中性粒细胞在急性肺损伤中的作用机制研究进展概要.docx
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中性粒细胞在急性肺损伤中的作用机制研究进展概要
・418・
如w彻Z旷概砌砌蒯尸舰删m拓of胍∞胁
2009
Dec;36(6)
中性粒细胞在急性肺损伤中的作用机制研究进展
夏长江,孟革,赵建,丁日高+
(军事医学科学院毒物药物研究所,北京l()0850)
摘要:
急性肺损伤(Au)的本质是多种炎性介质及效应细胞共同参与的肺内过度性、失控性炎症反
应。
中性粒细胞(PMN)在其中发挥了重要的作用,本文主要从整合素、Ca“-钙调蛋白的信号通路
及PMN凋亡延迟等方面综述PMN在Au中的作用机制。
B:
整合素在PMN向肺内募集和激活的过程中发挥重要作用;Ca2+在ALI形成过程中有复杂的信号转导通路,1.磷酸鞘氨醇、神经垂体腺苷酸环化酶激活蛋白、钙调蛋白都在Ca“介导的信号通路中发挥了重要作用;抗IL一8:
II.一8免疫复合物、PMN跨越内皮一上皮屏障、髓过氧化物酶、NF—KB激活可能都参与了PMN凋亡延迟。
关键词:
急性肺损伤;中性粒细胞;整合素;Ca“信号通路;细胞凋亡中图分类号:
R962.1;R332.2
文献标识码:
A
文章编号:
1674—D440(2009)06旬418旬5
】ⅥechaIlismofneutrophilsin
acutelunginjury:
a
researchprogress
XIA
Chang-jiang,MENGGe,ZHAOJian,DINGRi—gao
(‰£i£船旷P地,7撇D妇),Ⅱ以7巩拓。
锄,A∞如可矿胧fi船可Me舭ofSc拓凡c黜,舶彬昭100850,蕊im)
Abstract:
ItiscurrentlybelieVedthatthe
essence
of
acute
1ung
injury(ALI)is
an
excessiVeand
uncon—
trolledinnammatoryresponseinvolvedwithkindsofinnammatorymediatorsandef【’ectorcellsinwhichpolymorphonuclear
leukocyte(PMN)play
a
keymle.The
mechanisms
on
PMNinAUwerereviewed
fbmthesig【laltransductionpathwayofinte目dnandCaz+,andthedelayofPMNapoptosis.p2一Inte髫rins
play
an
importantroleintherecruitmentofPMN
to
thelungsandtheactivationofPMN;Ca2+has
a
com—
plicatedsignaltmnsductionpathwayinthecourse
ofALI
fb彻ation
inwhichsphingosine・l—phosphate,pi-
tuitaryadenylatecyclase—activatingpolypeptide(PACAP)andcalmodulinplay
a
significanteH色ct.
