CB910800G炎症诱导肿瘤的分子调控网络研究.docx
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CB910800G炎症诱导肿瘤的分子调控网络研究
项目名称:
炎症诱导肿瘤的分子调控网络研究
首席科学家:
林安宁中国科学院上海生命科学研究院
起止年限:
2012.1至2016.8
依托部门:
上海市科委中国科学院
一、关键科学问题及研究内容
1、拟解决的关键科学问题
炎症特别是慢性炎症反应在诱导肿瘤发生及促进肿瘤发展中都起到了极为重要的作用,但至今我们对炎症如何诱导肿瘤发生发展的分子机制及其关键分子调控网络的组成和调控规律仍缺乏准确的了解。
本研究项目将围绕“炎症诱导肿瘤的分子调控网络”这一关键科学问题,从基因组、RNA、蛋白质等多方位研究炎症诱导肿瘤中的关键信号通路和各种调控分子的变化规律:
1)揭示炎症诱导肿瘤过程中由炎性因子、信号转导分子、非编码RNA、免疫因子以及癌基因与抑癌基因组成的分子调控网络;2)阐明炎症诱导肿瘤过程中免疫细胞的功能异常及肿瘤免疫逃逸的分子机制;3)针对炎症诱导肿瘤发生发展过程中的关键调控节点和信号通路筛选相应的特异性小分子抑制剂。
这些关键问题的解决有助于我们深入理解炎症诱导肿瘤发生发展的分子机制,并为通过干预炎症反应来抑制肿瘤发生发展这一新的癌症防治策略提供理论依据与药物靶点。
2、主要研究内容
本项目将围绕炎症诱导肿瘤的分子调控机理,综合运用生物化学、分子生物学、细胞生物学和生物信息学等学科方法,结合动物模型和临床病理样本分析,构建由炎性因子、信号转导分子、非编码RNA、免疫因子以及癌基因与抑癌基因共同组成的分子调控网络,确定其关键调控节点和通路,并针对其重要节点建立细胞和动物模型进行特异性先导化合物的筛选,力求在炎症诱导肿瘤发生发展的分子机制方面取得重大突破,为相关肿瘤的防治提供新策略与新靶标。
主要研究内容包括以下几个方面:
1)炎症相关因子调控分子网络的组成、动态变化和作用机制
以慢性肝炎→肝硬化→肝癌为主要实验模型,利用炎症相关信号转导网络中的各种基因敲除/敲进突变小鼠模型、细胞株以及相关临床病理样本,研究相关信号转导网络(肿瘤坏死因子、一氧化氮、CUEDC2、Gankyrin等)的动态变化;研究促炎因子对上述信号转导网络的调节,分析其下游癌/抑癌基因的相应变异;发现和鉴定相关蛋白复合物中的新组分,着重研究其对网络特异性的调控;分析相关信号转导网络中关键调控分子的特异性转录后修饰(磷酸化,泛素化等)及其调控,研究蛋白质特异性修饰在相关信号转网络中功能并揭示网络中各个通路之间的相互调控(crosstalk)在慢性炎症诱导肿瘤中的作用,为癌症治疗提供新的理论基础和特异性药物靶标。
2)miRNA在炎症诱导肿瘤中的功能、机制及调控网络
以常见炎症相关肿瘤为主要研究对象,分析比较不同阶段病理样本中miRNA表达谱的变化,鉴定与炎症诱导肿瘤发生发展以及预后存在紧密关联的miRNA;研究调控miRNA表达的上游炎性因子和信号转导网络,揭示炎性刺激调控miRNA自身转录、加工、定位和降解等的分子机制;分析相关miRNA在不同炎症刺激下的下游效应基因及其在炎症诱导肿瘤中的作用;鉴定相关miRNA结合蛋白,研究炎性因子及其信号转导通路对其表达的调控,以及相关miRNA结合蛋白表达紊乱或突变导致miRNA对癌/抑癌基因在转录、mRNA降解和翻译等水平的调控机制异常的途径;构建包括相关miRNA及其结合蛋白的调控网络,揭示其关键的调控节点和通路,为miRNA在炎症相关肿瘤的防治研究提供理论依据与新方法。
3)炎症相关肿瘤中癌基因和抑癌基因的异常调控网络
