1、9. 取样及样品处理及分析方法.59.1 取样工具.59.2 取样方法.59.3 取样及样品处理.510 合格标准及测试结果.610.1外观检查.610.2 棉签外观检查.610.3 pH值检查.610.4 残留限度11. 偏差处理.612. 验证失败处理.613. 再验证周期.614. 验证结论.6 验证方案修改申请及批准书 附件/附表普通中药饮片车间主要生产设备清洁方法验证方案第 6 页 共 7 页修订号/版本号：1. 概述 中药饮片车间经2014年改造后，取消了毒性饮片生产车间及生产线（改造为人流通道、更衣间、中控室及包装车间），原先毒性饮片生产设备已封存，将不用于普通饮片生产使用；原先
2、普通饮片生产车间未进行较大改建，主要生产设备自2007年陆续安装到位后基本上未进行移动，也未进行较大改造，设备的使用功能没有改变。 我公司生产的不同规格中药品种约700个，常年生产品种约300种，多品种共用生产设备的情况（当设备清洁不干净、不全面时会产生上一批产品的残留）增加了产品间交叉污染的风险，而设备安装至今尚有部分主要生产设备未对清洁方法的有效性进行验证评价；2014年8月工程设备部完成了对主要生产设备操作规程和清洁操作规程进行修订与完善，因此计划在完成设备再确认基础上完成对设备清洁方法进行验证，证明在生产结束后按清洁规程规定的方法对设备进行清洁，清洁后的设备符合规定标准，从而降低和减少
3、对下一批产品交叉污染风险。需要进行清洁验证的设备/设施清单见附件1。2. 验证目的根据GMP的要求，必须对设备的清洁进行验证，以保证药品在生产过程中，设备清洁后的残留物对下一批产品的质量造成影响，证明设备按设备清洁标准操作规程进行清洁操作后能达到工艺要求。 为达到上述验证目的，特制定本验证方案，对生产设备清洁效果进行验证。验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书，报验证领导小组批准。3 验证范围 本验证方案适用于饮片车间所有设备的清洁效果验证。4. 文件支持验证管理规程SOP-XXX；中国药典，2010年版；药品生产质量管理规范2010年修
4、订版；各设备清洁操作规程等。 5. 验证小组主要人员及其职责 5.1验证领导小组 根据验证管理规程规定成立本次验证委员会及验证小组，设备清洁验证由设备 验证小组负责实施。 验证委员会： 主任XX质量负责人兼质量受权人）、 副主任XX（副总经理、生产负责人）、 项目经理XX（质量管理部副经理） 验证小组： 组长XX（生产管理部副经理兼工程设备部副经理） 成员XX（QA）、XX（QC主管）、XX（设备管理员兼计量员）、XX（班组长） 负责验证方案的制定与审批；负责验证的协调工作，以保证本方案规定的验证项目顺利实施；负责验证数据及结果的审核；负责验证报告的审核及验证证书的发放；负责设备清洁验证周期的
5、确认。其他验证小组分析方法验证工艺验证设备验证验证委员会项目负责人主任：审批各类验证方案与报告；指定项目负责人： 5.2工程设备部： 负责完成设备确认；负责设备计划性维护保养及应急抢修；负责计量、仪表等有效性确认。5.3质量管理部： 负责验证过程取样、检验，根据检验结果出具报告单；负责验证工作的现场监督。5.4生产管理部： 负责对设备操作人员进行技术培训及验证有关技术的培训和考核；负责指定设备清洁管理人员及操作人员；负责按照相关的清洁操作程序对设备进行清洁。 5.5 本次验证主要负责人情况：职务主要职责副总经理、生产负责人全面负责管理及协调整个验证工作，审核验证方案，组织验证方案中涉及的设备验
6、证。生产管理部、工程设备部副经理负责组织起草验证方案；负责验证过程的管理、现场组织培训；负责验证人员组织及验证记录的填写。设备管理员运行确认以及性能确认的动力保障。质管部副经理负责组织检验标准操作文件起草制订；负责组织验证报告的审核；负责资料收集、整理成册。5.6验证培训考核：培训主题：中药饮片车间主要设备及设施清洁验证培训讲师：XX培训部门：工程部、质管部、生产部、车间培训地点：会议室及饮片车间培训时间：参加培训部门：考核方式：提问培训内容：生产区域容器具、清洁工具清洁及管理规程、不锈钢拣选台清洁操作规程、洗药及浸泡池清洁操作规程、洗药机清洁操作规程、切药机清洁操作规程、蒸煮锅清洁操作规程、