Anti—
IL-8:
IL一8
immunecomplexes,endothelium—epitheliumbilayertransmigrationofPMN,myeloperoxidase
andactivatedNF—KBmayinvolveinthedelayofPMNapoptosis.Keywords:
acutelung
injury;neutrophils;inte班n;Ca2+sin印alpathway;印optosis
急性肺损伤(ALI)是指各种原因引起的肺泡上皮、肺微血管内皮和肺间质的急性弥漫性损伤。
临床表现为呼吸窘迫和顽固性低血氧症…。
在ALI发生的过程中,中性粒细胞(PMN)在肺内和循环系统中各种炎性刺激,如脂多糖(LPS)、肿瘤坏死因子(TNF)、白介素(IL)一1的作用下,首先
收稿日期:
2009旬5-19
基金项目:
国家自然科学基金(No.30800904)
作者简介:
夏长江,男,在读硕士研究生,研究方向:
化学源性肺
损伤,Tel:
OlOJ66931646,E—mil:
】【iach¨面ia“g@126.cⅢ
・通讯作者:
丁日高,男,博士生导师,研究方向:
化学源性肺损伤,
Tel:
OlO舶931631,E-lnail:
djn画g∞@nic.blIIi.ac.cn
聚集于肺微血管内皮,继而黏附于内皮并被激活,由肺血管进入肺组织并持续活化,释放一系列损伤介质(如蛋白水解酶、活性氧自由基等),引起弥漫性肺泡损害,最终导致ALI。
目前认为,肺内过度或失控性的炎症反应是导致Au的根本原因。
其中,PMN在肺内过度聚集和活化发挥了重要作用。
本文主要从整合素、Ca2+/钙凋蛋白(CaM)的信号通路及PMN凋亡延迟等方面对PMN在ALI中的作用机制进行综述。
1整合素介导的信号通路
整合素是一类重要的细胞表面受体,主要介导
万方数据
国际药学研究杂志2009年12月第36卷第6期
・419-
细胞一基质、细胞-基质-细胞、细胞-细胞之间的黏附,参与细胞信号的转导与活化,调节细胞的增殖、分化和凋亡等多种活动。
整合素是由1个仅亚基(相对分子质量120—
180
ku)与1个B亚基(相对分子质量90一110ku)
以非共价键连接形成的异二聚体跨膜结构。
目前的研究认为与ALI及其修复有关的整合素主要是B,~B。
整合素。
其中研究较为充分并与PMN相关的是B,和B:
整合素。
p。
整合素町能参与了单核细胞、嗜酸粒细胞及淋巴细胞的募集及PMN与内皮细胞、成纤维细胞等的结合旧^。
但与PMN黏附和游走及AU的形成和发展关系更为密切的是B:
整合素(如cDlla/cDl8、cDllb/cDl8、cDllc/cDl8等)。
本文主要探讨B:
整合素在ALI中的作用。
1.1
B:
整合素介导PMN在肺内的募集
在ALI形成过程中,B:
整合素介导PMN在肺微
血管的黏附和向肺组织的迁移。
在输血诱发的ALI模型中,E一选择素与其配体结合后,诱导仅MB:
整合素极化、激活,并进一步激活PMN。
活化的PMN可以捕获循环系统中的血小板、产生氧化性物质(如活性氧自由基)。
这些氧化性物质可以损伤肺微血管,从而形成Au。
如果使E.选择素或仪MB:
整合素失活,则可以预防肺组织损伤Hj。
在表达抗CDllb多肽一中性粒细胞抑制因子的转基因小鼠上,CDllb失活。
此时,LPS诱发的PMN与内皮细胞的黏附降低。
如果同时拮抗CDlla,则完全阻断了PMN与内皮细胞的黏附。
在此类转基因小鼠上,大肠杆菌诱发的肺泡内PMN的浸润程度降低,肺微血管通透性的增加及肺水肿的形成也能得到缓解"J。
在人微血管内皮细胞(HPAEC)模型上,表达中性粒细胞抑制因子的HPAEc也可以降低PMN的聚集和黏附旧J。
在LPS诱发的ALI模型上,如果用单克隆抗体5c6拮抗cDllb,肺组织中蛋白渗出及PMN的聚集均得到缓解¨j。
以上结果充分说明,在Au形成的过程中,PMN中B:
整合素的表达介导了PMN的作用。
在臭氧诱发的ALI模型中,PMN的浸润同时伴随B。
整合素在上皮细胞的表达。
若用cDl8抗体抑制p:
整合素,很难检测到上皮细胞E的p。
整合素旧J。
这表明PMN的p:
整合素表达和激活后,上皮细胞p。
整合素随后出现表达和激活,二者配合,共同介导了PMN向肺组织的浸润过程。
1.2
p:
整合素介导PMN活化
在p:
整合素介导PMN作用的信号通路中,E.
