1、批签发制品的生产规范性较好，质量稳定可控。2017 年有 2 批国产疫苗、14 批进口疫苗和 1 批进口人血白蛋白不符合规定，不合格批次多于 2016 年，主要是进口疫苗不合格批次增多所致。所有这些不合格产品未上市，批签发管理制度最大程度上有效地保障了人民用药安全有效。2017 年，新增申请批签发的进口疫苗有 2 个，分别为葛兰素史克公司生产的双价人乳头瘤病毒吸附疫苗和默沙东生产的四价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）；新增申请批签发的国产疫苗有 6 个，分别为玉溪沃森生物技术有限公司生产的 23 价肺炎球菌多糖疫苗、成都欧林生物科技股份有限公司生产的吸附破伤风疫苗、北京北生研生物制品研究所生产的
2、Sabin 株脊髓灰质炎灭活疫苗（Vero 细胞）、上海荣盛生物药业有限公司生产的水痘减毒活疫苗、长春卫儿赛生物药业有限公司生产的冻干人用狂犬病疫苗（Vero 细胞）第 5 5 页，共 3131 页和大连雅立峰生物制药有限公司生产的人用狂犬病疫苗（Vero 细胞）。2017 年，签发成都生物制品研究所通过 WHO 预认证的乙型脑炎减毒活疫苗约计 6666.90 万人份，其中约计4475.11 万人份为出口疫苗，出口量占签发总量的 67.12%。为加强批签发管理，总局启动了 生物制品批签发管理办法（以下简称办法）的修订工作，通过深入调研并公开征求社会各界意见，于 2017 年 12 月 29 日
3、发布了修订后的生物制品批签发管理办法（总局令第 39 号）。新办法于 2018 年 2 月 1 日起正式实施。第 6 6 页，共 3131 页2017 年，在原国家食品药品监督管理总局（简称“总局”）的领导下，中国食品药品检定研究院（简称“中检院”）和 7 家授权承担生物制品批签发的省级药品检验机构共同推进批签发工作，最大程度上保障了生物制品的安全和有效。一、疫苗类制品批签发 疫苗类制品批签发工作是生物制品批签发工作的主体，签发品种和批数多。资料审查、检验和签发工作主要集中在中检院。每批疫苗均做无菌和异常毒性检查，该两项检验项目由生产企业所在辖区的授权药检机构承担，结果汇总至中检院统一签发。按
4、照 药品管理法 和 药品进口管理办法等相关规定，进口疫苗类制品由中检院执行批签发，每批进行资料审查和全项检验。（一）2017 年度疫苗批签发概况 2017 年，申请签发的疫苗有 50 个品种，共 4404 批，其中 4388 批（约计 7.12 亿人份）符合规定，16 批（约计80.68 万人份）不符合规定，不通过率为 0.36%。不符合规定的 16 批疫苗分别为：广州诺诚生物制品股份有限公司生产的冻干人用狂犬病疫苗（Vero 细胞）1 批、玉溪沃森生物技术有限公司生产的吸附无细胞百白破联合疫苗 1 批、赛诺菲巴斯德公司生产的吸附无细胞百白破灭活脊髓灰质炎和b 型流感嗜血杆菌（结合）联合疫苗
5、8 批以及凯荣-贝林公司生产的人用狂犬病疫苗（鸡胚细胞）6 批。其中，中检院第 7 7 页，共 3131 页完成申请签发的全部 50 个疫苗品种，共 4389 批；上海市食品药品检验所完成申请签发的流感病毒裂解疫苗共 15 批。详细数据见附件 1。通过数据分析归纳如下：1.疫苗质量安全可控，未通过批签发的产品占比较低 我国对疫苗产品实施严格管理，除在生产环节进行严格监督检查外，还要求企业在疫苗生产完成后，首先要通过全项自检合格后才能申请批签发，因此申请疫苗批签发产品的不通过率较低，2017 年仅为 0.36%。但 2017 年不通过批次多于 2016 年，主要是进口疫苗不通过批次增多，2017
6、 年有2 批国产疫苗和 14 批进口疫苗不符合规定。2.疫苗签发量总体较为稳定，2017 年较 2016 年略有回升 通过分析 2010 年至 2017 年疫苗批签发数据（详见表 1和图 1），可以看出：一是疫苗品种稳定，历年疫苗品种数基本持平，在 50 种左右。虽然今年申请批签发疫苗新增了8 个品种，但多数均有同类产品上市。二是申请签发批数略有升高，2010 至 2013 年每年 5000 批左右，2014 年至 2017年每年 4000 批左右；与前三年比较，2017 年申请签发批数略有上升，签发量也有所增加，约计 7.12 亿人份。详见表1 和图 1。第 8 8 页，共 3131 页 表
