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胃癌相关新型肿瘤标志物的研究进展全文
胃癌相关新型肿瘤标志物的研究进展(全文)
胃癌是世界范围内常见恶性肿瘤。
大多数患者被诊断时已处于晚期,而且复发率高,预后不令人满意。
胃癌在进展到晚期之前大多是无症状的,因此采用有效的筛查方法进行早期诊断对于降低胃癌死亡率非常重要。
随着基因技术的发展,DNA、RNA、外泌体等各种肿瘤标志物被发现,极大地促进了癌症的研究进展,并有助于制定合适的治疗方案和有效的随访计划。
现对临床应用或具有应用潜力的胃癌相关肿瘤标志物作一综述,以便更好地指导临床。
01/新型肿瘤标志物
1.1循环肿瘤细胞DNA
循环无细胞DNA(cfDNA)是来源于血液中可识别的正常细胞和癌细胞的无细胞DNA。
来源于原发肿瘤、转移瘤或循环肿瘤细胞(CTCs)的无细胞DNA称为循环肿瘤DNA(ctDNA)。
与传统肿瘤标志物相比,ctDNA具有取材方便、侵袭性小、重复性高等优点。
最近的一项Meta分析研究表明,ctDNA诊断胃癌特异性明显优于传统肿瘤标志物,但在敏感性上无明显差异。
多项研究表明,定量检测胃癌患者的ctDNA具有潜在的预后价值。
Yang等研究发现术前cfDNA水平高的患者术后复发的风险增加,总生存期(OS)降低,且术后持续高水平ctDNA是预测复发的重要指标。
一些研究还评估了DNA拷贝数对预后的影响。
Shoda等的一项研究发现术后cfDNAHer-2/rpPH1比值随肿瘤复发而升高。
另外,Shoda等研究显示EB病毒(EBV)ctDNA与EBV阳性胃癌的诊断及预后关系密切。
因此,ctDNA有极大的潜力成为新型肿瘤标志物,可以通过分析ctDNA片段长度、DNA拷贝数变异等特征,对癌症进行早期诊断和预后预测,但缺点是敏感度较低。
1.2循环肿瘤细胞
循环肿瘤细胞是存在于外周血中的各类肿瘤细胞的统称,因自发或诊疗操作从实体肿瘤病灶脱落。
CTCs与临床上转移性疾病有关,可用来监测晚期疾病。
CTCs可在转移发生之前的早期阶段被检测到,因此可作为预测肿瘤转移的标志物。
此外,CTCs可作为靶向治疗的疗效反应预测指标。
研究显示血清lncRNACTC-497E21.4和CEA、CA199联检可提高诊断胃癌的敏感度,其表达水平与患者OS相关(P=0.0351),结果表明lncRNACTC-497E21.4可能是胃癌诊断和预后评估潜在的肿瘤标志物。
总之,CTCs与病理活检相比,具有无创性、重复性好的特点,可以准确地反映癌症的进展、治疗效果,实时监测癌症转移,是胃癌诊断和预后评估的潜在生物标志物。
1.3长链非编码RNA
长链非编码RNA(lncR-NAs)是长度大于200个核苷酸序列的非编码RNA,可作为致癌或抑癌基因发挥作用。
lncRNAs在转录调控、剪接调节、转录后处理、染色质重塑等方面起着重要作用。
目前,人类基因组中已鉴定出56000多个lncRNA,这些lncRNA与肿瘤的发生、转移和预后密切相关,其中约135个lncRNA在胃癌中表达异常。
Yoruker等发现在胃癌患者中循环H19水平高于非胃癌者(P=0.027)。
另外,肿瘤较小的患者,H19明显增高(P=0.04)。
术后患者血清H19水平显著性下降(P=0.03)。
越来越多的证据表明,LncRNAs可作为胃癌预后的标志物。
最近一项研究发现,lncRNALINC00511在胃癌组织和胃癌细胞中表达显著性增高,与胃癌肿瘤生长、转移及预后不良有关,并发现了一个新的LINC00511/miR-124-3p/EZH2信号轴,它可以促进胃癌患者和胃癌细胞系的增殖和侵袭,也许可作为治疗胃癌的潜在靶点。
这些研究表明血清lncRNAs可作为诊断、预测预后的潜在肿瘤标志物。
1.4微小RNA
微小RNA(miRNA)是由18~24个核苷酸组成的非编码RNA片段,通过影响翻译来调节其表达,是调节细胞增殖、分化、迁移和侵袭的关键分子。
肿瘤组织中miRNA表达水平与肿瘤大小、侵袭和转移有关,可用于早期癌症检测,然而获得组织样本需侵入性操作,因此并非临床诊断应用的理想标志物。
有研究显示肿瘤患者血液中的miRNA可作为肿瘤生物标志物。
血清miRNAs也与胃癌的转移关系密切。