选择素可能是其上游信号。
只有E一选择素与其配体结合后,才能诱导仅MB:
整合素极化、激活,进一步激活PMN后产生一系列生物效应”J。
用E一和L一选择素抗体EL-246阻断这两种选择素后,对脓血症诱发的AI.I有明显的预防作用。
表现为肺组织内蛋白渗出减少、PMN浸润作用减弱和肺动脉血氧分压得到改善‘9】。
正常情况下,核因子一KB(NF—KB)抑制蛋白IKB结合,以无活性的状态存在于细胞浆中。
IKB被IKB激酶磷酸化后失活,NF—KB的功能得以展现。
如果用蛋白酶抑制剂MGl32抑制IKB的降解或用SN50阻断NF—KB激活,可以阻断IKB/NF-KB级联反应。
此时,p:
整合素介导的PMN细胞因子(IL一1p和TNF一仅)释放受到抑制。
这表明B:
整合素介导的PMN激活与IKB/NF—KB通路的激活有关¨引。
2
Ca“介导的信号通路
Ca“是非常重要的第二信使,在许多细胞信号
转导通路中发挥关键性的作用。
在多种ALI模型中,常常伴随Ca“的变化。
例如,在LPS、脓血症、凝血酶、缺血再灌注、机械性通气诱发的AU过程中,都出现了ca“的升高。
2.1
l一磷酸鞘氨醇调节的ca2+信号通路
1一磷酸鞘氨醇(sphin90sine—l—phosphate,S1P)
是细胞膜磷脂代谢的中间产物,与G蛋白偶联受体s1PR¨结合后可以调节多种生物作用。
同时,SlP也是一种胞内信使分子,能参与多种信号转导通路的调节。
由于PMN是“非兴奋性细胞”(nonexcitabkcell),S1P调节PMN胞内ca“浓度主要通过钙储池操纵的钙离子通道而不是电压依赖的钙离子通道。
slP自身的调节主要依靠鞘氨醇激酶(sphingosineki-
nase,SPHK)、鞘氨醇磷酸酶和鞘氨醇裂解酶。
前者
是S1P合成的关键酶,后二者可以降解SlP。
在创伤/缺血性休克(T/Hs)诱发的sD大鼠Au模型中,如果在血液再灌注前(炎性级联反应发生之前)腹腔注射SPHK抑制剂-2(SKI-2)0.9l
mg・kg一或钙储池操纵的钙离子释放抑制剂Ⅳ-炔丙基-尼群地平(MRS1845)1.2mg・kg~,可以抑制T/HS诱发的PMN聚集、cDllb上调和肺气血屏障通透性的增高。
对PMN激活所必须的p38一MAPK磷酸化也有明显的抑制作用¨“。
万方数据
如um越o,,n招m口肋儿越Pkr7r戤e眦如nZmseorc^
2009
Dec;36(6)
但是,sPHK和slP已有文献证明有明显的降低血管通透性的作用。
在5%牛磺胆酸钠诱发急性坏死性胰腺炎后立即给予SlP(100斗g・k一)或类似物FTIY720(1mg・蝇。
1)可降低PMN在肺内的聚集和活性,降低肺气血屏障的通透性,缓解Au的严重程度¨2|。
在LPs和凝血酶诱发的Au模型中,SPHK一1的激活明显被延迟。
与野生型小鼠相比,SPHK—l基因敲除的小鼠显著增加LPS和凝血酶诱发肺水肿的严重程度,同时降低s1P基础分泌和Racl基础活性,增加内皮细胞通透性的基础值。
SPHK一1耗竭的细胞模型上,凝血酶无法激活Racl,但可以激活RhoA。
Racl与RhoA对内皮细胞的作用相反,前者降低其通透性,后者增加其通透性。
敲除s1P1受体的内皮细胞,同样可以增强凝血酶刺激的内皮细胞通透性的增加。
如果给予外源性SlP,可以恢复小鼠SPHK—l基因敲除或SPHK—l耗竭引发的肺血管内皮屏障功能障碍¨引。