7、 1 2010 年至 2017 年疫苗批签发情况一览 年度 品种（种）申请签发数（批）签发数（批/合格率）签发量（亿人份）拒签数（批）拒签量（万人份）2010 52 5002 4982（99.60%）9.04 20 320.07 2011 49 4790 4779（99.77%）7.69 11 37.23 2012 56 4894 4891（99.94%）7.62 3 16.44 2013 55 5158 5154（99.92%）7.40 4 37.22 2014 53 4197 4192（99.88%）6.63 5 15.45 2015 51 4327 4146（95.82%）5.65 18
8、1 526.34 2016 52 3950 3949（99.97%）6.46 1 21.01 2017 50 4404 4388（99.64%）7.12 16 80.68 图 1 2010 年至 2017 年疫苗批签发情况 3.上市疫苗以国产疫苗为主，进口疫苗所占比例较低 一是国产疫苗占上市疫苗主体，支撑国家免疫规划实施。2017 年，申请疫苗批签发的境内企业有 39 家，签发国第 9 9 页，共 3131 页产疫苗 4237 批、约计 6.94 亿人份；境外企业有 6 家，签发进口疫苗 151 批、约计 0.18 亿人份。历年进口疫苗量仅占上市疫苗的 5%以下，近三年所占比例又有所减低，仅占
9、上市疫苗的 2.1-2.5%，详见表 2 和图 2。表 2 2012 年至 2017 年国产和进口疫苗的签发情况 年度 总签发量（亿人份）国产疫苗（亿人份）进口疫苗（亿人份）进口比率（%）2012 7.62 7.24 0.38 4.99 2013 7.41 7.09 0.32 4.32 2014 6.64 6.32 0.32 4.82 2015 5.65 5.53 0.12 2.12 2016 6.46 6.31 0.15 2.32 2017 7.12 6.94 0.18 2.53 图 2 2012 年至 2017 年国产和进口疫苗的签发量 第 1010 页，共 3131 页二是我国疫苗生产企
10、业的研发和生产能力提升，国产疫苗品种基本覆盖发达国家疫苗上市品种。2017 年申请的 50种疫苗，我国能自行生产 46 种。另外，有 6 家境外企业的11 种疫苗申请批签发，其中，仅有四价乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）、双价人乳头瘤病毒吸附疫苗、吸附无细胞百白破灭活脊髓灰质炎和 b 型流感嗜血杆菌（结合）联合疫苗以及13 价肺炎球菌多糖结合疫苗国内未能生产，其他 7 个品种疫苗均有国产疫苗签发上市，且大多数国产疫苗签发批数和签发量显著高于进口疫苗。详见表 3。与 2016 年相比，2017年我国脊髓灰质炎灭活疫苗产能有明显提升。表 3 2017 年取得进口药品注册证/医药产品注册证疫苗品种签发情况
11、 序号 境外企业名称 疫苗品种 进口疫苗量 国产疫苗量 境内企业（家）签发数（批）签发量（人份）签发数（批）签发量（人份）1 默沙东 23 价肺炎球菌多糖疫苗 4 710748 35 4555325 2 甲型肝炎灭活疫苗（人二倍体细胞）1 249213 32 2162819 2 四价乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）2 348656 0 0 0 2 葛兰素史克 重组乙型肝炎疫苗（酿酒酵母）4 224686 256 15926360 2 双价人乳头瘤病毒吸附疫苗 5 369452 0 0 0 3 凯荣-贝林 人用狂犬病疫苗（鸡胚细胞）11 67537 0 0 0 4 赛诺菲巴斯德 吸附无细胞百白破 灭活
12、脊髓灰质炎和 b型流感嗜血杆菌（结合）联合疫苗 28 21385960 0 0 第 1111 页，共 3131 页脊髓灰质炎灭活疫苗54 10111775128 14061814 2 b 型流感嗜血杆菌结合疫苗 26 228155991 9304241 4 5 国光 生物 流感病毒裂解疫苗 8 600417 134 24698047 7 6 辉瑞爱尔兰公司 13 价肺炎球菌多糖结合疫苗 8 718775 0 0 0 合计 151 17821414676 70708606/4.国有企业是一类疫苗的供应主体，民营企业产品主要供应二类疫苗 2017 年，签发上市的一类疫苗有 20 个品种，约计 5.
