1、慢性高血压合并产后迟发重症子痫前期慢性高血压合并产后迟发重症子痫前期一、病情摘要1.基本情况女，29岁，家庭主妇。因“突发胸闷痛1天”于2016年11月入院。入院前1天（即剖宫产术后2天）情绪激动后突感左胸骨上段闷痛，急诊查肌钙蛋白I（TnI）1.30ng/mL (正常0.000.10 ng/mL)，氨基末端脑钠肽前体(NTproBNP) 998.40pg/ml (正常P2，各瓣膜未闻器质性杂音。腹膨隆，中下腹可见一长约8cm横行手术疤痕，肝上界位于右锁骨中线第五肋间，肝区无叩痛，腹部移动性浊音阴性，脾未及，双下肢无浮肿，四肢肌张力正常，活动自如，未发现病理征。4.入院前检查血常规：白细胞数1
2、2.0109/L，中性86.9，红细胞数3.51012/L，血红蛋白100g/L，血小板数146109/L。尿蛋白（+），尿红细胞+。纤维蛋白原6.55g/L，纤维蛋白原降解产物（FDP）13.7 g/ml，D二聚体4.17g/ml。血清半胱氨酸蛋白酶抑制物c（胱抑素c） 1.82mg/L。C反应蛋白143mg/L。TnI 2.00ng/mL，proBNP 8516.00 pg/ml。血生化全套：白蛋白27g/L，血肌酐511mol/L，血尿酸823mol/L，血钾4.3 mol/L，血钙1.98 mol/L，血磷1.96 mol/L。血气分析（FiO2 0.21）：pH7.40，PaO2 8
3、5.7mmHg，PaCO2 31.4 mmHg, BE 4.7mmol/L，降钙素原 0.66ng/ml, 甲状腺功能正常，血脂和肝功正常，24 h 尿VMA和血儿茶酚胺正常，血肾素血管紧张素醛固酮水平正常。自身抗体检测未见异常。肾脏B超：双肾肿大，未见弥漫性病变。心脏彩超提示肺高压（肺动脉收缩压60mmHg）。胸部CT可见双肺弥漫性病变伴水肿、双侧少量胸腔积液、少量心包积液，血管造影未见肺栓塞和主动脉夹层征象。肾脏穿刺病理可见轻度系膜增生样肾小球病变伴急性肾小管损伤，HE染色（苏木精伊红染色）可见（图1）部分肾小管扩张（图1A），PAS染色（过碘酸雪夫氏染色）系膜细胞和基地增生（图1B），P
4、ASM染色（六氨银染色法）基底膜无明显增厚（图1C），MASSON染色肾小球内无明显嗜复红蛋白沉积（图1D）。图1A图1B图1C图1D图1 肾脏穿刺病理示：轻度系膜增生样肾小球病变伴急性肾小管损伤，HE染色可见，部分肾小管扩张（图1A），PAS系膜细胞和基地增生（图1B），PASM染色基底膜无明显增厚（图1C），MASSON染色肾小球内无明显嗜复红蛋白沉积（图1D）。5. 初步诊断急性肾损害：急性肾小管坏死；系膜增生性肾小球肾炎 肾性高血压可能性大 高尿酸血症 低蛋白血症 电解质紊乱（低钠、低钙、高磷）双侧肺炎 少量心包积液二、诊治经过【病例特点】1.血压持续升高：妊娠前有高血压，妊娠后持续存
5、在肾功能受损突出：尿蛋白，血肌酐，尿酸低蛋白血症伴心包积液血液系统异常：贫血、纤维蛋白原，纤维蛋白原降解产物，D二聚体，C反应蛋白心功能异常羊水过少2.主要症状和体征 胸闷痛为主，未发现明显阳性体征。3.实验室检查提示肾损伤、心肌损伤；D二聚体升高，自身免疫全套阴性。4.影像学：肾脏、心脏彩超见肾脏增大，心脏收缩功能正常，肺动脉压中度增高；胸部CT可见双肺弥漫性病变伴水肿、双侧少量胸腔积液、少量心包积液。5.病理：肾穿病理可见轻度系膜增生样肾小球病变伴急性肾小管损伤，病理未提示免疫复合物沉积。【鉴别思路】产后突发胸闷痛合并多器官损害原因很多，病情变化快，需结合临床迅速鉴别诊断。需要与以下疾病鉴
