儿童成熟 B 细胞淋巴瘤诊疗规范版.docx
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儿童成熟B细胞淋巴瘤诊疗规范版
儿童成熟B细胞淋巴瘤诊疗规范
(2019年版)
一、概述
成熟B细胞淋巴瘤是儿童非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin
lymphoma,NHL)中最常见的病理类型,其中主要包括伯基
特淋巴瘤(Burkitt'slymphoma,BL)、弥漫性大B细胞淋
巴瘤(DiffuselargeB-celllymphoma,DLBCL)、原发纵
膈的大B细胞淋巴瘤(primarymediastinumlargeB-cell
lymphoma,PMBL)、滤泡淋巴瘤(follicularlymphoma,
FL)等亚型。
近年来随着短疗程、高强度化疗联合利妥昔单
抗等靶向治疗,本类型疾病的疗效有明显提高,5年无事件
生存率(EFS)可以达到80%以上。
二、适用范围
经病理的形态学、免疫组化、基因检测、免疫表型、细
胞遗传学、分子生物学等MICM检查确诊的儿童和青少年BL、
高级别B细胞淋巴瘤、DLBCL、EB病毒阳性的DLBCL、FL及
原发中枢的成熟B细胞淋巴瘤及PMBL。
三、诊断
(一)临床表现
1.BL:
BL临床起病大多较急,进展快,除了淋巴结肿大
外,颌面肿物及腹部占位引起的急腹症是最常见表现。
可以
迅速出现骨髓转移,表现面色苍白、精神不振、乏力、食欲
低下,鼻衄或齿龈出血等;晚期患者可呈现恶液质状况。
BL
患者肿瘤增殖速度快,通常具有自发肿瘤溶解的表现,血清
乳酸脱氢酶(LDH)及尿酸水平的明显升高,肿瘤增殖速度
快,本病存在三种不同临床形式:
地方性、散发性和免疫缺
陷相关性。
虽然它们在组织学上是相同的并且具有相似的临
床行为,但在三种形式之间在流行病学,临床表现和遗传特
征方面存在差异。
(1)地方性:
50%至60%的病例中,表现为下颌或面
部肿瘤,腹部受累不太常见。
肿瘤可累及到结外部位,包括
肠系膜、卵巢、睾丸、肾、乳房和脑膜,外周淋巴结、纵隔
和脾脏的受累并不常见。
(2)非地方性(散发性):
通常具有腹部受累表现,
可伴有大量包块和腹水,累及回肠末端、胃、盲肠和(或)肠
系膜、肾、睾丸、卵巢、乳房、骨髓或中枢神经系统(CNS),
可表现为肠梗阻或胃肠道穿孔或肠套叠,多数患儿存在浅表
淋巴结肿大。
大约25%的病例会出现下颌骨或面部骨骼受
累,骨髓和中枢神经系统受累分别发生在约30%和15%的
病例中。
(3)免疫缺陷相关性:
免疫缺陷相关的BL患者通常伴
有免疫缺陷相关的体征或症状(如AIDS,先天性免疫缺陷,
由造血或实体器官移植后引起的获得性免疫缺陷)。
免疫缺
陷相关的BL通常累及淋巴结、骨髓和中枢神经系统,一部
-3-
分患者具有白血病表现,伴有广泛的骨髓受累,即呈现出
Burkitt's白血病表现。
2.DLBCL:
本病是成人NHL最常见的组织学亚型,但在
儿童相对少见,约占儿童NHL病例的8%~10%,男童多见,
起病较BL相对缓慢,恶性程度低于BL,预后优于BL。
DLBCL
临床上以迅速增大的无痛性肿块为典型表现,肿瘤主要位于
淋巴结内,但有约30%~40%的患者存在结外侵犯,一般呈局
限性病灶。
结外发生部位常见于胃肠道、皮肤、骨骼、中枢
神经系统、纵隔、肺、肝、脾、生殖器及韦氏环,进展期也