S1P以上比较矛盾的实验结果可能与s1P信号通路和自身调节方式的复杂性有关。
在使用多种酵母突变体研究slP对ca“信号通路作用的实验中发现,外源性鞘氨醇调节Ca“浓度有2条截然不同
的信号通路。
其中一条通路需要钙离子通道上
Cchlp和Midlp亚基的配合,同时依赖sPHK的Lcb4p和Lcb5p亚基的激活。
鞘氨醇磷酸酶和鞘氨醇裂解酶能够阻断这条通路。
由于SPHK只能磷酸化D一鞘氨醇,而对£一鞘氨醇无作用,表明只有活性立体构象的S1P才能激活此通路,从而引起Ca2+的积聚并进一步传递信号。
这条信号通路能调节较多的生物作用。
另一条刺激ca2+内流信号通路调节的生物作用相对较少。
这条通路仅需要鞘氨醇的积聚就能引起Ca“的积聚,不要求其特异性的立体构象,不依赖SPHK。
因此,这条通路很可能是非特异性的。
另外,能激活ca“信号通路的因素很多,如d.交配因子(仅-matingfactor)、急性热休克、低渗休克、药物(氯丙嗪)刺激等均引起Ca2+的积聚,均不依赖SPHK。
这一方面表明slP是ca2+信号通路的上游分子,另
一方面也表明Ca2+信号通路调节的复杂陛¨引。
2.2神经垂体腺苷酸环化酶激活蛋白调节的Ca2+信号通路
神经垂体腺苷酸环化酶激活蛋白(PACAP)是神经营养性和神经保护性多肽。
在神经元细胞和非神经元细胞上PAcPA通过与受体结合后产生cAMP、三磷酰肌醇(IP3)、Ca2+等第二信使,发挥多
种功能。
PMN细胞膜表达的PAcAP受体是百日咳毒素敏感的G蛋白偶联受体。
其中,G耐/G。
蛋白参与了PAcAP介导的PMN胞内Ca2+浓度升高。
PAcAP介导的PMN胞内ca2+浓度升高有2条途径。
一条是IP3敏感的胞内钙储池ca2+的释放。
保持IP3激酶(IP3K)的活性是这条通路信号得以正常传递的前提。
PMN有2种IP3K亚型:
1。
IP3K和l。
IP3K。
前者受内源性酪氨酸激酶或src类似的激酶调节,后者受G蛋白调节。
PMN中IP3K敏感的胞内Ca2+浓度升高主要受前者调节。
细胞外信号调节激酶(ERK)可能是这条途径的下游信号。
ERK途径的激活可以介导纤维蛋白原刺激的PMN激活,但对IL.1B和fIⅥLP刺激的PMN激活无效。
另一条是通过£型钙离子通道引起的胞外Ca2+内流。
酪氨酸激酶的活性是这条途径通畅的关键。
p38可能是这条途径的下游信号。
这2条途径对PACPA调节的Ca2+介导的PMN激活都是必须的。
ERK途径调节PMN活化,p38途径与PMN活性氧的产生有关¨“。
2.3钙调蛋白调节的ca2+信号通路
caM是ca2+下游效应因子。
caM与ca2+结合后激活,并改变其空间构象。
激活后的CaM与ca2+/CaM依赖的激酶(caMK)结合产生生物作用。
PMN表达多种CaMK,其中Ca2+/CaM依赖性蛋白激酶I样激酶(CaMK
I-likekinase,CKLiK)和
Ca2+/CaM依赖性蛋白激酶激酶(CaMKK)高表达,CaMKⅡ和CaMKI低表达,CaMKⅣ未见表达。
近年的研究发现,CaM参与了Ca2+/CaM.蛋白激酶B(PKB)Sel473和rI'Ilr308磷酸化一PMN的迁移和激活的信号转导通路,并在其中起了关键作用。
另外,caM还可能部分参与了ERK2信号转导通路,但未有实验结果证明caM参与了p38MAPK的信
号转导通路¨61。
3
PMN凋亡延迟在ALI中的作用机制