6、别：1.主动脉夹层 多以突发胸痛为主要表现，高血压是发病的最常见原因，妊娠也是其发生的独立危险因素，有资料表明普通人群中主动脉夹层发病率为6/100000，而妊娠期妇女发病率为0.6，增加了100倍。而且死亡率极高，据统计50妊娠期妇女死亡是缘自主动脉夹层。妊娠期主动脉夹层80发生于妊娠后期和产褥期。除了突发胸痛外还可表现为脉搏短绌，心包积液，主动脉瓣反流，肢体收缩压差大于20mmHg，晕厥，心电图ST段抬高以及夹层或血肿压迫或破入相应器官导致相应功能损害。CT检查对诊断主动脉夹层特异性和敏感性接近100，该患者有临床症状和多器官功能损害，但CT检查未发现主动脉夹层，因此可能性小。2.肺栓塞妊
7、娠期发生妊娠合并肺栓塞为同年龄非孕妇7倍，剖腹产后较自然分娩者亦高约20倍，妊娠高血压产妇可增加静脉血栓和妊娠合并肺栓塞。起病突然，患者突然发生不明原因呼吸困难胸痛，脑缺氧症状。心血管系统的主要体征有心动过速，甚至有舒张期奔马律、肺动脉第二音亢进，主动脉瓣及肺动脉瓣有第二音分裂、休克、发绀、中心静脉压升高、颈静脉怒张、肝大。肺部主要体征有呼吸快、湿啰音、胸膜摩擦音、喘息音及肺实变相关的体征。心电图有电轴右偏、T波倒置及右束支传导阻滞。血气分析表现为PaO2低或I型呼吸衰竭）、PaCO2或呼吸性碱中毒，D二聚体明显增高。胸部影像学可见肺栓塞或肺梗死。心脏超声提示右心负荷增加，肺动脉压升高。肺动脉
8、CTA/肺通气灌注扫描特异性较高。该患者氧分压基本正常，D二聚体小于5 g/ml，肺动脉CTA未见血栓栓塞，因此本病可能性小。3.围产期心肌病一种发生在妇女分娩前、后，病因不明，以心肌病变为基本特征和以充血性心力衰竭为主要表现的心脏病变。妊娠期妇女在产前3个月至产后6个月内出现心脏扩大、心力衰竭症状。临床特点符合扩张型心肌病改变，应注意排除本病。该患者有心衰表现，NTproBNP升高，肺水肿以及心包少量积液，但起病突然，心脏超声未提示心脏扩大，同时合并有其他器官损害，因此目前诊断依据不足，应动态观察，注意排除。4.重症病毒性心肌炎可表现为突发胸痛伴有肌钙蛋白升高，心功能不全，心包积液，并有因心
9、功能不全引起的其他器官损害如肾功能不全等。但多有近期病毒感染发热的病史，血清病毒抗体升高等，需要动态观察注意排除。5.妊娠合并肾病综合症 以蛋白尿，低蛋白血症、高胆固醇血症及明显水肿为特征的一组综合征。肾病综合征发生于妊娠晚期最常见的原因是重度妊娠期高血压疾病。【诊治措施】1.入院后相关检查患者入院后第2天尿量400ml/24h，治疗一周后尿量为4370ml/24h，尿蛋白阴性，血肌酐98 mol/L，血尿酸471 mol/L,血钙2.54 mol/L，血磷1.39 mol/L，胱抑素1.27mg/L, TnI0.001 ng/mL。血肌酐64 mol/L，尿酸348 mol/L，钾4.7 m
10、ol/L，D二聚体0.52 g/ml。心电图和心脏彩超未见异常。胸部CT影像学未见异常。2.入院后相关治疗予头孢哌酮钠舒巴坦钠抗感染，复方酮酸片补充酮酸，尿毒清排毒，盐酸曲美他嗪营养心肌，碳酸氢钠纠正酸中毒，蔗糖铁补铁，氨氯地平5mg/d和比索洛尔5mg/d降压等处理。经上述治疗后患者症状较前明显改善，由于血压控制不良，为150/100mmHg，改为坎地沙坦4mg/d和比索洛尔5mg/d，出院时血压135125/7585mmHg。3.最后诊断慢性高血压合并产后迟发重症子痫前期【临床转归】出院后一个月由于哺乳改服甲基多巴 0.25g 3/d继续治疗，血压基本正常，查各项血、尿指标均正常，出院后6