可出现骨髓和中枢神经系统受累。
DLBCL的临床过程类似BL,
但较BL稍缓慢,侵袭性相对BL弱,进展期患者有全身症状。
3.其他:
原发中枢的成熟B细胞淋巴瘤及FL在儿童极
为少见,大约各占儿童淋巴瘤的0.5%~1%。
(1)FL可表现为无痛性进行性淋巴结肿大,病程持续
数月至数年,肿物增长缓慢,早期病人多不伴有全身症状。
(2)原发中枢的B细胞淋巴瘤在儿童极为罕见,主要
表现颅内占位,可出现头痛、呕吐、视物不清等颅压增高表
现、颅神经受累表现及肢体活动障碍等,症状取决于颅内占
位的位置及大小。
EBV阳性DLBCL临床与DLBCL相似,可伴
有或不伴有先天性免疫缺陷。
其特点在于临床伴有反复发热
及EBV活动感染,需注意与EBV相关淋巴增殖病鉴别,治疗
中容易出现更严重的感染。
(3)PMBL是一种特殊类型的DLBCL,发病率较低,本
病的临床特点、免疫组化和基因表现与其它DLBCL不尽相同,
但与结节硬化性霍奇金淋巴瘤有很多相似性,起源于胸腺B
细胞,临床以前纵膈肿物为主要表现,女性居多,肿块较大,
可压迫气道。
(二)实验室检查
1.病理(本病诊断金标准)
(1)组织形态学:
BL镜下可见淋巴结的正常结构被破
坏,肿瘤细胞可侵犯淋巴结包膜、纤维组织,肿瘤细胞呈单
一浸润性生长,BL细胞形态单一,中等大小,弥漫浸润生长,
核圆形、椭圆形,染色质粗,核仁明显,胞质嗜碱性,核分
裂多见,大部分见明显的星空现象。
细胞学特征与FAB分型
中L3型幼稚淋巴细胞相对应。
DLBCL组织病理学表现为相对
单一形态的肿瘤细胞弥漫性浸润,破坏淋巴结或结外组织的
正常结构,并可浸润至周围组织。
细胞体积为正常淋巴细胞
的2倍以上;胞核大,空洞感强,有单个或多个核仁;胞质
量较少,常呈嗜碱性或嗜双色性。
肿瘤细胞形态具有异质性
的特点,可类似于中心母细胞或免疫母细胞,或者伴有浆细
胞分化,偶见异形肿瘤细胞。
2000年cDNA微阵列技术被首
次运用于DLBCL分型,根据基因表达谱将DLBCL分为两类,
生发中心B细胞样(germinalcenterBcell,GCB)和活
化的B细胞样(activeBcell,ABC)。
两型DLBCL来源
于不同分化发育阶段的B细胞:
GCB型起源于生发中心细胞,
而ABC型来自后生发中心细胞。
随后又发现一类基因表达与
-5-
GCB样和ABC样不同,但预后与ABC样相似的第3型。
PMBL
起源于胸腺髓质B细胞,肿瘤细胞体积较大,胞浆丰富,与
R-S细胞相似,可见分割肿瘤组织的纤维条带。
(2)免疫组化:
BL是起源于生发中心或生发中心后B
细胞的侵袭性淋巴瘤,肿瘤细胞表达B细胞相关抗原(如
CDl9、CD20、CD22)以及CD10、bcl-6、CD38、CD43和CD77,
bcl-2通常阴性或弱阳性,ki-67增值指数阳性率接近100%。
GCB-DLBCL相关标记:
bcl-6表达于成熟的生发中心B细胞
和静止B细胞,随着细胞的活化而表达降低,可作为生发中
心细胞的标志物。
CD10在淋巴细胞的分化过程中表达于前B
细胞和生发中心B细胞。
Bcl-6和CD10联合应用能够确定
DLBCL的GCB型。
non-GCB相关标志物:
约50%~70%的DLBCL
细胞表达MUM1/IRF4。
IRF4的表达提示细胞来自于GC分化
末期的B细胞,或生发中心后直至分化为浆细胞的各阶段B
细胞。
MUML/IRF4可作为生发中心后来源细胞的标志物,MUM1
