1、使血管壁的张力和对钠的通透性增加，并使血管对收缩血管物质的敏感性增加，从而增高外周血管阻力；产生对心脏的正性变时、变力作用从而导致心输出量增加。阻滞剂不仅可以对抗交感神经系统的过度激活而发挥降压作用，同时还通过降低交感神经张力而预防儿茶酚胺的心脏毒性作用、通过抑制过度的神经激素和RAS的激活而发挥全面心血管保护作用，包括改善心肌重构、减少心律失常、提高心室颤动阈值，预防猝死等。因此，阻滞剂用于高血压的治疗有着坚实的理论基础。二、关于阻滞剂用于治疗高血压的质疑12006年英国成人高血压治疗指南关于阻滞剂的论述2006年英国指南明确提出阻滞剂不再是多数高血压患者的首选降压治疗药物。该指南推荐：在高
2、血压患者的初始药物治疗中，对于55岁以上患者，首选钙通道阻断剂（CCB）或噻嗪类利尿剂治疗，而对于55岁以下患者，首选ACE抑制剂（ACEI）；如果单药治疗不满意，第二步应采用CCB+ACEI或利尿剂+ACEI治疗；第三步将ACEI、CCB和利尿剂三种药物联合使用；如果三药联合治疗仍然不能控制，考虑采用第四步治疗，具体措施包括增加利尿剂剂量、换用其它利尿剂、阻滞剂或阻滞剂2。同时，英国指南工作组进行了健康经济模型分析，五类药物的价-效分析在临床结果方面虽未显示出统计学差异，但阻滞剂对卒中事件的影响与其他降压药物相比处于明显劣势。由此，不推荐阻滞剂作为高血压的初始治疗药物。然而，英国指南也同时指
3、出，对于年轻高血压、存在ACEI/ARB应用的禁忌证、交感神经系统活性明显升高或怀孕的患者，应考虑使用阻滞剂。指南还指出，由于既往阻滞剂的绝大部分研究数据均来源于阿替洛尔，而其它阻滞剂治疗高血压的研究资料很少，所以将从阿替洛尔得到的结论推广至所有的阻滞剂，还存在着不确定性，因此，需要设计良好的应用其他阻滞剂治疗高血压的临床研究来更新目前的指南。2 阻滞剂与糖、脂代谢阻滞剂影响糖、脂代谢的确切机制并未被完全阐明18。既往研究显示，阻滞剂通过阻断2受体抑制胰岛素分泌、促进胰高血糖素的释放、促进糖原分解并减少肌肉组织对葡萄糖的摄取，从而干扰糖、脂代谢的过程，升高血糖、胆固醇和甘油三酯；但很多研究显示
4、，阻滞剂长期治疗对基线和刺激后的血浆胰岛素的水平并无显著影响。从理论上讲，阻滞剂对1受体的选择性越高，其对糖、脂代谢的影响越小，但随着用药剂量的增大，选择性阻滞剂仍然存在剂量依赖性的2受体阻断作用。三、阻滞剂临床应用的循证医学证据英国指南对阻滞剂治疗高血压的推荐主要基于Lindholm等2005年发表在Lancet杂志上的荟萃分析1。该文收集了阻滞剂治疗高血压的20项临床研究，结果显示，与其它降血压药物相比，阻滞剂治疗使卒中的相对危险性增加16，使2型糖尿病的发病也显著增加。分析此荟萃结果，有以下几点应予以注意：所入选的20项研究中17项为阿替洛尔的临床研究，仅3项为非阿替洛尔的临床研究，部分
5、研究（如MRC及MRC-O）为单盲研究6,7；不合理地剔除了MAPHY研究，这是一项包括了3234例患者、关于美托洛尔与利尿剂比较预防高血压患者动脉粥样硬化的研究，与利尿剂相比较，美托洛尔治疗显著降低了患者的病死率、心血管猝死及冠心病事件的发生率8。对荟萃分析中17项阿替洛尔临床研究的分析显示，与其它降压药物相比，阿替洛尔使卒中的相对危险性显著增加达26，所有原因死亡增加8；由于非阿替洛尔的阻滞剂的临床试验太少，包括卒中在内的心血管终点的发生率与其它降血压药物相比，并没有显著差别。实际上，Carlberg等2004年对阿替洛尔与安慰剂或其它降血压药物比较的荟萃分析10已经显示，阿替洛尔在降血压
6、的同时，并不能减少心血管事件的发生率和病死率，并指出阿替洛尔不应再作为抗高血压研究的活性参照药物。因此，从阿替洛尔临床研究得到的结论，不能类推至其它的阻滞剂。荟萃分析中入选的ASCOTBPLA研究是阻滞剂利尿剂与ACEI+CCB两种治疗方案之间的比较 9。研究结束时仅有14.3%和8.8%的患者分别接受氨氯地平或阿替洛尔单药治疗，因此该研究并非是阻滞剂与其它降压药之间的直接比较。阻滞剂用于治疗高血压阻滞剂治疗高血压能改善患者的长期临床转归，包括降低病死率、脑卒中和心力衰竭患病率。许多大规模临床治疗试验，如STOP-H、MAPHY、UKPDS、CAPP、STOP-2研究8,10,11,12,13
7、，已经提供了充分的证据。国际高血压学会组织的第一与第二轮的前瞻性BPLTTC荟萃分析均显示，阻滞剂在降低血压和降低心血管危险方面与CCB或ACEI无显著差别14,15。在MAPHY研究中，对3234例轻中度高血压患者平均4.2年的随访显示，美托洛尔与利尿剂具有相同的降压疗效，但总死亡率、心原性死亡和心原性猝死发生在美托洛尔组显著低于利尿剂组 （P均0.05）8。基于阻滞剂多年来治疗高血压的大量循证医学证据，国内、外的高血压治疗指南均将阻滞剂推荐作为治疗高血压的有效药物。心肌梗死后阻滞剂的应用阻滞剂治疗急性心肌梗死（AMI）的临床疗效更是被大量的临床研究所证实。来自PAMI、Stent-PAMI
