1、胆汁淤积性肝病诊断医治专家共识胆汁淤积性肝病是一组以胆汁淤积为主要表现的临床常见病，最近几年来，对该病的诊断医治取得迅速进展。基于此，中华实验和临床感染病杂志（电子版）与中国肝脏病杂志（电子版）编辑部组织国内部份专家对相关资料进行整理分析，形成了胆汁淤积性肝病诊断医治专家共识（以下简称共识）。 本共识是基于目前胆汁淤积性肝病的诊断医治最新功效，遵循循证医学的原则编写的，共识依据的循证医学证据品级见表2。共识通过专家委员会讨论，可作为当前胆汁淤积性肝病医治的参考。胆汁淤积性肝病的诊断医治受多种因素的影响，应在规范化基础上进行个体化医治以达到最佳医治效果。随着相关临床证据的不断积累，专家委员会将对
2、共识内容进行更新。表 1 文中出现的缩写对照缩写英文全称碱性磷酸酶AKPalkaline phosphatase in serum正常值上限ULNupper limit of normal谷氨酰转肽酶GT-glutamyltranspeptidase in serum良性复发性肝内胆汁淤积BRICbenign recurrent intrahepatic cholestasis进行性家族性肝内胆汁淤积PFICprogressive familial intrahepatic cholestasis超声内镜EUSendoscopic ultrasound磁共振胰胆管成像MRCPmagnetic
3、resonance cholangiopancreatography诊断性内镜逆行胰胆管造影ERCPendoscopic retrograde cholangiopancreatography抗线粒体抗体AMAanti-mitochondrialantibody熊去氧胆酸UDCAUrsodeoxycholic acidS-腺苷-L-蛋氨酸SAMeS-adenosyl-L-methionine三磷酸腺苷ATPAdenosine triphosphate血浆置换PEplasma exchange分子吸附再循环MARSalbumin dialysis血浆灌流PSHplasma separate an
4、d hemoperfusion托尼萘酸GALLE-DONAUGALLE-DONAU抗核抗体ANAantinuclear antibody原发性胆汁性肝硬化PBCprimary biliary cirrhosis原发性硬化性胆管炎PSCprimqary sclerosing cholangitis硬化性胆管炎SCsclerosing cholangitis炎性肠病IBDinflammatory bowel disease溃疡性结肠炎UCulcerative colitis妊娠肝内胆汁淤积症ICPintrahepatic cholcstasis of pregnancy产科胆汁淤积症OCobste
5、tric cholestasis国家食品药品监督管理局SFDAstate food and drug administration丙氨酸转氨酶ALTAlanine aminotransferase胆汁酸暴露时间ETexposed time孕龄 GAgestationalage胆汁酸BAbile acid乙型肝炎病毒HBVhepatitis B virus戊型肝炎病毒HEVhepatitis E virus自身免疫性肝炎AIHautoimmune hepatitis巨细胞病毒CMVcytomegalovirus天门冬氨酸转氨酶ASTalamine transaminase总胆红素TBiltota