7、汽相置换式润药机清洁操作规程、敞开式烘干箱清洁操作规程、滚筒式炒药机清洁操作规程、炙药机清洁操作规程、煅药机清洁操作规程、鄂式破碎机清洁操作规程、轧扁机清洁操作规程、筛药机清洁操作规程及本验证方案。被培训人岗位应出席人数实际出席人数被培训人签名考核结果工程设备部生产车间 6. 风险识别、分析、评估与控制风险问题描述普通中药饮片车间主要设备清洁验证过程中的质量风险风险评估小组XXXXXXXXXXXXXXXXXXX风险简述（可附件） 从人（着装与培训）、机（设备确认，操作与维护）、法（设备操作规程、清洁规程、取样规程、检验操作规程）、测（具体的操作过程、取样、检测）等方面对本次设备清洁验证进行风险
8、识别、分析及控制，对高风险项目采取控制措施，使其降低到可接受水平。风险管理工具RRF-风险等级过滤法分度（可附件）文字高、中、低来衡量风险的严重性和可能性矩阵（可附件）行动限使用标准矩阵“当高风险时,需采取行动”（中风险时考虑）风险项目风险点现有控制措施风险分析和评估建议行动或风险控制措施负责人计划完成日期可能性严重性可检测性评估结果“人员”风险1.人员不按规定着装；未正确佩戴劳保用品导致交叉污染及人身伤害。已建立人员、物料进出生产区管理规程，规定了生产车间前应在更衣间统一换装，并根据各岗位操作特点配发劳保用品。低高/中每班班组长、生产管理部在上班后检查操作人员着装情况，有不规范的，应要求其正
9、确更换后才能继续上班操作。每班检查2.操作人员不清楚清洁操作规程的内容与操作程序导致清洁不规范、不全面、不干净。1.已建立各设备及设施清洁操作规程，明确了清洁时机、清洁用具、清洁程序、接受标准等。2.已完成了对操作人员各类设备清洁规程的培训。在本次清洁验证时，监督和指导员工按清洁规程操作，及时纠正不规范操作行为。清洁验证过程设备操作风险设备未经确认，存在带病运行风险。已制定各主要生产设备的操作与维护保养规程并已起草了设备再确认方案。根据设备再确认方案要求及时组织实施设备确认，在确认合格基础上再进行设备清洁验证。2015年2月底前取样检验风险1.设备的取样位置未明确，导致取样无法代表与物料直接接
10、触且最难清洁的风险点。已建立取样操作规程，并在本次设备清洁验证方案中明确了各设备的取样位置。由QC取样员按取样操作规程和本方案规定的取样位置进行取样和样品处理。取样过程2.用于清洗液检测的仪器、试剂等过有效期，难以保证检验结果准确性。已建立酸度计操作规程；试液管理规程。对pH标准缓冲液和酸度计进行有效期确认，并按操作规程检测。检验过程清洁残留风险设备清洁后可能存在化学残留及微生物风险。1.我公司已取毒性药材生产加工，普通饮片生产基本无毒；2.我公司产品无直接口服饮片品种；炮制工艺的品种大部分经过炒炙，大部分残留均易溶于水，易于清洁；3.设备及时清洁并干燥保存。评估认为本次清洁验证中不需做清洁后
11、残留检测，无较大微生物污染风险，但生产管理部应确保在生产结束后，操作人员按规定及时进设备清洁与保存。生产结束后及时清洁与保存评估结果 经过风险小组评估，认为在饮片车间主要生产设备清洁验证过程中存在1个较高水平质量风险，即应在完成设备确认基础上再进行清洁验证；有4个中等水平质量风险，涉及人员着装、清洁操作、取样及检验，应按行动建议采取措施；其他未识别风险点皆认作低风险（可接受风险）。 7. 验证时间： 拟定由工程设备部、生产管理部、生产车间及相关部门在2015年2月底前完成设备再确认，形成设备再确认报告。拟定由生产管理部、质量管理部、生产车间及相关部门在2015年3月底前完成设备清洁验证，形成设