8、、Air-PAMI及CADILLAC研究的资料提示，阻滞剂用于再灌注治疗之前可以显著降低病死率16,17。因此，各个国家或地区的指南均将阻滞剂作为AMI患者挽救生命的一线用药。2004年ACC/AHA指南中指出，在心肌梗死早期，如果没有禁忌证，无论患者是否接受溶栓治疗或直接PCI，均应立即给予口服阻滞剂（I，A）；对于ST段抬高的AMI患者，特别是出现心动过速或高血压时，如无禁忌证，可以迅速给予静脉阻滞剂（II，B）。2004年ESC专家共识也给予了同样的推荐，并指出阻滞剂可以缩小梗死面积，减少威胁生命的心律失常，缓解心绞痛，降低病死率（包括心原性猝死）。阻滞剂在心肌梗死二级预防中的作用也得到
9、公认。1998年美国心血管协作计划对包括201 752例心肌梗死后患者进行长达2年的随访发现，应用阻滞剂长期治疗可降低各组患者的病死率19。对包括3.5万例心肌梗死后存活者的一系列大型、长期研究进行分析发现，在心肌梗死后患者，阻滞剂通过降低心原性死亡、心原性猝死和再发心肌梗死，可使患者的存活率提高2025%。对82项随机临床研究（其中31项经过长期随访）的荟萃分析发现，长期使用阻滞剂可以显著降低病死率和心血管事件发生率，即使是在同时使用阿司匹林、溶栓药物及ACEI的情况下，获益依然存在。深入分析这些研究可以发现阳性结果仅出现于普萘洛尔、美托洛尔等脂溶性阻滞剂治疗时，而水溶性阻滞剂如阿替洛尔则未
10、见此作用。阻滞剂治疗心力衰竭阻滞剂通过抑制过度激活的交感神经系统，减慢心率，抑制儿茶酚胺的心脏毒性，在数项收缩性心力衰竭的临床试验中（包括CIBISII、COPERNICUS和MERIT-HF）20,21.22，均显示阻滞剂的治疗可使患者的病死率降低35%。在心肌梗死后合并轻中度左心室收缩功能受损的患者，阻滞剂治疗同样能够显著改善患者的长期预后。在心力衰竭治疗中，阻滞剂与ACEI联合应用已被证明能降低心力衰竭的患病率和病死率，是慢性心力衰竭药物治疗方案中的重要组成部分。国内外的心力衰竭指南一致推荐，对于无禁忌证的所有缺血性或非缺血性心肌病引起的、NYHAII-IV级、稳定的慢性收缩性心力衰竭患
11、者均应使用阻滞剂治疗（I，A）。对AMI后左心室收缩功能受损、有或无症状的心力衰竭患者均应长期使用阻滞剂，以降低病死率（I，A）。预防心原性猝死动物实验提示阻滞剂预防心室颤动的作用取决于进入中枢神经系统的阻滞剂的量，故脂溶性阻滞剂（如比索洛尔、美托洛尔和普萘洛尔）预防猝死的作用可能优于水溶性阻滞剂（阿替洛尔）。而脂溶性的阻滞剂则已经在高血压、AMI和心肌梗死后二级预防、慢性心力衰竭等大规模临床研究中被证明能显著降低患病率和病死率。并且阻滞剂是唯一被证明能够降低猝死的药物，其作用是现有其他药物所不能替代的。阻滞剂在心肌梗死和心力衰竭治疗中，对病死率的降低主要来源于对猝死发生率的降低。Framin
12、gham长达26年的前瞻性研究表明，心原性猝死中90%与心律失常相关，而心律失常性猝死中，80%与室性快速性心律失常相关23。阻滞剂抗心室颤动、降低猝死的机制包括：使心室颤动阈值升高60%80%；阻断中枢交感神经，使外周交感神经兴奋性减弱，迷走神经兴奋性增强；降低心率，稳定心电活动。在各种临床指南及治疗原则中都将阻滞剂作为心原性猝死的一级和二级预防药物。对于AMI、心力衰竭、肥厚性心肌病等猝死发生率高的患者，阻滞剂是首选的预防心原性猝死的药物。从上述阻滞剂在心血管领域中的广泛应用的循证医学证据可以看出，脂溶性阻滞剂具有全面的心血管保护作用，尤其是预防心原性猝死这一作用是现有任何药物都不能取代的
13、。抗高血压治疗的目标不仅是控制血压水平，降低患者心血管事件发生率和长期的病死率是降血压治疗的最终目的，阻滞剂（尤其是脂溶性阻滞剂）除公认的降压作用外，在心肌梗死、心力衰竭、猝死预防等方面的疗效已成不争事实。药物的疗效和安全性需要经历循证医学的考验，同类药物的理化属性不同，其疗效和副作用可能会有差异；即使同一药物不同剂型，治疗作用也有不同。单纯因为阿替洛尔被证实无心血管保护作用而取消所有的阻滞剂抗高血压的一线用药地位是缺乏科学依据的。四、中国专家的共识与推荐通过对既往阻滞剂用于高血压及其相关疾病治疗的大规模临床研究的回顾，对近年来临床试验和荟萃分析的解读，以及对英国NICE/BHS成人高血压指南
14、的分析，中国专家对阻滞剂用于治疗高血压达成以下共识：1 b阻滞剂仍然是临床上治疗高血压有效、安全的药物，是临床上常用的降血压药物之一。2 鉴于阿替洛尔在临床试验中所暴露的问题，除一些特殊人群（飞机驾驶员）,一般不建议将其作为降血压治疗的首选用药。3 目前使用阻滞剂进行治疗的患者，如血压稳定控制，应当继续使用，不宜换药。4 阻滞剂对合并以下情况的患者具有不可替代的地位，应当首选：快速性的心律失常（如窦性心动过速、心房颤动）、冠心病（稳定/不稳定型心绞痛、心肌梗死后）、心力衰竭合并高血压患者；交感神经活性增高患者（高血压发病早期伴心率增快者、社会心理应激者、焦虑等精神压力增加者、围手术期高血压、高