6、l bilirubin血浆凝血酶原时间PTprothrombin time平均红细胞体积MCVmean corpuscular volume表 2 数据类型相应的循证医学证据品级证据等级数据类型Meta分析或多项随机的试验结果单项随机试验或非随机的实验研究结果病例报道研究或专家的推荐意见1 胆汁淤积性肝病的概念、分类及诊断流程 胆汁淤积性肝病的概念 胆汁淤积性肝病是各类原因引发的胆汁形成、分泌和（或）胆汁排泄异样引发的肝脏病变1。按照病因可分为肝细胞性胆汁淤积、胆管性胆汁淤积及混合性胆汁淤积。胆汁淤积持续超过6个月称为慢性胆汁淤积。生化指标方面，建议AKP水平高于倍ULN，而且GT水平高于3倍
7、ULN可诊断胆汁淤积性肝病。常见成人胆汁淤积性肝病的病因分类2（见表3）表3 常见成人胆汁淤积性肝病的病因分类肝细胞性胆汁淤积胆管细胞性胆汁淤积脓毒血症、内毒素血症各型病毒性肝炎酒精或非酒精性脂肪性肝病药物或胃肠外营养介导的胆汁淤积遗传性疾病：良性复发性肝内胆汁淤积（BRIC）进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC）ABCB4基因缺陷妊娠期肝内胆汁淤积（ICP）红细胞生成性原卟啉病恶性浸润性疾病：如血液病、转移癌良性浸润性疾病：如淀粉样变性、肝结节病和其它肉芽肿病、糖元累积病副肿瘤综合征：如Hodgkin病、肾癌胆管板畸形：如先天性肝纤维化结节性再生性增生血管病：如BuddChiari综合征、静脉
8、闭塞性病、充血性肝病肝硬化（任何原因）原发性胆汁性肝硬化原发性硬化性胆管炎PBC、PSC与AIH重叠综合征IgG4相关性胆管炎特发性成人肝内胆管缺失症胆管板畸形：胆管错构瘤、Caroli综合征囊性纤维化药物介导胆管病移植物抗宿主病继发性硬化性胆管炎：如各种形式的胆管结石症、缺血性胆管病（遗传性出血性毛细血管扩张症、结节性多发性动脉炎及其他形式的脉管炎）、AIDS及其他形式免疫抑制相关的感染性胆管炎 成人胆汁淤积性肝病的诊断流程3,4疑似胆汁淤积初步诊断步骤如图1。 询问病史、既往史、家族史、药物医治史和酒精摄入情形； 体魄检查； 腹部超声、CT检查，以除外肝外胆管阻塞，必要时可行EUS检查以评
9、价远端是不是存在胆道阻塞； MRCP对于未能解释的胆汁淤积患者能够进行， ERCP应该用于高度选择的病例，若是预期没有医治需要，MRCP或EUS应优先于ERCP，这是由于ERCP相关并发症的发生率和病死率高于EUS及MRCP； 实验室检查包括肝功能、病毒血清学检查和筛查肝病自身抗体等； 对于未能解释的肝内胆汁淤积或AMA阴性患者可考虑肝活检术。 推荐： 详细的病史和体魄检查是重要的（）； 超声、CT是辨别肝内、肝外胆汁淤积的一线无创性成像方式（）； 对于慢性肝内胆汁淤积的成人患者血清AMA检测是必需的（）； MRCP、EUS、ERCP肝活检等是能够考虑的更进一步检查（）。2 胆汁淤积性肝病的医
10、治 病因医治 针对致使胆汁淤积性肝病的不同原因进行有针对性的医治。 症状医治 UDCA 多数胆汁淤积性肝病能够通过服用UDCA达到这一医治目标。UDCA5能够增进内源性胆酸排泌，改变BA的组成，增加亲水性胆酸的比例，保护肝细胞和胆管细胞免受有毒性胆酸的迫害，阻止疏水性胆酸对线粒体膜的干扰，抑制肝细胞凋亡，显著改善血清肝功能结果的同时能够改善肝组织学特征，阻止肝纤维化、肝硬化、食道静脉曲张的进一步进展，延长患者的生存时刻。 糖皮质激素和其他免疫抑制剂 糖皮质激素2通过阻止细胞因子的产生和黏附分子的表达而限制T淋巴细胞的活化，同时可选择性地抑制B淋巴细胞产生抗体。硫唑嘌呤2在体内分解为巯嘌呤，具有