PMN在循环系统中可以存活6—8h,以细胞凋
亡的形式清除。
正常条件下,激活的PMN在病原体消除后很快就会被机体清除,但是某些炎性因子如LPs、7rNF、IL.8、IL一6、IL.1、GM—CSF抑制PMN的凋亡。
凋亡的延迟有利于PMN在ALI发生过程中向肺组织聚集,并有时间充分发挥生物效应。
但PMN凋亡在不同原因诱发ALI中的作用不完全相同。
在脓血症等由微生物诱发的Au中,PMN的凋亡延迟
万方数据
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・42l・
不仅不会恶化ALI的程度,反而由于增强了清除微生物的能力而提高存活率。
但在炎性或非感染性因素诱发的Au中(如LPs诱发的ALI),PMN的凋亡延迟能够增加肺组织的炎性反应,从而增加肺损伤的严重程度,降低存活率…J。
由于PMN在ALI中的重要作用,PMN凋亡延迟的作用机制日益引起研究者的关注。
3.1
抗II.一8:
IL一8免疫复合物延迟PMN的凋亡ALI发生后,肺组织内出现多种炎性因子,IL一8
是其中之一。
然而在ALI患者的肺泡液内却发现了抗IL一8的自身抗体,即抗IL.8:
IL.8免疫复合物。
此复合物能够延迟PMN的凋亡[1引。
Bcl-2蛋白激酶家族参与了PMN的凋亡。
这个家族可以分为2大类:
抗凋亡蛋白(Bcl-2、Bcl.xL、Mcl・l、A1/Bn—l等)和凋亡前体蛋白(Ba)【、Bak、Bad、Bik、Bid等),二者均通过半胱天冬酶(caspase)一3调节PMN的凋亡。
抗IL-8:
IL一8免疫复合物上调Bcl—X1.,下调Bax和Bak,抑制caspase.3和caspase-9的活性,这些都有利于PMN凋亡延迟¨8|。
Fc^yRⅡ0【信号转导途径在抗IL一8:
IL-8免疫复合物延迟PMN凋亡过程中发挥了重要作用。
Fc^yRⅡd是IgG的受体,在PMN上有表达。
抗IL一8:
IL一8免疫复合物激活FclRⅡa后,Src酪氨酸激酶家族首先被激活,随后激活Syk酪氨酸激酶。
磷酸化的Syk激活ERKl/2或者激活P13K进一步激活Akt这两条途径改变Bcl-2蛋白激酶家族成员的表达和(或)活性,随后改变了PMN的趋化性、脱颗粒作用和呼吸爆发作用,最终延迟PMN凋亡¨8|。
3.2
PMN跨越内皮一上皮屏障延迟PMN凋亡PMN在ALI发生后在肺泡内的聚集需要跨越
内皮一上皮屏障。
在这个过程中,PMN凋亡延迟。
PMN凋亡延迟与IL_8、蹦LP、LB。
等化学诱导物无关。
PMN跨越内皮一上皮屏障后,PMN凋亡相关的基因表达有利于凋亡延迟,同时与凋亡相关的caspase-3、-8、-9活性显著降低,Fas配体和TNF受体1表达下调,这些均有利于PMN凋亡延迟¨9|。
3.3髓过氧化物酶延迟PMN的凋亡
髓过氧化物酶(MPO)是一种血红素蛋白,在PMN上大量表达,在体内发挥很多生物功能。
一方面,MPO通过催化形成的次氯酸可以杀死病原微生物并通过诱导细胞凋亡和坏死发挥组织损伤的作用。
另一方面,MPO还能通过形成次级氧化物进而导致酪氨酸残基硝基化,参与血管系统中的细胞间
信号转导。
近年的研究发现,在角叉藻聚糖诱发的ALI中,MP0通过延迟PMN的凋亡增加PMN在肺泡内的聚集,破坏组织,增加炎性ALI的严重程度。
MPO延迟PMN凋亡的机制与其催化作用及其催化产物无关,主要通过整合素CDllb/CDl8介导。