Yang等发现血清miR-20a水平与胃癌淋巴结转移有关。
胃癌患者血清miR-20a水平明显低于健康对照组。
Tsai等研究显示胃癌患者的术前血清miRNA-196a和miR-196b水平显著性高于对照组。
ROC曲线分析显示,miRNA-196a、miR-NA-196b组合检测比CEA和CA199对于区分胃癌患者与对照组具有更高的敏感度和特异性。
总之,血清miRNA-196a/b可以作为新型肿瘤标志物用于胃癌诊断。
血清miRNAs在胃癌的预后中也发挥重要的作用。
有研究发现miR-892a高表达的胃癌患者总体生存率较低。
miR-892a过表达促进了胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭。
因此miR-892a是胃癌预后不良的预测因子,可作为胃癌的预后指标和治疗靶点。
一项Meta分析显示,miRNA-21高表达组OS明显低于miRNA-21低表达组。
在这项研究中,其他miRNAs也显示了重要的预后评估价值,其中miRNA-20b、125A、137、141、146a、196A、206、218、486-5P、506可作为评估胃癌患者预后的肿瘤标志物。
1.5环状RNA
环状RNA(circRNA)是一类特殊的非编码RNA分子,大多数已发现的circRNAs来自基因编码区的外显子,其他的起源于5′-UTR或3′-UTR、内含子和基因间区,以及来自反义RNA。
最近的研究表明,circRNAs在胃癌风险评估、诊断、预后和监测治疗反应方面具有良好前景,甚至可能成为新的胃癌治疗靶点。
Luo等研究表明circRNACCDC9表达与胃癌肿瘤大小、淋巴结浸润、临床分期和总生存期呈负相关,通过miR-6792-3p/CAV1轴抑制胃癌进展,有希望成为胃癌生物标志物和治疗靶点。
近来一项研究发现一种新的circRNA,命名为circMRPS35,其表达与胃癌患者的临床病理特征和预后有关。
circMRPS35直接与FOXO1/3a启动子区域特异性结合,激活FOXO1/3a转录,并触发其下游靶基因表达的后续反应,包括p21、p27、Twist1和E-cadherin,从而抑制细胞增殖和侵袭。
因此,cir-cMRPS35有望成为新的胃癌治疗靶点。
随着人们对circRNAs与胃癌关系的研究加深,将会发现更多胃癌发生的分子机制,并将开发出新的治疗策略。
02/蛋白质及酶相关肿瘤标志物
2.1人表皮生长因子受体-2
人表皮生长因子受体-2(Her-2)是原癌基因ERBB2编码的表皮生长因子受体(EGFR)家族中的一种受体酪氨酸激酶,在细胞分化、生长和增殖中起重要作用。
Her-2在胃食管交界处肿瘤中的表达高于胃远端肿瘤,且与肠型胃腺癌关系密切。
近年来,Her-2靶向药物治疗取得了巨大进展。
一项Ⅲ期临床试验首次显示抗Her-2单克隆抗体曲妥珠单抗联合铂类化疗与单纯化疗相比,可以显著性提高Her-2阳性胃癌患者的OS。
Bang等研究显示Her-2高表达患者从曲妥珠单抗中获益更大,中位OS分别为16个月和11.8个月(HR=0.65,95%CI:
0.51~0.83,P=0.036)。
根据此项研究的结果,曲妥珠单抗联合铂类化疗已被批准用于Her-2过表达或ERBB2扩增的晚期胃癌患者的一线治疗,对于可能接受Her-2靶向治疗的晚期胃癌患者,建议在开始治疗前检测Her-2。
2.2E-钙黏蛋白
E-钙黏蛋白(E-cadherin)是一种钙离子介导的膜分子,在胃上皮细胞的黏附和分化过程中起重要作用,是一种重要的肿瘤保护机制,由16号染色体上的CDH1基因编码。
CDH1是胃癌中重要的抑癌基因,其失活可以促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。
E-cadherin表达失调可能通过多种机制发生,包括CDH1突变、表观遗传沉默、杂合性丢失(LOH)、转录沉默等。
E-cadherin在胃癌的发生、发展以及转移中发挥重要作用。
Tang等研究表明E-cadherin在Lgr5胃窦干细胞中具有重要作用。
E-cadherin缺失引起的Lgr5干细胞减少会损害胃窦上皮的稳态和生长。
同时,p53参与了E-cadherin缺失后Lgr5干细胞的凋亡。