的表达与ABC亚群密切相关。
PMBL可表达CD19、CD20、CD22、
CD79a,B细胞转录相关因子PAX5、OCT2、BOB-1多为强阳性,
但不表达κ和λ轻链。
(3)分子生物学及细胞遗传学:
几乎所有BL病例均存
在c-MYC基因的易位,c-MYC是一种转录因子,可以促进细
胞增殖和细胞转化,并且抑制细胞分化,在细胞增殖和分化
的调控中起关键作用。
c-MYC基因位于染色体8q24上,多数
c-MYC易位为t(8;14)(q24;q32)的重排,约占80%。
此外,
-6-
还存在两种其他类型的易位,分别为t(8;22)(q24;q11)
及t(2;8)(q12;q24)。
尽管上述易位点不同,但是均未影
响c-MYC基因的编码区,其结果均导致c-MYC蛋白的持续高
表达。
BL的细胞遗传学异常较为复杂,除c-MYC易位外,还
存在多样化的染色体异常,其中最常见的包括13q的缺失、
lq重复以及6q缺失,且这些不同的染色体突变可能与预后
相关。
而儿童DLBCL中绝大多数无c-MYC基因表达。
除了病
理免疫组织化学染色出现c-MYC蛋白高表达外,还要经过
FISH检测到c-MYC基因位点的断裂才可以确诊。
PMBL染色
体异常包括9p24,2p15,Xp11.4-21,存在的异常基因包括
JAK2,PDL,PDL2,可能存在的致病通路包括NF-κB和
JAK-STAT信号通路。
2.其他
(1)血常规及生化、凝血功能:
BL患者血象可表现为
正常,当存在骨髓受累时可有白血病的表现,如白细胞增高
/降低、血小板降低、贫血,CRP增高等。
生化项目中尿酸、
肝肾功能、LDH、电解质是必查项目。
肿瘤负荷大的患者可
出现血尿酸及乳酸脱氢酶含量增高,电解质紊乱,肾功能异
常等表现,若伴有胰腺侵犯或胆总管受压者,可有胰酶增高,
胆红素增高等继发改变。
凝血功能包括PT、APTT、FIB、D-
二聚体,本病在发病时或化疗早期有可能出现凝血功能异
常,如:
FIB及D-二聚体升高,PT及APTT延长等。
而DLBCL
病人,多数血象、生化、凝血功能改变不著。
-7-
(2)骨髓常规:
BL骨髓侵犯者,骨髓常规可见大量原
始幼稚淋巴细胞,形态上呈L3型,胞浆内可见空泡,同时
通过骨髓活检和进行免疫组化染色,流式细胞术检查可获得
比骨髓穿刺更高的阳性率。
骨髓流式细胞检查可表达CD10、
CD19、CD20、Kappa/Lambda,需要注意与急性B淋巴细胞白
血病相鉴别。
当骨髓无侵犯时,骨髓常规同正常骨髓象。
DLBCL患儿骨髓侵犯者极为少见。
由于淋巴瘤骨髓转移发生
部位可能不同,建议同时应至少做胸骨及髂骨两个部位的骨
穿,以增加阳性率。
(3)影像学检查:
患者进行治疗前需进行全身影像学
检查以明确受累部位,完成分期。
颈部、胸部、腹部、盆腔
CT、MRI作为分期的依据应常规检查。
如患者有颅脑及脊髓
等CNS受累的症状或表现,应进行头颅及脊髓MRI检查,较
CT及PET/CT更具有优势。
近年来,PET/CT已逐渐成为本病
分期和再评估的重要工具,较普通影像评估检查增加10%~
15%的阳性部位的检出。
(4)脑脊液检查:
脑脊液检查是诊断淋巴瘤患儿中枢
神经系统侵犯重要依据,除了常规和生化检查必须同时做离
心甩片法检查及流式细胞学检查。
如果腰穿无损伤,WBC>5
×106/L并见有幼稚细胞,或者脑脊液流式细胞检测阳性便
可诊断为中枢神经系统侵犯。
(三)诊断
1.诊断标准
-8-
