+）胃肠、膀胱平滑肌） 3.青光眼：以毒扁豆碱多用（眼内压强） 4.解救竞争性神经肌肉接头阻断药过量中毒：主要用新斯的明、依酚氯铵等。 5.阿尔茨海默病：中枢胆碱能神经功能发病；增加
15、中枢胆碱能递质治病 不良反应 过量：引起恶心、呕吐、腹痛、肌颤等Ach 堆积的反应,可用阿托品对抗 （二）常用易拟性抗胆碱酯酶药 新斯的明 neostigmine 特点： 1.抑制胆碱酯酶活性发挥完全拟胆碱作用(兴奋M、N受体) 2.对骨骼肌、胃肠平滑肌兴奋作用较强 3.对腺体、眼、心血管、支气管作用较弱 4.主用于重症肌无力、术后腹气胀、尿潴留、阵发性室上性心动过速和竞争性肌松药中毒等。 5.用于机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘等。 毒扁豆碱 是从西非毒扁豆的种子中提取的一种生物碱，现已人工合成 特点： 1.可逆性抑制胆碱酯酶发挥M、N作用，但无直接兴奋作用 2.缩瞳、降低眼内压较毛果芸香碱强持久 3.临床主用于青光眼的治疗 依酚氯铵 安贝氯铵 加兰他敏 地美溴铵 作用与新斯的明相似，主要用于重症肌无力 思考题： 1.传出神经按递质分类？ 2.NA合成的限速酶、灭活酶；Ach灭活酶？ 3.传出神经的受体与功能？ 4.传出神经药物的基本作用？ 5.毛果芸香碱的作用、用途？ 6.易逆性抗AchE药的作用、用途？ 7.新斯的明、毒扁豆碱的特点？ 8.易逆性抗胆碱酯酶药包括那些药？