11、嘌呤拮抗作用，能抑制DNA合成，从而抑制淋巴细胞增殖而产生免疫抑制作用。小剂量的硫唑嘌呤即可抑制细胞免疫。在部份胆汁淤积性肝病患者的医治中，二者联合应用可减少糖皮质激素的用量，增强疗效，减少不良反映。 SAMe SAMe6是存在于人体组织的一种生理活性分子，是由SAMe合成酶催化蛋氨酸和ATP而合成的。SAMe在肝脏内通过转甲基作用增加膜磷脂的生物合成，增加膜流动性并增加Na+-K+ATP酶活性，加速胆酸转运；同时通过转巯基作用，增加生成细胞内主要解毒剂谷胱甘肽和半胱氨酸，增加肝细胞的解毒作用和对自由基的保护作用，生成的牛磺酸可与胆酸结合，增加其可溶性，对肝内胆汁淤积有必然防治作用。 ERCP
12、和内镜下医治 诊断性ERCP7在过去对于怀疑PSC的诊断是标准选择，在仅进行诊断性ERCP检查时，并发症的发生率很低，但当镜下干与如球囊扩张、内镜下乳头肌切开及支架植入时其并发症的发生率升高到14%以上7。 肝移植术 肝移植术可显著改善晚期胆汁淤积性肝病患者的生存期8,9。移植指征与其他原因所致肝衰竭相同：生活质量不能耐受的失代偿期肝硬化患者，或由于难治性腹水和自发性细菌性腹膜炎、反复静脉曲张破裂出血、肝性脑病或肝细胞癌而预期寿命短于1年的患者，应到肝移植中心进行评估。 血液净化医治 胆汁淤积性肝病在不同程度上存在自身抗体及免疫复合物，与疾病的发生进展有必然的相关性。另外，胆汁淤积致使一些物质
13、在体内蓄积，致使瘙痒等症状，乃至造成神经系统、心脏和肾脏等器官的继发性损伤。利用血液净化技术，清除体内致病物质和有害物质，有可能改善病情或减缓症状。目前应用于胆汁淤积性疾病医治的人工肝支持手腕主要有PE、PSH和MARS等方式，主要应用于胆汁淤积性肝病患者出现重度黄疸或严峻瘙痒症的医治。瘙痒症是肝内胆汁淤积症的常见表现，严峻瘙痒显著影响患者的生活质量。致使瘙痒的原因尚不清楚，可能与胆汁淤积的某些物质在体内蓄积影响了神经传导有关。应用血浆置换、血浆吸附或分子吸附再循环等血液净化手腕，能够明显减缓胆汁淤积的瘙痒症状，对药物医治无效或药物医治禁忌的患者可考虑应用（）10-13。虽然血浆置换能够清除血
14、液循环中的自身抗体和免疫复合物，但没有证据表明血浆置换能改善自身免疫相关的胆汁淤积性疾病的病程和预后。对于出现重度黄疸或肝衰竭的胆汁淤积性肝病，可选择非生物型人工肝或生物型人工肝进行支持，可减缓病情进展或作为肝脏移植的过渡性医治（）14。 中医中药及其他医治 胆汁郁积性肝炎属于中医黄疸病的范围。湿热内蕴中焦，熏蒸肝胆，肝失疏泄，胆汁外溢，是大体病因病机。病位主要在肝胆、脾胃，病久亦可及肾。常常利用清热利湿、活血化瘀、凉血、化痰等方式，辨证论治是主要原则。GALLE-DONAU15是由一萘乙酸和甲基苯甲醇烟酸酯组成的复方制剂，其作为水相/固相双相胆汁分泌增进药具有增进生理性胆汁分泌的特点，同时，
15、GALLE-DONAU具有良好的抗炎作用，通过减轻汇管区、毛细胆管的炎性水肿,有利于减缓肝内胆汁淤积。3 常见胆汁淤积性肝病的医治 PBC PBC患者可能出现疲惫、瘙痒和（或）黄疸症状，PBC的诊断标志是出现AMA，阳性率超过90%；AMA对于诊断PBC的特异性超过95%。AMA一般采用间接免疫荧光法检测，滴度 140可视为阳性。由于方式学方面的不同，我国大多数肝病中心所采用的最低稀释度为1100。因此，在我国AMA 1100支持PBC诊断，该最低滴度是不是会造成假阴性值得进一步探讨。若是可能，M2型AMA（抗-PDC-E2）是另一有效的检测指标。非特异性ANA在至少30%的PBC患者血清中呈