世界卫生组织WHO有关淋巴造血组织肿瘤分类中规定了
BL的诊断标准,除了典型的临床表现、实验室检查以外,全
部病人需进行肿瘤组织病理活检,病理组织的形态学、免疫
组化、细胞遗传学、和分子生物学共同进行本病的诊断。
同
时根据影像学、脑脊液、骨髓等检查,按照以St.Jude分期
系统为基础的新的分期系统:
修订国际儿童NHL分期系统
(IPNHLSS)进行分期及危险度分组(详见附表1、附表2)。
2.骨髓侵犯的诊断
需要行两个部位骨髓穿刺和至少一个部位骨髓活检进
行分析定义骨髓侵犯。
(1)骨髓穿刺细胞形态学:
骨髓幼稚细胞或淋巴瘤细
胞≥5%。
(2)骨髓免疫表型方法(免疫组织化学或流式细胞术
分析:
特指淋巴瘤细胞百分比)阳性。
(3)骨髓细胞遗传学或FISH分析阳性。
(4)骨髓活检可以见到肿瘤细胞浸润。
3.中枢神经系统侵犯的诊断
(1)诊断:
中枢神经系统侵犯在BL发病时可表现为头
痛、呕吐等颅高压症状以及脊柱占位(如下肢无力,二便失
禁或排便困难等表现),或颅神经麻痹、脑炎症状如嗜睡甚
至昏迷。
脑脊液行常规检测时可发现异常。
①脑脊液中WBC≥5个/μL,同时在脑脊液离心涂片标
本中以白血病细胞为主,或白血病细胞所占比例高于外周血
-9-
幼稚细胞百分比。
②或有影像学检查(CT/MRI)显示脑或脑膜病变或椎内
占位。
③流式细胞仪脑脊液检测呈阳性,可诊断CSFi(+)。
(2)脑脊液的分级:
根据脑脊液细胞学(包括脑脊液细
胞计数及细胞形态学及流式细胞学)、临床表现和影像学检
查结果,将CNS分为3级:
①CNS1:
需要同时符合以下3项:
脑脊液中无白血病细
胞,流式细胞仪检测阴性;无CNS异常的临床表现,即无明
显的与白血病有关的颅神经麻痹;无CNS异常的影像学依据。
②CNS2:
符合以下任何1项:
a.腰穿无损伤即脑脊液不
混血,RBC:
WBC≤100:
1时,脑脊液中WBC≤5个/μL,并见
到明确的白血病细胞;b.腰穿有损伤即脑脊液混血(RBC:
WBC
>100:
1),CSF中见到明确的白血病细胞;c.腰穿有损伤并
为血性CSF,如初诊WBC>50×109/L则归为CNS2。
③CNS3:
CSF中RBC:
WBC≤100:
1,WBC>5个/μL,并以
白血病细胞为主,或白血病细胞所占比例高于外周血幼稚细
胞百分比,脑脊液流式细胞学检测阳性;或有无其他明确病
因的颅神经麻痹;或CT/MRI显示脑或脑膜病变,并除外其
他中枢神经系统疾病。
4.睾丸侵犯的诊断
BL患者出现睾丸侵犯时可表现为睾丸单侧或双侧肿大,
质地变硬或呈结节状缺乏弹性感,透光试验阴性,超声波检
查可发现睾丸呈非均质性浸润灶,初诊患儿可不予活检。
5.肿瘤缓解诊断标准
(1)完全缓解(CR):
通过查体和影像学检查证实所
有瘤灶全部消失。
CT显示原肿大的淋巴结和肿块已缩小至正
常范围(最大径线<1.5cm),各器官影像学可见到的所有
瘤灶均已消失。
PET扫描已无阳性发现。
骨髓涂片/活检正常。
(2)部分缓解(PR):
瘤灶最大径线缩小≥50%,没有
新发瘤灶。
(3)无反应(NR)(疾病稳定):
评估显示没有达到
PR,但也没有新发瘤灶。
(4)疾病进展(PD):
任何瘤灶增大≥25%或出现新发
瘤灶或骨髓复发。
(5)无法确定的完全缓解:
虽然病灶最大径>1.5cm,
但总体上病灶缩小>75%(相互垂直两条最大横径)。
从影
像学上无法确定是否为残留的肿瘤性病灶,应行病理活检确