以常见炎症相关肿瘤,包括肝癌和肺癌等,为研究对象,通过对临床样本的基因组学分析,鉴定参与肿瘤发生发展和转移相关的的关键癌基因和抑癌基因,建立癌症相关基因的变化图谱,揭示这些癌基因和抑癌基因相互调控的动态网络;针对调控网络中的关键节点分子,利用肿瘤细胞株在细胞水平进行体外功能和机理研究,同时利用转基因小鼠和基因敲除小鼠技术建立相应的动物模型,分析其基因型与表型的相关性,在动物整体水平阐明这些关键分子在炎症诱导肿瘤发生发展中的作用及其分子机制。
4)免疫调控网络在炎症诱导肿瘤中的功能与分子机制
利用慢性肝炎,肝硬化以及肝癌等不同阶段病人样本以及乙二甲基亚硝胺(DEN)/四氯化碳(CCl4)/乙醇诱导的各种信号蛋白基因突变小鼠慢性肝损伤/肝硬化/肝癌模型,结合各种肿瘤病人的样品和肿瘤细胞株,分析各类巨噬细胞及T细胞中标志性促炎因子在炎症诱导肿瘤各个阶段中的动态变化;鉴定新型的促炎因子,阐明关键性促炎因子的信号通路并研究它们之间的协同作用以及对下游炎性因子的调控机制;研究炎症诱导肿瘤过程中的细胞毒CD8+T细胞以及各类CD4+T细胞(Treg,Th17等)的功能,阐明免疫逃逸中关键分子的信号网络,寻找肿瘤免疫治疗的新靶点。
5)先导化合物的筛选
综合以上四部分针对炎性相关细胞信号转导网络、非编码RNA、癌基因/抑癌基因以及免疫相关细胞等的研究,利用所获得的新信息和新成果,构建炎症诱导肿瘤发生发展中分子调控网络,鉴定其关键调控分子,并以此建立先导化合物的高通量筛选系统,筛选特异性的小分子抑制剂,以期用于炎症诱导肿瘤的分子靶向治疗。
二、预期目标
1、项目总体目标
本项目瞄准炎症诱导肿瘤中的分子调控网络研究这一国际前沿,整合在炎症和肿瘤等研究领域已做出优秀成绩的研究单位和科学家,围绕炎症诱导肿瘤的相关基因、蛋白和非编码RNA动态调控网络,系统研究炎症诱导肿瘤中基因组、RNA和蛋白质的动态变化,解析该变化与细胞生长、癌变、凋亡和免疫反应的关联,探寻DNA、RNA、蛋白质、信号转导通路和免疫反应网络在炎症诱导肿瘤过程中的作用机制和调控规律,阐明其关键调控节点和通路,并针对关键分子靶标进行先导化合物筛选,为炎性相关肿瘤的防治提供理论基础和技术手段。
上述研究成果将有助于阐明炎症诱导肿瘤发生发展的分子机理,为从炎症角度防治肿瘤提供新策略和新手段,为提高人类健康和整体医疗水平做出重要贡献。
本项目的实施不仅将获得一系列具有国际领先和拥有自主知识产权的研究成果,同时还将打造一支具有国际先进水平的炎症-肿瘤研究领域的人才队伍,使我们跻身于国际癌症研究的领先行列。
2、五年预期目标
在基础理论研究方面:
阐明炎症诱导肿瘤发生发展中的多分子调控网络及其作用机理。
揭示TNF、一氧化氮或CUEDC2等炎性因子调控的分子网络中关键蛋白质群及其复合物的组成、翻译后修饰(如泛素化修饰)等动态变化,探讨关键蛋白质群在炎症诱导肿瘤中的变化规律、作用机制和功能;系统鉴定受炎性因子调控的miRNA及其结合蛋白,研究其在炎症诱导肿瘤发生发展中的表达变化及作用机制,鉴定其上游信号通路和下游靶基因,构建炎症-癌症相关的miRNA调控网络;系统地建立炎症诱导肿瘤的基因组变化图谱,揭示炎症诱导肿瘤发生发展中癌基因和抑癌基因的异常调控网络,并阐明这些基因在炎症诱导肿瘤发生发展中的新机制;鉴定若干种新型免疫促炎因子,完善免疫系统促炎因子网络,阐明关键促炎因子在炎症诱导肿瘤发生发展中的重要作用,同时鉴定若干种新型免疫逃逸相关分子,阐明关键免疫逃逸分子的信号网络、作用机制以及生理病理功能。
在应用基础研究方面:
筛选并鉴定出若干种与炎症诱导肿瘤相关的生物标记分子和候选的药物开发新靶点,筛选获得几种特异性的小分子抑制剂,促进有自主知识产权创新药物的开发和应用。
在人才培养方面:
培养博士研究生40~50名,博士后10~20名,国家杰出青年等高级人才4-5名。
成果考核指标:
在国际一流杂志(IF>10)发表论文15~20篇,在有影响力的杂志(IF>5)上发表论文20~30篇。
申请发明专利10项以上。
三、研究方案
(一)总体研究方案
1、学术思路