16、阳性3。对于成人患者，出现原因不明的AKP升高而且出现AMA（ 1100）和（或）M2型AMA可作出PBC的诊断。对于这些患者肝活检术并非必需，但可用于评估疾病的活动性和分期（）。当缺乏PBC特异性抗体时，诊断PBC需要进行肝活检术。当出现不相称的血清转氨酶和（或）IgG水平升高时，肝活检术可能也有助于识别附加的或其他病变（）。AMA阳性、肝脏血清学检查正常的人群应每一年随访，并重复进行胆汁淤积相关生化学标志物的评估（）。 PBC的医治： UDCA：长期研究显示，UDCA，1315 mg/（kgd）是PBC患者的医治选择16-19。最近的研究证明，同意标准剂量1315 mg/（kgd） UDC
17、A正确医治超过1020年的PBC患者在提高长期生存率方面取得了良好效果，见表4。表4 UDCA医治对PBC患者长期生存期影响的前瞻性队列研究注：对UDCA“良好的生物化学应答”标准* “巴塞罗那”标准18：医治1年时AKP较医治前水平下降超过40%或恢复正常* “巴黎”标准19：医治1年后血清胆红素水平 1 mg/dl（17 mol/L），AKP 3倍ULN且AST 2倍ULN 皮质类固醇和其他免疫抑制剂：泼尼松龙改善肝脏血清学和组织学指标，但因使PBC患者的骨矿物质密度显著下降2而限制了其在PBC的长期利用。其他免疫抑制剂如硫唑嘌呤2，环孢素A2等不能推荐用于PBC的标准医治。 肝移植术：肝
18、移植术可显著改善晚期PBC患者的生存期8,9。移植指征与其他原因所致肝衰竭相同：生活质量不能耐受的失代偿期肝硬化患者，或由于难治性腹水和自发性细菌性腹膜炎、反复静脉曲张破裂出血、肝性脑病或肝细胞癌而预期寿命短于1年的患者。患者的血清胆红素水平达到6 mg/dl（103 mol/L），MELD积分 1220或出现难于忍受的瘙痒及骨质疏松致使频繁骨折时应到肝移植中心进行评估。推荐： PBC患者，包括无症状患者，应利用UDCA1315 mg/（kgd）（）长期医治（）。 在疾病初期患者和生物化学应答良好的患者，可观察到UDCA良好的长期效果（）；这种生物化学应承诺在医治1年后评估（）。 对于如何医治
19、对UDCA生化学应答欠佳的患者，目前尚未达到共识（）。 表现为血清胆红素水平超过6 mg/dl（103 mol/L）的疾病晚期患者或生活质量不能耐受的失代偿期肝硬化患者，或由于难治性腹水和自发性细菌性腹膜炎、反复静脉曲张破裂出血、肝性脑病或肝细胞癌而预期寿命短于1年的患者，应强烈建议行肝移植术（）。 PBC-AIH重叠综合征 PBC-AIH重叠综合征的诊断：重叠综合征是肝病学中常常利用的描述性术语。PBC-AIH重叠综合征的诊断见表5 20 。表5 PBC-AIH重叠综合征诊断标准PBC标准AIH标准1. AP 2 ULN或GT 5 ULN1. ALT 5 ULN2. AMA 11002. I
20、gG 2 ULN或者抗平滑肌抗体（ASMA）阳性3. 肝活检标本显示中度或以上胆管损害3. 肝活检显示中到重度汇管区周围炎或淋巴细胞碎屑样坏死注：符合上述PBC及AIH条件中的两条或两条以上者诊断为PBC-AIH重叠综合征。另外还需注意AMA阴性的PBC-AIH重叠综合征的存在 PBC-AIH重叠综合征的医治：PBC-AIH重叠综合征的医治推荐意见主要来自PBC或AIH的回顾性、非随机研究结果。对于PBC-AIH重叠综合征患者在利用UDCA医治时是不是同时利用免疫抑制剂存在争议22。在一项12例诊断为PBC-AIH重叠综合征患者的队列研究中，利用UDCA医治24周的生物化学反映和生存率与159
21、例单纯患有PBC的患者结果相似21。在一项17例诊断为重叠综合征的患者同意单独UDCA医治或UDCA联合免疫抑制剂医治研究中，随访年，11例单独利用UDCA的患者中，只有3例观察到AIH特征方面的生物化学应答（ALT 2 ULN，IgG 16 g/L），其余8例没有应答，纤维化计分升高到4分23。那个结果说明在大多数已经明确诊断PBC-AIH重叠综合征的患者，UDCA联合糖皮质激素医治可能是最佳的医治方案。另外一个可选的方案23是：开始单独利用UDCA医治，3个月若是没有出现理想的生化应答，能够加用糖皮质激素。强的松利用的初始剂量为 mg/（kgd），直到谷丙转氨酶水平出现下降开始逐渐减量，一