定,而有的病灶又可能不适于手术活检确定。
(6)分子生物学缓解:
若病初存在骨髓侵犯,需通过
FISH方法监测骨髓融合基因c-MYC从阳性转为阴性。
(7)分子生物学复发(或阴转阳):
治疗后转为阴性
的c-MYC基因再次检测为阳性。
(四)鉴别诊断
1.腹腔内肿瘤:
在患有腹腔内肿瘤的儿童中,最常见的
实体是肾母细胞瘤和神经母细胞瘤;其他包括具有广泛髓外
受累的白血病、肝肿瘤、卵巢肿瘤和软组织肉瘤。
Wilm's的
肿瘤和神经母细胞瘤在婴儿中更常见,而肝脏、脾脏或腹膜
后淋巴结的白血病或淋巴瘤受累更常见于年龄较大的儿童。
成人的鉴别诊断包括良性和恶性实体,例如结肠直肠癌和卵
巢癌。
2.面部肿瘤:
面部肿瘤的鉴别诊断包括肉瘤、癌、神经
鞘瘤、黑色素瘤、唾液腺肿瘤和良性实体瘤,如副神经节瘤。
3.淋巴母细胞淋巴瘤:
是另一种高度侵袭性的淋巴瘤,
在组织学上与BL表面相似。
然而,BL细胞在几个方面与淋
巴母细胞淋巴瘤细胞不同,它们具有中等大小的椭圆形或圆
形核,更分散的染色质,几个不同的细胞核和更丰富的细胞
质。
此外,淋巴母细胞淋巴瘤表达TdT,B淋巴母细胞淋巴
瘤不能表达膜表面的免疫球蛋白,流式细胞术或免疫组化可
以明确区分BL和淋巴母细胞淋巴瘤。
五、治疗
(一)系统化疗
1.化疗原则
目前国际上儿童成熟B细胞淋巴瘤多采用BFM95、LMB89、
LMB96等方案化疗,方案的特点是高强度、短疗程。
2.化疗前准备
(1)确诊检查:
尽可能在最容易取材的部位取得标本寻
找肿瘤细胞,包括:
骨髓、胸腹水、浅表淋巴瘤、皮肤可疑
瘤灶、深部淋巴结穿刺或活检、瘤灶手术取活检。
然后完善
肿瘤细胞的MICM分型,完成中心病理会诊(至少2家三甲医
院病理专家会诊)。
(2)建议胸骨及髂骨两个部位骨髓穿刺或活检:
应行骨
髓细胞形态学、流式细胞免疫表型分析、细胞遗传学和基因
检查。
(3)常规检查:
包括全血细胞分析、白细胞分类、肝肾
功能、血清乳酸脱氢酶、胸腹水及其他体液的细胞学检查等。
(4)脑脊液检查:
细胞离心法找瘤细胞、流式方法检测
微量细胞。
(5)影像学检查进行分期:
行可疑淋巴结及腹部B超、
可疑受侵部位的骨骼片、CT等影像学检查以便了解病变范围。
怀疑中枢神经系统病变时可行脑及脊髓MRI检查。
有条件的
行PET/CT检查。
(6)化疗前检查:
了解脏器功能、免疫状况、病毒感染、
传染病等状况。
3.按危险度分组
A组:
所有完全切除的I期及腹部的Ⅱ期肿瘤,未切除
的Ⅰ期和Ⅱ期滤泡细胞淋巴瘤(有治疗理由);
B组:
未切除的Ⅰ~Ⅱ期肿瘤,Ⅲ~Ⅳ期(无CNS浸润,
骨髓<25%),A组早期反应不好,滤泡细胞淋巴瘤Ⅲ~Ⅳ期;
C组:
未切除的Ⅲ~Ⅳ期伴有巨大瘤块(直径>10cm或
多于4个器官侵犯),Ⅳ期伴CNS浸润(包括CNS2),Ⅳ期伴
睾丸及卵巢侵犯,骨髓幼稚细胞>25%(Burkitt's白血病),
-13-
B组早期治疗反应不好,中期有残留病灶。
4.方案流程
(1)一线治疗
①FAB/LMB96方案(适用于BL,DLBCL,EBV阳性DLBCL,
高级别B细胞淋巴瘤,FL)
A组方案COPAD—COPAD
B组方案COP—COPADM31—利妥昔单抗+COPADM32—利妥
昔单抗+CYM1—利妥昔单抗+CYM2—利妥昔单抗+COPDM33(分
维持与不维持组)
C1组方案COP—COPADM51—利妥昔单抗+COPADM52—利妥
昔单抗+CYVE1—MTX5—利妥昔单抗+CYVE2—利妥昔单抗+M51