13、61亿人份，占上市疫苗的 78.79%；签发上市的二类疫苗有 34个品种，约计 1.51 亿人份（重组乙型肝炎疫苗、甲型肝炎灭活疫苗等一类二类均有，所以品种重复计算）。国有企业仍是一类疫苗的供应主体，民营企业主要供应二类疫苗。2017 年签发的二类疫苗主要有流感疫苗、狂犬疫苗、b 型流感嗜血杆菌结合疫苗、水痘疫苗、肺炎疫苗和 EV71 灭活疫苗等品种。5.国产疫苗逐步走出国门，纳入联合国等国际机构采购清单 2010 年和 2014 年通过 WHO 疫苗国家监管体系评估（WHO NRA），以此为前提，我国疫苗生产企业具备了申请 WHO 疫苗预认证的资质。2013 年成都生物制品研究所生产的乙型脑
14、炎减毒活疫苗第一个通过 WHO 预认证，2015 年华兰生物疫苗有限公司的流感疫苗通过 WHO 预认证，2017 年北京北生第 1212 页，共 3131 页研生物制品有限公司的 bOPV 疫苗和北京科兴生物制品有限公司的甲肝疫苗也相继通过了 WHO 预认证。这标志着国产疫苗的质量已经达到相应国际标准，并将为发展中国家儿童免于传染病危害作出贡献。从批签发数据中分析，2017 年成都生物制品研究所通过 WHO 预认证的乙型脑炎减毒活疫苗，共签发 236 批、约计 6666.90 万人份，其中约计 4475.11 万人份为出口疫苗，出口量占签发总量的 67.12%，可见国际需求较高（见表 4）。表
15、 4 2017 年乙型脑炎减毒活疫苗内销和出口情况一览 签发数（批）签发量（万人份）比例（%）内销 156 2191.79 32.88 出口 80 4475.11 67.12 合计 236 6666.90 100.00（二）未通过批签发批次情况分析 1.吸附无细胞百白破联合疫苗 2017 年，在对吸附无细胞百白破联合疫苗进行批签发检验中，中检院发现玉溪沃森生物技术有限公司生产的批号为 F201605004（约计 3.25 万人份）的疫苗的百日咳效价不符合规定。问题出现后，企业暂停了该产品的生产和批签发申请。中检院指导企业对不合格原因进行详细调查，发现百日咳效价测定结果在出厂检验、批签发初试检验
16、及复试检验时有下降趋势，督促企业关注影响产品稳定性的因素。企业第 1313 页，共 3131 页随后采取了相应的解决措施，并于 2017 年底恢复了批签发申请。中检院对该企业随后送检的 3 批产品进行了全项检验，结果均符合规定。2.无细胞百白破灭活脊髓灰质炎和 b 型流感嗜血杆菌（结合）联合疫苗 中检院在对赛诺菲巴斯德公司生产的 36 批吸附无细胞百白破灭活脊髓灰质炎和 b 型流感嗜血杆菌（结合）联合疫苗（五联苗）进行批签发检验中，发现 8 批（约计 71.50万人份）疫苗的破伤风效力不符合规定，存在较高质量风险。依据我国相关法规及药品生产质量管理规范，总局会同中检院约谈了赛诺菲巴斯德公司，要
17、求赛诺菲巴斯德公司对五联苗的生产、质量控制检验进行全面彻底的自查并提交整改报告，在确定消除质量风险前暂停五联苗的批签发进口。该公司认为更换铝佐剂供应商是造成破伤风疫苗效价下降的主要原因，承诺对五联苗进行全面的风险评估和质量分析，提交改进措施，并主动撤回正在进行批签发检验的其他全部批次产品。该事件说明我国批签发系统的敏感性很高，可以及时发现并有效防范产品出现系统性质量风险，切实保障人民用药安全。3.人用狂犬病疫苗 在对人用狂犬病疫苗进行批签发检验中，7 批疫苗不符合规定，其中广州诺诚生物制品股份有限公司生产的 1 批冻干人用狂犬病疫苗（Vero 细胞）和凯荣-贝林公司（境外企第 1414 页，共
18、 3131 页业）生产的 2 批人用狂犬病疫苗（鸡胚细胞）的效力试验不符合规定；凯荣-贝林公司生产的 4 批人用狂犬病疫苗（鸡胚细胞）的细菌内毒素和热原检查项不符合规定。总局启动对凯荣-贝林公司生产的人用狂犬病疫苗（鸡胚细胞）的市场专项抽验，即对已经签发上市的疫苗进行市场监督抽验，检验结果均符合规定。这再次说明批签发工作能够有效阻止不合格产品流入市场。（三）新增申请批签发疫苗的情况 2017 年，新增申请批签发的进口疫苗有 2 个，分别为葛兰素史克公司生产的双价人乳头瘤病毒吸附疫苗和默沙东公司生产的四价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）；新增申请批签发的国产疫苗有 6 个，分别为玉溪沃森生物技术有限