22、般总疗程应在6个月以上。其他一些免疫抑制剂，例如硫唑嘌呤，在重叠综合征患者缺乏观察数据，可是在AIH患者中的成功应用使其成为取代糖皮质激素长期免疫抑制医治的一种很具吸引力的替代药物。对于糖皮质激素有抵抗的患者，其他免疫抑制剂如环孢素A的医治作用也有报导24。在利用UDCA医治的患者出现了AIH（序贯重叠）时，免疫抑制剂医治是必需的25。推荐意见： 关于PBC-AIH重叠综合征的标准化诊断标准仍未肯定。现有的诊断标准供参考（）； 一旦确诊PBC，就应当考虑是不是存在PBC-AIH重叠综合征，因为对医治方案存在重要影响（）； 对PBC-AIH重叠综合征患者，联合应用UDCA和糖皮质激素是推荐医治观
23、点（），另一可选方案是：开始单独利用UDCA医治，在一个适当的时刻（如3个月时），若是没有出现理想的生化应答，能够加用糖皮质激素（）。对于需要长期医治患者，应当考虑小剂量类固醇医治（）。 PSC PSC的诊断：原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种慢性、胆汁淤积性肝脏疾病。其特点是胆管炎症性、纤维化性进程，肝内外胆管都可受累。此疾病能够致使不规则的胆道损坏，包括多部位胆道狭小形成。PSC是一种进展性疾病，最终能够进展到肝硬化和肝功能衰竭。PSC的病因仍不清楚，可是有证据表明与遗传易感性有关。男女约为21，儿童老人均有发病，但诊断的平均年龄约40岁。超过80%的PSC患者伴发IBD，在大多数病例中诊
24、断为UC。如此，典型的PSC患者是一个青到中年的伴有IBD的男性，同时伴有胆汁淤积性肝病的生化和（或）临床特征。诊断PSC必需伴有提示胆汁淤积的血清学标志物的升高（AKP、GT）且无其他能够解释的原因， MRCP或ERCP显示特征性的胆管改变，包括多发狭小和节段性扩张26。若符合PSC的临床、生化和组织学特点，可是胆系影像学检查正常者，有的分类为“小胆管PSC（特别伴有IBD者）”或“变异综合征”的一部份。同时也需要排除继发性PSC和其他胆汁淤积性疾病。 PSC的医治： UDCA：UDCA是一种有效的医治PBC的药物，因此推荐为PSC医治的候选药物27。90年代初期一项小的实验性研究显示，在P
25、SC患者中利用1015 mg/（kgd）剂量的UDCA医治，生化学及部份病例的组织学取得改善。另一项更重要的研究是1997年由Lindor报导的2，105名患者参与的双盲-安慰剂对照性研究，利用UDCA的剂量为1315 mg/kg，共持续了2年。结果显示肝脏血清实验项目取得改善，可是症状无明显改变，更重要的是，依照疾病分级评估，肝脏组织学方面没有改善。斯堪的纳维亚的一项研究27入组患者数达到219人，医治周期达5年，利用的药物剂量为1723 mg/（kgd），结果显示UDCA医治组的生存率较安慰剂提高，但较对照组比较，统计学上无显著性不同。与其他研究相较，生化应答相对差，提示可能与部份研究人群
26、的依从性较差相关。最近，一个多中心150名患者中进行的利用大剂量UDCA 2830 mg/（kgd）历时5年的研究失败，因为在整个医治组中虽然生化特征得以改善，但同时增加了UDCA医治组在一些进展性疾病中抵达低级终点的危险性，这包括肝移植和静脉曲张的进展28-30。如此，UDCA降低PSC相关的肝脏疾病进展的作用仍然不清楚，高剂量的UDCA可能对晚期疾病有害。 免疫抑制剂和其他制剂2：糖皮质激素和其他免疫抑制剂没有显示出对疾病的活动性或PSC的结局起到改善作用。小的随机、安慰剂对照或实验性研究曾经对免疫抑制剂的作用作了研究，这些药物包括强的松、布地柰德、硫唑嘌呤、环孢素A、氨甲喋呤、他克莫司、