15、循环动力状态如甲亢、高原生活者等）；禁忌使用或不能耐受ACEI/ARB的年轻高血压患者5 在临床用药中，注意尽量选用无内在拟交感活性、对1受体选择性较高、或兼有受体阻断作用的阻滞剂，以减少长期用药的不良反应。选择性受体阻滞剂和兼有受体阻断作用的阻滞剂不同于传统非选择性阻滞剂，它们对糖、脂代谢的影响、以及对外周血管的影响相对较小，可以较安全、有效地应用于糖尿病合并高血压患者。6 阻滞剂与其它药物的合用在降血压治疗中具有重要意义。阻滞剂与长效二氢吡啶类CCB或阻滞剂的联合，不仅能获得协同降压作用，可以抑制CCB或阻滞剂引起的反射性交感神经兴奋；从靶器官保护的角度来讲，阻滞剂与ACEI或ARB的联合
16、是目前推荐用于高血压合并冠心病或心力衰竭的标准治疗，ACEI或ARB对糖代谢的有利作用可能抵消阻滞剂潜在的对糖代谢的不利影响。7 在无心力衰竭、心肌梗死的高血压患者，应避免大剂量阻滞剂与噻嗪类利尿剂的单独联合，以减少引起糖、脂代谢紊乱的可能性。8 对代谢综合征和易患糖尿病、且无心力衰竭或心肌梗死或快速性的心律失常（如窦性心动过速、心房颤动）的高血压患者，以及60岁以上的老年患者（注：不存在第4条中提及的情况），不推荐阻滞剂作为初始治疗的用药选择。五、小结交感神经过度激活是高血压重要的发病机制之一，循证医学证据表明阻滞剂具有明确的降压疗效和心血管保护作用。荟萃分析显示，阿替洛尔在降低血压的同时，
17、对心血管事件患病率和病死率的影响不如其他降压药物，因此，一般不建议将其作为降血压治疗的首选用药。武断地将阿替洛尔的研究结论推广到所有的阻滞剂是缺乏科学证据的。鉴于阻滞剂对心血管系统明确的保护作用，在获得进一步研究证据之前，阻滞剂仍可作为高血压患者药物治疗的选择，尤其适用于有心肌梗死病史、心绞痛、快速心律失常（如心房颤动）及心力衰竭的患者。参考文献：1 Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta
18、-analysis. Lancet, 2005, 366:1545-1553.2 2006 NICE/BHS guidelines of HYPERTENSION-Management of hypertension in adults in primary care: partial update. P1943 Mark AL. The sympathetic nervous system in hypertension: a potential long-term regulator of aterial pressure. J Hypertens, 1996, 14（suppl5）: 1
19、59-165.4 Julius S, Nesbitt S. Sympathetic overactivity in hypertension: a moving target. Am J Hypertens, 1996, 9: 113s-120s.5 Mancia G. The sympathetic nervous system in hypertension. J Hypertens, 1997, 15: 1553-1565.6 MRC trial of treatment of mild hypertension: principal results. Medical Research
20、Council Working Party. Br Med J, 1985, 291:97-1047 Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. MRC Working Party. BMJ. 1992, 304:405-412.8 J Wikstrand Primary prevention in patients with hypertension: comments on the clinical implications of the MA
21、PHY Study. Metoprolol Atherosclerosis Prevention in Hypertensives Study. Am Heart J, 1988, 116（1 Pt 2）: 338-347.9 Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H, Beevers DG, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, OBrien E, Ostergren J; ASCOT Investigators. Pr