19、公司生产的 23 价肺炎球菌多糖疫苗、成都欧林生物科技股份有限公司生产的吸附破伤风疫苗、北京北生研生物制品研究所生产的 Sabin 株脊髓灰质炎灭活疫苗（Vero 细胞）、上海荣盛生物药业有限公司生产的水痘减毒活疫苗、长春卫儿赛生物药业有限公司生产的冻干人用狂犬病疫苗（Vero 细胞）和大连雅立峰生物制药有限公司生产的人用狂犬病疫苗（Vero 细胞）。重点品种介绍如下：1.Sabin 株脊髓灰质炎灭活疫苗（Vero 细胞）（简称“sIPV”）随着全球脊髓灰质炎免疫策略的调整，国内 sIPV 市场缺口较大，供应一直呈现紧张状态。2017 年 9 月，依据总第 1515 页，共 3131 页局有关
20、规定，中检院对北京北生研生物制品研究所生产的sIPV进行同步批签发。截止2017年 12月31日，共签发sIPV 84 批（约计 836.24 万人份）。对申请签发的前 6 批制品进行了全项检验，结果均符合规定；对后续批次制品的检验项目包括鉴别试验、D 抗原含量检测、牛血清白蛋白残留量、Vero 细胞宿主蛋白残留量、DNA 残留量、无菌检查和异常毒性检查，结果均符合规定。国产 Sabin 株脊髓灰质炎灭活疫苗上市，缓解了我国供应紧张的问题，为我国顺利实现脊髓灰质炎疫苗转换奠定了基础。2.双价人乳头瘤病毒吸附疫苗 葛兰素史克公司生产的双价人乳头瘤病毒吸附疫苗（希瑞适）于 2016 年 7 月 1
21、2 日获药品注册证，在我国批准用于925 岁女性，适用于预防因高危 HPV16/18 型所致的宫颈癌、2 级和 3 级宫颈上皮内瘤样病变（CIN2/3）和原位腺癌、1 级宫颈上皮内瘤样病变（CIN1）。2017 年，中检院完成 5批、约计 36.94 万人份疫苗的批签发工作。3.四价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）默沙东公司生产的四价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）（佳达修）于 2017 年 5 月 18 日获药品注册证，在我国批准用于 2045 岁女性，适用于预防因高危 HPV16/18 型所致的宫颈癌、2 级和 3 级宫颈上皮内瘤样病变（CIN2/3）和原位腺癌、1 级宫颈上皮内瘤样病变（CIN1
22、）。2017 年，中检院完成 2 批、约计 34.86 万人份的批签发工作。第 1616 页，共 3131 页（四）2017 年度疫苗批签发重点工作 一是针对我国计划免疫中紧缺的疫苗进行同步批签发。在我国脊髓灰质炎灭活疫苗处于严重短缺的情况下，总局于2017 年 4 月及时启动北京北生研生物制品研究所的 sIPV 疫苗特殊审批程序。中检院积极参与并配合总局的各项工作安排，加班加点，按时保质保量完成了各项应急检验任务及同步批签发工作；并在两个月时间内签发 42 批（约计 418.12万人份）疫苗，把关疫苗质量的同时缩短疫苗上市时间，有效缓解了疫苗供应紧张的问题。二是提前介入新疫苗的质量评价，推进
23、新疫苗的应用。人乳头瘤病毒疫苗在批签发工作开始之前，中检院对批签发中涉及的检测方法进行了方法学转移和验证，结合实验室和生产企业检测结果，对方法检测条件和判断标准进行了优化和修订，制定了相应的检验 SOP，在技术上保证了进口疫苗首次批签发检验工作的顺利进行。三是我国疫苗管理体系得到 WHO 认可。2017 年，共签发成都生物制品研究所有限责任公司生产的乙型脑炎减毒活疫苗 6666.90 万人份，其中联合国儿基会采购 4475.11万人份，共出口至 11 个国家，为国家创汇近 3000 万美元，也为国际儿童的健康做出了贡献。四是严把质量和批签发摘要审核关，排除潜在隐患。针对成都生物制品研究所有限责