Lin等一项研究表明lncRNALOC554202在MGC-803细胞系中的过表达增强了增殖和迁移能力,但降低了p21和E-cadherin表达(P<0.01)。
相反,LOC554202在HGC-27细胞系中的过表达降低了增殖和迁移能力,但增加了p21和E-cadherin表达(P<0.01)。
结果显示,lncRNALOC554202在胃癌细胞中高表达,并通过下调胃癌细胞中p21和E-cadherin表达水平来促进增殖和转移能力。
常染色体组蛋白赖氨酸甲基转移酶1(EHMT1)也同样通过调节E-cadherin表达在胃癌中发挥作用。
同时,有研究报道幽门螺旋杆菌通过激活基质金属蛋白酶(MMP)抑制E-cadherin功能,从而诱导胃癌细胞的迁移和侵袭。
E-cadherin表达与胃癌患者临床病理之间关系密切。
有研究显示E-cadherin异常表达与肿瘤分期和淋巴结转移密切相关。
2.3MET
MET是一种跨膜酪氨酸激酶受体,配体为肝细胞生长因子(HGF)。
MET磷酸化激活信号转导级联,促进癌细胞生长、血管生成、迁移和转移。
HGF活性的测定和评估对了解肿瘤转移和耐药的微环境起着至关重要的作用。
最近的研究显示,MET表达与胃癌的淋巴浸润和OS显著性相关,提示HGF/c-Met通路的表达可能是胃癌转移和预后的预测因子。
03/基因相关肿瘤标志物
3.1肿瘤蛋白53基因
肿瘤蛋白53基因(TP53)是一种重要的抑癌基因,在诱导细胞凋亡、DNA损伤和异常增殖等过程中起着重要的调节作用。
胃癌中TP53突变位点广泛,TP53突变发生率为3.2%~65%。
近年来,TP53多态性研究取得了一定进展。
有研究显示,TP53第72位密码子的Pro/Pro多态性有助于区分出分期为T1N1M0/T2N0M0/T3N0M0胃癌的相对高危人群。
另外,与Arg/Arg基因型相比,TP53第72位密码子的Pro/Pro基因型与胃癌患者对卡培他滨加紫杉醇化疗的有效率显著性相关(30.6%vs63.2%,P<0.05)。
多因素生存分析还显示,Pro/Pro基因型患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)低于Arg/Arg基因型患者,结果表明TP53密码子多态性可有效预测化疗疗效,并与紫杉醇和卡培他滨联合治疗晚期胃癌患者的PFS和OS密切相关。
因此,TP53可用于预测疗效及预后。
3.2肿瘤微卫星不稳定
肿瘤微卫星不稳定(MSI)通过调节错配修复(MMR)基因、肿瘤抑制基因和癌基因的表达来影响肿瘤的发生、发展。
肿瘤抑制基因和癌基因通过控制肿瘤细胞的增殖、凋亡、免疫逃逸和血管生成而发挥作用。
MMR基因则负责纠正DNA复制和重组过程中引起的碱基错配和插入或缺失损伤。
MMR基因微卫星位点的遗传不稳定是由DNA聚合酶的滑移等过程引起的,从而导致靶基因突变。
MSI主要在位于靶抑癌基因或其他肿瘤相关基因编码区的微卫星位点上积累移码突变。
在胃癌中,15%~30%肿瘤显示MSI,主要是由于表观遗传沉默导致MLH1启动子高甲基化。
胃癌的MSI位点与肠型胃癌关系密切。
一项临床试验显示,在仅行手术治疗的患者中,MSI-H患者的预后好于MSI-L患者。
相反,当患者接受手术治疗和围手术期化疗时,MSI-H患者预后较差,这表明MSI-H患者不能从围手术期化疗中获益。
近来有研究表明,MSI与免疫治疗疗效有关,强大的免疫原性和免疫检查点配体的广泛表达使得MSI这一亚型更容易受到免疫治疗方法的影响,如抗PD-1抗体。
因此对于适合接受免疫检查点抑制剂治疗的局部晚期、复发或存在远处转移的胃癌患者,应考虑进行MSI或错配修复缺陷(dMMR)检测。
04/外泌体相关肿瘤标志物
外泌体是一种直径约为30~100nm细胞外囊性小泡,由含跨膜蛋白的脂质双分子组成,在生理条件下,外泌体中充满着各种生物分子,如蛋白质、脂质、DNA、mRNA、microRNAs等信息物质,能够通过转运特定的物质来介导局部和远处的细胞通讯。
外泌体不仅可以反映来源细胞的特性,而且由于脂质双分子层的保护,外泌体在各生物液体如血液、尿液、唾液和细胞培养液中稳定存在。
上述独特的特性使外泌体成为一种可靠的肿瘤标志物。