22、evention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm （ASCOT-BPLA）: a multicentre andomized controlled trial.
23、 Lancet. 2005, 366:895-906.10 Johannesson M, Dahlof B, Lindholm LH, Ekbom T, Hansson L, Oden A, Schersten B, Wester PO, Jonsson B. The costeffectiveness of treating hypertension in elderly peoplean analysis of the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension （ STOP Hypertension）. J Intern Med, 19
24、93, 234: 317-323.11 UK Prospective Diabetes Study Group （UKDPS）.Tight blood pressure control and risk ofmacrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ, 1998, 317:703-713.12 Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, Lanke J, Hedner T, Niklason A, Luomanmki K, Dahlf B, de Fa
25、ire U, Mrlin C, Karlberg BE, Wester PO, Bjrck JE. Effect of angiotensin- converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project （CAPPP） Randomized trial, Lancet,1999, 353:611-616.13 Hansson L, Lindho
26、lm LH, Ekbom T, Dahlf B, Lanke J, Scherstn B, Wester PO, Hedner T, de Faire U. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet, 1999, 354:1751-1756.14 Neal B, MacMah
27、on S, Chapman N; Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of andomized trials. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Lancet, 200
28、0, 356:1955-1964.15 Turnbull F; Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of andomized trials. Lancet, 2003, 362:1527-1535.16 Grines CL, Cox DA, Stone GW
29、, Garcia E, Mattos LA, Giambartolomei A, Brodie BR, Madonna O, Eijgelshoven M, Lansky AJ, ONeill WW, Morice MC. Coronary angioplasty with or without stent implantation for acute myocardial infarction. Stent Primary Angioplasty in Myocardial Infarction Study Group. N Engl J Med, 1999, 341:1949-195617
30、 Guagliumi G, Stone GW, Cox DA, Stuckey T, Tcheng JE, Turco M, Musumeci G, Griffin JJ, Lansky AJ, Mehran R, Grines CL, Garcia E. Outcome in elderly patients undergoing primary coronary intervention for acute myocardial infarction: results from the Controlled Abciximab and Device Investigation to Lower L