24、任公司生产的 1 批乙型脑炎减毒活疫苗冻干萎缩率超标问题，尽管该项目不在检验范第 1717 页，共 3131 页畴，但基于风险管理的理念，中检院约谈了企业的 QA 负责人员，企业认识到产品的质量风险，撤回了该批疫苗的批签发。在对葛兰素史克公司生产的双价人乳头瘤病毒吸附疫苗批签发摘要进行审核时，中检院发现其中一批 HPV18 型单价纯化原液未进行“内毒素含量”检测，要求企业提供了“计划外事件报告”和“分析方法验证报告”，并对其进行了分析和讨论，最终确定该处理可保证该批次单价纯化原液中内毒素含量符合规定。五是加强沟通交流，共同维护疫苗质量。在批签发工作中，及时向总局主管部门汇报相关工作情况，按要求
25、提交批签发相关资料；在严格遵守廉洁自律的前提下，为确保生物制品质量和生物制品产业发展，采用书面反馈、电话沟通或召开沟通会或研讨会等形式，确保批签发工作顺利开展。2017 年 11 月 28 日，中检院在深圳举办了“生物制品批签发论坛”，加强了检验机构之间的紧密合作、促进了与企业的信息与技术交流。二、血液制品批签发 血液制品批签发由中检院和 7 家授权省级药品检验机构承担，按生产企业所在辖区划分任务。中检院承担血液制品批签发的技术指导、标准物质和组织协调，同时按全国生产批数的 1020%抽取血液制品进行批签发。第 1818 页，共 3131 页（一）2017 年度血液制品批签发概况 2017 年
26、，全国共签发血液制品 12 个品种、4388 批，其中 4387 批（约计 0.71 亿瓶）符合规定，1 批（1 万瓶）不符合规定，不合格率为 0.02%。详见表 5。不符合规定的 1批制品为德国百合制药厂生产的人血白蛋白，批号B234595，10 克/瓶，共 10000 瓶，不合格项目为蛋白质含量。这些产品未流入市场。2017 年，全国共 41 家血液制品生产企业申请批签发，包括境内企业 29 家和境外企业 12 家。共签发各种规格的人血白蛋白 2877 批计 4082.9102 万瓶（按 10g/瓶折算），包括 29 家国产人血白蛋白 1282 批计 1760.8050 万瓶和 11 家进
27、口人血白蛋白 1595 批计 2322.1052 万瓶（详见表 6）。国产人血白蛋白与进口人血白蛋白比例分别为 43.13%和56.87%。人血白蛋白签发批数比 2016 年增加 8.81%，进口人血白蛋白签发批数比 2016 增加 9.47%。表 5 2017 年血液制品的签发情况 品种名称 企业数 （家）签发数（批）签发量（实际瓶数）签发量（折算后瓶数）静注人免疫球蛋白（pH4）23 694 10738196 10656664 （2.5g/瓶）冻干静注人免疫球蛋白（pH4）2 16 161816 146420 （2.5g/瓶）人免疫球蛋白 6 24 1231213 996408 （300m
28、g/瓶）静注乙型肝炎人免疫球蛋白（pH4）1 8 28850 28850 （200IU/瓶）狂犬病人免疫球蛋白 9 83 5641700 5641700 （200IU/瓶）第 1919 页，共 3131 页破伤风人免疫球蛋白 11 80 4143383 4143383 （250IU/瓶）乙型肝炎人免疫球蛋白 8 41 2083369 1475969 （200IU/瓶）人凝血酶原复合物 5 158 926743 1067391 （200IU/瓶）人凝血因子 5 242 1425916 1466896 （200IU/瓶）人纤维蛋白原 6 163 1081338 1081338 （0.5g/瓶）冻干
29、静注乙型肝炎人免疫球蛋白（pH4）1 1 11792 11792（2000IU/瓶）人血白蛋白 41 2877 43858611 40829102（10g/瓶）合计 41 4387 71332927 67545913 表 6 2017 年人血白蛋白的签发情况 品种名称 企业数（家）申请签发数（批）签发数（批）拒签数（批）签发量（实际瓶数）签发量（折算后瓶数）进口人血白蛋白 12 1596 1595 1 23689867 23221052（10g/瓶）国产人血白蛋白 29 1282 12820 20168744 17608050（10g/瓶）合计 41 2878 2877 1 43858611 40829102（10g/瓶）备注：共批签发德国百合制药厂生产的人血白蛋白 1 批，拒签 1 批（二）新增品种和新增生产企业的批签发情况 2017 年血液制品批签发与 2016 年相比，品种一致，均为 12 个品种。2017 年恢复申请批签发的企业有浙江海康生物制品有