12、备清洁验证报告。8. 验证实施 本验证可与工艺验证（三批相同品种）同步进行，也可单独（任意3批产品）进行。8.1 清洁方法 生产结束后，按设备清洁操作规程对设备及配套设施（如输送装置、除烟除尘装置、筛网、耐高温纱网布等）进行清洁。容器具（如不锈钢桶、不锈钢托盘、料框料箱等）按生产区域容器具、清洁工具清洁及管理规程进行清洁。8.2 清洁关键部位： 根据设备的结构特点，对接触物料最难清理部位作为棉签擦拭部位。各主要生产设备及设施、容器具取样点位置见附件2。8.3 检查项目：8.3.1 外观检查：对已清洁的设备进行外观检查。8.3.2 pH值检测：对设备的最终冲洗水和棉签洗脱水进行pH值检测。8.3
13、.3 棉签外观检查：用棉签擦拭设备的关键部位，对棉签做外观目测检查。8.3.4微生物检测：经风险评估认为该项风险可接受，不需要进行微生物检测。8.3.5化学检测：经风险评估认为该项风险可接受，不需要进行化学残留量检测。【注：1、GMP检查员提倡用TOC检测残留量，一般企业没有TOC设备；2、各设备清洁SOP中的清洗液要明确为单一成分物质，最好用饮用水或热的饮用水5070，如果有提取工序的可以使用乙醇等作为清洗剂】9. 取样及样品处理及分析方法 9.1取样工具：具塞锥形瓶，棉签等。9.2取样方法： 淋洗法：用锥形瓶接取清洁操作最后一次淋洗水，润洗3次倒出，再接取并盖塞。 擦拭法：先将棉签在无水乙
14、醇（AR）中浸湿（并压除多余乙醇），按附件2的取样点位置按下面棉签擦拭取样示意图在5cm5cm范围内进行擦拭2边，对于表面不平整的则需按反方向再擦拭2边。 棉签擦拭取样示意图:9.3取样及样品处理：9.3.1按淋洗法对有进行最后淋洗操作的清洗液进行接取。样品室温保存，当天进行检验。 淋洗液直接进行pH检测。9.3.2按擦拭法对附件2中各设备取样点进行擦拭取样，擦拭棉签在进行外观检查后，放入装有100ml纯化水的具塞锥形瓶中，盖塞，轻摇数次至棉签浸没纯化水中。将锥形瓶进行超声5分钟后再经滤纸过滤，取滤液进行pH检测。10 合格标准及测试结果：10.1 外观检查： 合格标准：设备内外表面无可见的污
15、染物，无残留物的气味。 测试结果：见清洁验证外观检查结果表（附加3）。10.2 棉签外观检查:擦拭后棉签应干净、无污染物、无变色。10.3 pH值检查:最后冲洗水（或擦拭洗脱水）应与纯化水（pH0.3）一致。10.4 残留限度（TOC）11. 偏差处理在本次验证过程中发现的任何偏差均应记录，偏差对验证结果是否影响，影响多大，应由验证小组进行分析并报告，最后均应经过验证委员会进行最后评估和评价。对于特殊的检测，如果有“重大”偏差，经过验证委员会最后评估检测无效的，验证小组必须修订验证方案重新进行确认。 结果报告： 12. 验证失败处理如果在验证过程中出现的偏差无法查明原因，或任一设备清洁验证过程
16、中任何一项不符合要求，则认为本次验证失败。应在对失败原因做出正确的调查并处理后重新进行验证。 结果报告： 13. 再验证周期当系统发生如下变更时，应进行设备清洁程序再验证：u 清洁方法或程序改变；u 清洁剂或清消毒剂更换；u 增加生产相对更难清洁的品种；u 设备有重大变更时。u 设备构型有重大变更，导致表面积改变；u 规定的清洁程序验证周期。14. 验证结论14.1验证结果的汇总分析 验证小组成员对本次清洁验证的各个设备的清洁情况进行记录和汇总分析。14.2验证结果评价验证小组组长对验证结果进行分析评价，并做出验证结论（验证工作的有效性，成功与否），并说明何时进行再验证。 结论： 验证小组组长
17、/日期：14.3验证报告的审批 验证报告由验证委员会审核批准并在验证报告封面的审批栏中签名，同时由验证委员会主任签发验证合格证书。XXXXX中药有限公司验证方案修改申请及批准书验证方案名称验证方案编号修改原因及依据 修改内容修改后方案起草人/日期： 审核人（QA）/日期：批准意见 项目经理/日期： 附件1:需要进行清洁验证的设备/设施清单序号设备名称型号生产能力数量（台）设备编号制造商备注1不锈钢拣选台XXX机械有限公司净选间2浸润池4浸洗间3循环水清洗机XYS-750200500kg/h硬木切片机QYM-48030150kg/h切药间5转盘式切药机QYJ2-200C5001000kg/h6剁刀式切药机QYJ1-200C7直线往复式切药机QWZL-300C型/D型