—M2—M3—M4
C2组方案(CNS+组)COP—COPADM51—利妥昔单抗
+COPADM82—利妥昔单抗+CYVE1-MTX8—利妥昔单抗+CYVE2—
利妥昔单抗+M81—M2—M3—M4
A组方案:
COPAD—COPAD。
COPAD具体如下:
VCR2mg/m2(最大剂量2mg)静脉推注,d1,d6;
Pred60mg/(m2·d)(分2次给)d1~d5,以后3天内
减停;
CTX250mg/(m2·次)Q12h×3d,15分钟输入,d1~
d3(首剂应在DNR前给);
同时水化3000mL/(m2·d)[125mL/(m2·h)],持续
-14-
水化至最后1次CTX后12小时;
DNR30mg/m2×2d(d1~d2),6小时输入,在首剂CTX
后给。
B组方案
B1组方案:
COP—COPADM3—利妥昔单抗+COPADM3—利妥昔单抗+CYM1
—利妥昔单抗+CYM2—利妥昔单抗+COPDM3
B2组方案
COP—COPADM3—利妥昔单抗+COPADM3—利妥昔单抗+CYM1
—利妥昔单抗+CYM2—利妥昔单抗+COPDM3(3)—M2—M3
COP具体如下:
VCR1mg/m2(最大剂量2mg),d1;
CTX300mg/m2(15分钟内滴入),d1;
Pred60mg/m2分两次口服,d1~d7;
二联鞘注d1剂量如下:
年龄(岁)MTX(mg)Dex(mg)
<182
1~102
2~122
≥3154
COPADM3
(1)具体如下:
VCR2mg/m2(最大剂量2mg),静脉推注,d1;
-15-
Pred60mg/(m2·d)(分2次服),d1~d5,以后3天
内减停;
MTX3g/m2置于500mL液体(5%糖盐钾)中静脉滴注3
小时,d1;
FH4Ca15mg/m2MTX后24小时开始口服,每6小时1
次,共12次(先服8次,以后依据MTX浓度定);
CTX250mg/(m2·次)Q12h×3天,静脉滴注15分钟
入,d2~d4;
首剂应在第2天的DNR前输入,同时水化3000mL/
(m2·d)[125mL/(m2·h)],直至CTX用完后12小时;
DNR30mg/m2×2d,6小时输入,d2~d3,在首剂CTX
后给。
鞘注:
两联鞘注(MTX+Dex)d2,d6。
第二疗程COPADM3
(2)具体如下:
VCR2mg/(m2·d)(最大剂量2mg),静脉推注,d1;
Pred60mg/(m2·d)(分2次服),d1~d5,以后3天
内减停;
CTX500mg/(m2·次),Q12h,静脉滴注15分钟入,d2~
d4[即每天1000mg/m2,美司钠200mg/m2(CTX的0h、4h、
8h给)]首剂应在第2天的DNR前输入同时水化3000mL/
(m2·d)[125mL/(m2·h)]持续输液至最后1次用药后
12小时;
-16-
DNR30mg/m2×2d,6小时输入,d2~d3,在首剂CTX
后给;
MTX3g/m2置于500mL液体(5%糖盐钾)中静脉滴注3
小时进入,d1,同时水化3000~4000mL/(m2·d)[125mL/
(m2·h)],直至MTX浓度低于0.15μmol/L;
四氢叶酸钙:
15mg/m2,口服,MTX静脉滴注开始后24
小时开始,每6小时1次,共12次(先服8次,以后依据
MTX浓
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