27、己酮可可碱、秋水仙碱及青霉胺等。没有证据表明这些药物有效，所以不推荐用来医治经典的PSC。 ERCP和内镜下医治2：诊断性ERCP在过去对怀疑PSC的诊断是必要选择，但当进行ERCP镜下干与如球囊扩张、内镜下乳头肌切开及支架植入时其并发症的发生率升高到14%以上。对动物和人类的研究表明，内镜下医治胆道狭小通常能改善肝脏的生化指标及瘙痒症状，也能减少胆囊炎复发的危险。因此，对于有症状的患者能够反复进行主要胆管的内镜下扩张医治。 肝移植2：肝移植是医治终末期PSC患者的惟一手腕，能够治愈进展性疾病。在有经验的中心，肝移植后1年和10年生存率最新数据别离为90%和80%。推荐意见：已取得的资料显示U
28、DCA（1520 mg/d）改善血清学查验指标及预后替代指标（），可是对生存率受益并未证明（）。有限的资料并无作出特殊推荐UDCA作为PSC一般医治药物的许可。糖皮质激素和其他免疫抑制剂不建议在成人PSC医治中应用，除非有重叠综合征的证据（）。显著的胆管狭小伴有明显的胆汁淤积时，应当进行胆道扩张医治（）。肝移植在晚期PSC患者中可推荐（），而且在有胆管细胞不典型增生证据的患者或严峻复发性细菌性胆管炎时都应当考虑（）。 ICPICP现常称OC，为怀胎特有疾病，常发生于怀胎中晚期，临床上以皮肤瘙痒、生化上以肝内胆汁淤积的血液学指标异样、病程上以临床表现及生化异样在产后迅速消失或恢复正常为特征31。
29、其病因及发病机制尚不明确。ICP发生具有明显的地域性，南美智利ICP发病率%，为全世界多发地域；中国长江流域发病率1%4%，为亚洲多发区；在欧洲，妊妇的发病率约%32，北欧波罗的海波的尼亚湾为多发区；澳大利亚%。ICP妊妇产后一般可完全恢复，预后良好，但围产期容易诱发胎儿宫内窘迫、早产、新生儿早产、及围产儿死亡。随着助产技术及新生儿护理水平的提高，其围产期病死率较前下降，最近研究显示与整体人群接近33。 诊断：怀胎期出现以皮肤瘙痒为主的症状，在排除皮肤及肝脏疾病以后即应疑诊ICP。每位伴有瘙痒的妊妇需进行肝功能检查，其他原因不明的怀胎期瘙痒伴血清BA水平升高（ 10 mol/L）或归并转氨酶水
30、平轻-中度升高需考虑ICP的诊断34。可伴有轻度黄疸、脂溶性消化不良；怀胎是皮肤瘙痒及生化异样的惟一原因，症状、体征及其生化异样在产后迅速消失或恢复正常。产后10天复查肝功能及BA。产后6周持续存在的肝功能异样需考虑其他慢性肝病，如PBC、PSC、慢性丙型肝炎，这些疾病在怀胎后期也可出现瘙痒。ICP诊断系排除诊断，要求排除皮肤疾病、肝胆系统其他疾病，而且通过产后访视复查做出最后诊断。需要排除肝炎病毒、EB病毒、巨细胞病毒和ABCB4缺点症35等致使的肝损害，和自身免疫性慢性活动性肝病。超声检查有助于排除其他严峻肝病及肝胆系统结石；每12周评价1次病情，ICP无胆酶分离现象、血清胆红素水平不超过170 mol/L（10 mg/dl）、凝血功能正常。ICP症状程度及生化异样水平与死胎关系不确切，终止怀胎的决定不该取决于生化异样水平。但临床研究仍以为，瘙痒症状发生时刻、血清BA水平与早产和胎儿预后相关，BA水平40 ?mol/L、丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平200 U/L预示胎儿结局不良34。围生儿危险因素评估： BA病程（ET）/（GA）。 药物医治： UDCA：美国FDA将UDCA列为怀胎期B级药物，可用于医治怀胎中晚期ICP患者36，未发觉母亲或胎儿有明显不良反映