恶性肿瘤是危及我国乃至全球人民生命健康的重大疾病。
大量的临床与基础研究证明,炎症特别是慢性炎症在众多肿瘤的发生发展、癌细胞的侵润和迁移中都发挥了决定性的作用。
与癌症的难治愈与易复发的特性相比,慢性炎症具有较强的可干预性,包括更为多样和有效的治疗手段和较长的介入时间。
因此,研究炎症诱导肿瘤的分子调控网络有可能为癌症的防治会提供一个全新的策略,有可能取得重大突破。
阐明炎症诱导肿瘤发生发展的分子调控网络将为恶性肿瘤的临床诊治,乃至肿瘤的预防奠定坚实的基础。
本项目将在前期工作的基础上,整合基础及临床研究领域不同方向的优秀研究人才,围绕炎症诱导肿瘤这一重要病理过程,充分结合生物化学、细胞生物学、基因组学、病理学、生物信息学及化学生物学等学科的技术手段,在分子、细胞、动物整体水平以及临床样本水平,多角度、多层面、系统性地研究炎症诱导肿瘤发生发展中关键细胞信号转导、miRNA、癌基因/抑癌基因以及免疫细胞调控网络的异常,揭示它们潜在的重要作用及其分子机制,发现与鉴定肿瘤防治相关的新分子,设计或筛选小分子先导化合物,为将来临床肿瘤的防治提供新的理论依据、方法和策略。
2、技术途径
本项目研究炎症诱导肿瘤的分子调控网络,发现和鉴定肿瘤发生发展中重要的新分子并揭示其功能,以期为癌症的临床防治提供重要的理论基础和分子靶标。
围绕该课题的研究目标和内容,本项目将同时在分子水平、细胞水平和动物水平上开展研究工作,并将基础研究与临床样本研究紧密结合,应用多学科交叉的研究手段,多角度、多层面、系统性地研究炎症诱导肿瘤过程中的分子调控网络,阐明其关键分子的功能和作用机理,鉴定癌症治疗中重要的分子靶标,以高通量手段筛选小分子化合物并评估其成为先导药物的可行性。
在已有的研究积累的基础上,本项目针对炎症诱导肿瘤发生发展过程中的关键点设置了紧密相连但又各有侧重的四个课题,包括1)炎症诱导肿瘤中的信号转导网络研究;2)炎症诱导肿瘤中的miRNA调控网络研究;3)炎症相关肿瘤中癌基因和抑癌基因的异常调控网络研究;4)炎症诱导肿瘤中的免疫调控网络研究。
总体技术途径线路图如下:
3.创新性与特色
从科学问题来看:
本项目以炎症诱导肿瘤为切入点,研究DNA、RNA、蛋白质三个层面研究炎症诱导肿瘤过程中的分子调控机制,阐明关键蛋白质以及miRNA在炎症诱导肿瘤发生发展中的重要作用,并揭示其调控规律。
研究并揭示炎症诱导肿瘤发生发展中的关键分子网络及其调控规律是本项目的关键创新点。
与癌症的难治愈与易复发的特性相比,慢性炎症具有较强的可干预性(更为多样和有效的治疗手段和较长介入时间),有可能为癌症的防治提供了一个全新的策略并取得重大突破。
从研究内容上看:
本项目聚焦炎症诱导肿瘤分子调控网络中的若干关键点,从癌基因和抑癌基因、非编码RNA出发,到细胞信号转导网络,再到炎性细胞调控网络,形成了一个由点到面、多维互控的网络研究体系。
本项目强调炎症诱导肿瘤的整体性和网络动态调控,具有鲜明的前沿性。
从研究方法来看:
本项目综合运用生物化学、细胞生物学、基因组学、病理学、生物信息学及化学生物学等学科交叉的研究方式,系统性地研究多种生物大分子网络相互协作参与炎症诱导肿瘤发生发展的机制。
从分子生物学、细胞生物学和免疫学整体调控的视角,解析炎症诱导肿瘤的关键节点和调控规律。
因此,多层面、多角度、多手段和系统性的网络调控研究方法是本项目的主要特色。
3.可行性分析
从研究队伍看:
本项目围绕“炎症诱导肿瘤的分子调控网络”这一科学问题,组织和凝聚了国内研究炎症及肿瘤等领域的专家,来自中科院上海生科院生化与细胞所、中科院动物所、北京大学肿瘤医院、军事医学科学院、武汉大学和南京医科大学这六个具有雄厚科研实力的研究单位,组成了一个强有力的研究团队。
团队成员在炎症、肿瘤、miRNA、肿瘤免疫等各个方面已有很好的工作积累,取得了一系列的原创性成果,已建立了分子、细胞、动物及临床标本的多层次研究体系和实验模型,为本项目的开展和完成奠定了扎实的基础。