11、个月随访，服甲基多巴 0.25g 2/d，血压正常，查血、尿、肝肾功能指标均恢复正常，现已出院9个月，情况良好。【临床难点】本例患者临床难点在于产后迟发子痫前期，较罕见而且症状、体征极不典型，极易被误诊或延迟诊断。而且可能发展迅速、凶险，严重危害产妇的健康生命安全，需要得到临床医生的重视。妊娠期高血压疾病是一种特殊类型高血压，包括妊娠期高血压（妊娠时出现的高血压，产后12周内恢复正常，尿蛋白（），产后方可确诊）、子痫前期（妊娠20周后出现高血压伴蛋白尿）、子痫（子痫前期基础上发生不能用其他原因解释的抽搐）、妊娠合并慢性高血压和慢性高血压合并子痫前期。其中，子痫前期和子痫均属于重度妊娠高血压综合
12、征，而子痫前期孕妇出现任何一种重度临床表现可诊断为重度子痫前期。从发病时间看，子痫/子痫前期可分为早发（34孕周前）与晚发（34孕周后）及产后迟发（产后48小时至6周）。为何诊断该患为慢性高血压合并产后迟发重症子痫前期，有何依据？根据中国妊娠期高血压疾病诊治指南（2015）定义：子痫前期：妊娠20周后出现收缩压140mmHg和（或）舒张压90mmHg，且伴有下列任一项：尿蛋白0.3g/24h，或尿蛋白/肌酐比值0.3，或随机尿蛋白（+）（无法进行尿蛋白定量时的检查方法）；无蛋白尿但伴有以下任何一种器官或系统受累：心、肺、肝、肾等重要器官，或血液系统、消化系统、神经系统等异常改变，胎盘胎儿受到累
13、及等。血压和（或）尿蛋白水平持续升高，发生母体器官功能受损或胎盘胎儿并发症是子痫前期病情向重度发展的表现。从发病时间看，分早发（34孕周前）与晚发（34孕周后）及产后迟发（产后48小时6周）子痫前期。慢性高血压并发子痫前期: 慢性高血压孕妇，孕20周前无蛋白尿，孕20周后出现尿蛋白0.3g/24h或随机尿蛋白（+）；或孕20周前有蛋白尿，孕20周后尿蛋白定量明显增加；或出现血压进一步升高等上述重度子痫前期的任何一项表现。子痫前期孕妇出现下述任一表现可诊断为重度子痫前期:血压持续升高：收缩压160mmHg和（或）舒张压110mmHg；持续性头痛、视觉障碍或其他中枢神经系统异常表现；持续性上腹部疼
14、痛及肝包膜下血肿或肝破裂表现；肝酶异常：血丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）水平升高；肾功能受损：尿蛋白2.0g/24h；少尿（24h尿量400ml、或每小时尿量106mol/L；低蛋白血症伴腹水、胸水或心包积液；血液系统异常：血小板计数呈持续性下降并低于100109/L；微血管内溶血表现有贫血、黄疸或血乳酸脱氢酶（LDH）水平升高；心功能衰竭；肺水肿；胎儿生长受限或羊水过少、胎死宫内、胎盘早剥等。据此，本病诊断为慢性高血压合并产后迟发重症子痫前期依据为：妊娠前出现高血压、破宫产前存在羊水过少、产后2天出现多脏器损害。对于此类疑似高血压家族聚集性妊娠高血压综合征患者及家系是否有相