Yamamoto等从20例胃癌患者和10例非胃癌对照者胃液中分离出外泌体,检测BARHL2基因甲基化状态,结果显示,BARHL2基因甲基化水平在ROC曲线下面积为0.923,区分胃癌和非胃癌患者的敏感度和特异性分别为90%和100%。
因此,胃液来源的外泌体可能是未来诊断胃癌的一个可靠标志物。
但是,仍需大量样本进行进一步的研究。
Yoon等成功地从血清来源的外泌体中检测到了蛋白质GKN1,并且胃癌患者血清GKN1水平明显低于正常人。
血清GKN1水平可准确区分胃癌与慢性萎缩性胃炎,可作为胃癌特异性诊断标志物。
Tokuhisa等通过研究发现,在胃癌患者腹腔灌洗液中,胃癌外泌体来源的miR-21和miR-1225-5p表达显著性增高,可能可以作为治疗性胃癌切除术后腹膜复发的生物标志物,从而为胃癌腹膜转移提供一种新的早期诊断方法。
05/免疫相关肿瘤标志物
程序性死亡受体-1(PD-1)是一种负性共刺激受体,主要表达于活化的T细胞上。
PD-1主要通过两个配体程序性死亡-配体1(PD-L1)和程序性死亡-配体2(PD-L2)在肿瘤微环境中发挥作用。
PD-L1通常由巨噬细胞表达,在炎症性微环境中可由激活的淋巴细胞、内皮细胞和其他非恶性细胞诱导产生。
同时,肿瘤细胞和相关的基质细胞也可以表达PD-L1,从而抑制T细胞的激活,使肿瘤细胞的增殖不受控制。
Holokai等研究显示表达PD-L1的幽门螺杆菌感染的细胞可能获得免疫逃逸,导致癌前病变进展为胃癌。
有研究报道PD-L1表达与EBV的关系。
EBV感染相关胃癌PD-L1表达阳性率明显高于一般胃癌患者,并且预后更好。
PD-L1表达的机制可能与EB病毒潜伏膜蛋白1(LMP1)和EBV刺激产生的干扰素-γ相关。
EBV可能成为抗PD-L1免疫治疗疗效的预测标志物。
Kim等研究报道了MSI-H与PD-L1过表达和患者预后较好密切相关。
PD-L1过表达的机制可能是由于MSI-H表型引起的新抗原数量增加吸引了大量的T淋巴细胞通过分泌IFN-γ刺激PD-L1的表达。
与此同时,针对PD-1/PD-L1免疫治疗药物也表现了良好的前景。
最近发表的ATTRACTION02-Ⅲ期临床试验,将经过两种或两种以上化疗方案治疗的不能切除的进展期胃癌患者使用纳武单抗与安慰剂组进行对比,总体OS与对照组相比显著性增加,中位OS分别为5.3个月和4.1个月(HR=0.63,95%CI:
0.51~0.78,P<0.05)。
基于此临床试验,日本批准纳武单抗治疗化疗后不能切除的进展期胃癌或复发性胃癌。
Keynote-059Ⅱ期临床试验对3组进展期胃癌和胃食管结合部癌(GEJ)患者进行了评估。
在队列1中,259例患者在三线或更晚的化疗中使用帕博丽珠单抗作为单药治疗,客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为12%和27%,中位OS为5.6个月。
其中,PD-L1阳性患者ORR高于PD-L1阴性患者(16%vs6%)。
一项Ⅰ期临床试验研究了MSI甲基化水平在15种肿瘤中的作用,并取得了令人满意的结果。
FDA基于此项临床研究批准了帕博丽珠单抗治疗MSI-H胃癌患者。
目前两种PD-1抑制剂(Nivolumab和Pembrolizumab)在我国均已获批上市,2019年CSCO指南明确将免疫检查点抑制剂推荐作为晚期转移性胃癌的三线治疗。
但PD-1抑制剂在胃癌的治疗中还有许多问题待解决,如获益人群未完全明确,目前还没有经过验证的预测性生物标志物来确定哪些患者对免疫治疗的反应最好;单药有效率较低,仅10%~15%;PD-L1表达筛选的标准,>1%是否可靠;化疗药物联合使用的安全性不明确以及缺乏对胃癌患者特殊不良事件的管理经验等。
因此,免疫疗法在晚期胃癌中的应用还需进一步研究。
随着分子细胞学和表观遗传学的快速发展,胃癌的发生模式和所涉及的信号途径已经变得更加清晰,这些都为胃癌的早期诊断、监测复发转移提供了可靠的依据。
新的肿瘤标志物(如MET、TP53及PD-1)和各种血清类指标(如CTCs、cfDNAs、miRNAs和exo-some)应用为诊断和监测胃癌提供了新的方法。
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