研究发现,抗cDllb抗体不但可以阻断MPO与PMN结合及随后PMN脱颗粒和超氧化物的产生,并且可以预防MPO的延迟PMN凋亡作用。
但是,如果仅仅阻断MPO的催化作用并不能影响MPO的抗凋亡作用ⅢJ。
PMN凋亡涉及复杂的信号转导通路,包括ERK、Akt、p38、MAPK途径。
MP0延迟PMN凋亡可能更多地涉及ERK、Akt途径。
MP0诱导ERKl/2和Akt快速磷酸化,导致凋亡前体蛋白Bad的serll2和serll6磷酸化,磷酸化的Bad预防线粒体功能低下和caspase-3激活。
另外,磷酸化的Bad还能防止其与抗凋亡蛋白Bcl.2和Mcl一1发生联系,使它们更好地发挥抗凋亡作用Ⅲj。
3.4
NF—KB信号转导途径参与PMN凋亡延迟在内毒素、缺血再灌注等因素诱发的Au中,
NF—KB激活PMN及其他炎性细胞,特别是引起的PMN凋亡延迟在ALI的形成中发挥重要作用。
内毒素诱发ALI后,肺内PMN凋亡降低。
基因阵列分析表明,PMN中抗凋亡基因的表达增加。
其中BcI-2家族的抗凋亡蛋白A1和锌指蛋白A20的mRNA数量增加了100多倍,Bcl-2、Bcl—xL和Mcl一1的mRNA数量也有不同程度的增加。
而凋亡前体蛋白Bad和Bid的mRNA数量却有不同程度的减少。
PMN中蛋白的表达也呈现出相似的趋势。
除Bcl.2表达的增加没有显著差异外,抗凋亡蛋白A1、锌指蛋白A20、Bcl—xL和Mcl—1的蛋白表达均显著增加。
如果NF—KB抑制剂BMS205820抑制NF—KB的活性,肺内PMN的数量没有明显变化,凋亡的PMN比例增加。
除Mcl.1,内毒素诱发抗凋亡蛋白A1、锌指蛋白A20和Bcl.xL的蛋白表达增加消失。
这些结果表明,NF—KB激活参与了PMN凋亡延迟,并在其中发挥了重要作用拉1|。
ALI时,PMN游出血管到达肺组织后在肺内聚集,PMN凋亡延迟,肺组织PMN增多。
PMN存活时间延长与ALI的发生可能有密切关系。
因为游出的PMN处于激活状态,持续释放毒性内容物(如蛋白水解酶、活性氧自由基、炎性因子等),从而造成继
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如u腕以矿胁emD砌舱f尸胁m∞e“£池Z‰s∞rc^
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发性肺组织损伤。
活化的PMN存在时间长短是决定其在肺内聚集程度和损伤效应大小的一个重要因素‘引。
4结语
ALI发病机制的研究已取得明显进展,确立了PMN在多种病因所致AU中所起的关键作用。
近年来的研究更是从整合素、ca2+/caM的信号通路及PMN凋亡延迟等方面对PMN在ALI中的作用机制作了很多深入的探索,对于阐明Au的发病机制及相关防治措施的研究提供了很多有益的研究思路。
但是,由于ALI发病机制复杂,目前的研究仍未全面阐明AU发病机制,有些研究结果相互矛盾,如PMN在感染性Au和非感染性ALI中的不同作用;整合素既参与血管内皮细胞间连接的构建又介导PMN黏附和激活;S1P既可以降低血管内皮屏障的通透性又参与PMN激活。
这些信号通路的作用需要进一步研究。
此外,ALI时PMN黏附、游出、激活并介导肺损伤过程中,不同阶段的详细机制还有待于进一步的研究。
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