15、关致病基因？基因突变是导致单基因高血压的重要病因，通过检测是否存在致病性突变，可以帮助患者明确诊断病因，并给予针对性治疗，从而使患者高血压可以得到很好控制。回顾此病例，我们认为患者应当延迟诊断为慢性高血压合并产后迟发重症子痫前期。基于此患者高血压发病年龄早（19岁），并有疑似早发高血压家族史，建议其进行高血压相关致病基因检测。采集其EDTA抗凝外周静脉血，应用基因测序技术，采用软件分析此患者外周血DNA，结合北京阜外医院千人数据库比对单基因高血压相关的43个致病基因编码区及侧翼区，发现先证者存在罕见的CACNA1D基因p.D307G（蛋白质第307位氨基酸由天冬氨酸变为甘氨酸）杂合错义变异（3
16、号染色体7号外显子第一个碱基AG变异）（图2）。CACNA1D基因是编码L型电压依赖型钙通道重要活性部分亚单位基因之一，为一种蛋白编码基因，可调节钙离子进入细胞内，参与各种钙依赖过程。已有报道CACNA1D基因相关疾病包括窦房结功能不良、耳聋、原发性醛固酮增多症、癫痫或中枢神经系统疾病、糖尿病、膀胱癌、前列腺癌等。图2A图2B图2 本例患者（图2A）及其父（图2B）CACNA1D基因Sanger测序图（变异为3号染色体7号外显子第一个碱基AG变异，本例患者为杂合突变型，其父为野生型）图3图3 CACNA1D基因p.D307G变异家系检测结果（图3）注：女性 男性；, 死亡；变异伴有先兆子痫；
17、变异伴有高血压；变异伴有糖尿病； 变异携带者； 先证者；? 未检测；第一代； 第二代； 第三代。为了探究此变异是否与此患者疾病相关，我们对其CACNA1D基因p.D307变异进行了扩大家系检测(图2、3)，结果提示，在检测的11位家系成员（包括此患者）中，有9位携带有p.D307G基因变异，其中6 例有高血压患者，1 例糖尿病合并垂体瘤，而未携带此变异患者父亲和姨姨(:3)，血压均正常。而随访过程中我们发现，先证者双胞胎妹妹于2017年9月14日因血压高，孕彩超示几乎无羊水和球拍状胎盘在当地剖宫术娩出3.05kg男婴。根据以往报道和基因检测结果，提示CACNA1D基因p.D307G 杂合错义变
18、异很可能为该家系的致病基因。因CACNA1D基因被报道与原发性醛固酮增多症相关，故我们检测了此患者服药前及产后血浆醛固酮、肾素水平、醛固酮/肾素比值均正常，排除原发性醛固酮增多症。此突变是否为致病基因有待于进一步功能学验证。三、点睛析评妊娠期高血压疾病(Hypertensive diso rders complicating pregnancy，HDCP)是一种特殊类型的高血压，也是妊娠期严重的合并症之一。子痫前期(preeclampsia，PE)是妊娠期高血压疾病最具有代表性的类型。HDCP，尤其PE不仅影响孕产妇健康，还可影响后代远期预后，并使母亲余生患高血压和心血管疾病风险及其死亡风险明
19、显增加。PE危险因素包括年龄40岁，体重指数28，PE家族史，既往PE病史尤其是早发或重度PE史，存在或隐匿存在基础疾病（包括高血压、肾脏疾病、糖尿病和自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征等），妊娠间隔时间10年，此次妊娠收缩压130mmHg或舒张压80mmHg，孕早期24h尿蛋白定量0.3g或持续存在（随机尿蛋白量阳性）等。由此可见，PE和心血管疾病（CVD）具有众多共性：共同的遗传风险，PE和动脉粥样硬化都是由血管炎症引起的内皮功能障碍及共同的危险因素，肥胖、糖尿病、胰岛素抵抗和高血糖、血脂异常、高血压、心血管病家族史和代谢综合征。因此，除产科医师，包括心内科各科医生均应关注PE早期诊断和及时治疗问题，确保母婴的健康。