研究团队成员近五年来承担国家重大、重点项目和其他各类科研项目主要包括:
主持或参与973和重大科学研究计划项目8项;主持国家自然科学基金委重点项目2项,基金委重大研究计划项目2项,基金委面上项目10项;主持科学院、卫生部、教育部等各类部位项目10项,具有实施重大科研项目的丰富经验。
从工作条件看:
本项目课题负责人和主要学术骨干所在的研究组大多依托于中科院分子生物学国家重点实验室、中科院分子细胞生物学重点实验室、国家蛋白质科学研究中心(在建)、中科院生物膜与膜生物工程国家重点实验室、蛋白质组国家重点实验室、北京大学肿瘤医院教育部“恶性肿瘤发病机制及转化研究”重点实验室、南京医科大学卫生部活体肝移植重点实验室、国家生物医学分析中心等国家和部门重点实验室以及研究中心。
各重点实验室及研究中心经过多年的积累和发展,配备了较完备的大型专业仪器设备和完善的动物房,仪器包括激光共聚焦显微镜系统、活细胞工作站、流式细胞检测仪、流式细胞分选仪、圆二色仪、生物大分子相互作用分析系统BiacoreT100、激光扫描成像系统、荧光分光光度计、化学/生物发光/荧光检测仪、冷光/生物发光影像分析仪LAS4000、超速离心机、WAVE核苷酸片段分析系统DHPLC、冷冻、干燥仪、细胞核转染仪AmaxaNucleofector™、柯达医用x光胶片冲片机、质谱仪、自动核酸提取工作站等。
研究组有独立使用的FPLC、CE(毛细管电泳仪)、Real-timePCR仪、PCR仪、低温冰箱、冷柜、高速冷冻离心机、台式高速冷冻离心机、生物安全柜、凝胶成像系统等实验设备。
另外项目组成员所属的南京医科大学第一附属医院为卫生部活体肝移植重点实验及江苏省肝病外科诊治中心,每年有500例肝癌病人手术切除标本、70例肝移植肝硬化肝脏及肝癌标本,同时还有慢性肝炎、肝硬化参与抗病毒药物临床验证的患者定期提供的血液及肝脏活检标本。
作为江苏省最大的三甲医院,每年有2000例胃肠肿瘤手术切除标本、600例乳腺癌标本、200例胰腺癌标本、150例前列腺癌标本、150例子宫颈癌标本,所有以上标本都可能与慢性炎症相关,可以用作炎症诱导肿瘤的研究,这将大大丰富本相研究的内涵,真正实现转化医学的理念,更好地为临床病人服务。
项目组成员所属的北京大学肿瘤医院是全国五家重点肿瘤中心之一,以乳腺癌、消化道肿瘤、以及胸部肿瘤治疗为特色。
每年有胃手术切除标本400例,结直肠手术标本1000例,肝胆肿瘤手术标本200例,胰腺癌手术标本100例,食管癌手术标本250例,贲门癌手术标本150例,肺癌手术标本500例,乳腺癌手术标本1400例。
军事医学科学院生物医学分析中心(国家生物医学分析中心)(国家重点实验室),已被科技部批准作为国家层面的技术平台(大型仪器中心)进行重点建设。
中心的主要任务是研究和发展生物医学分析中的新技术、新方法及其在生物医学中的应用;充分发挥人才、尖端设备和技术综合优势,积极参与国家重大项目的合作攻关,成为国家重大科技攻关项目的研究与技术支撑基地。
以上工作条件为项目中拟开展的研究内容提供了重要保障。
(二)课题设置
各课题间相互关系
本项目拟从“炎症诱导肿瘤的分子调控网络”这一关键科学问题出发,针对炎症诱导肿瘤发生发展过程中的多层次分子调控机制,系统研究关键炎性因子、信号转导分子、miRNA、癌基因/抑癌基因以及免疫逃逸因子的时空变化规律,解析关键调控蛋白的生成、修饰及降解机制,阐明信号转导网络以及相互协同机制,揭示这些关键调控分子在炎症诱导肿瘤过程中的重要作用,为炎症相关肿瘤的防治提供新的理论依据和靶点。
本项目围绕炎症诱导肿瘤的分子调
控网络设置四个紧密相关的课题:
课题1着重研究炎症诱导肿瘤过程中的关键信号转导网络,揭示重要信号分子的病理功能,并研究这些信号分子及其通路对miRNA、癌基因/抑癌基因和免疫系统的调控;课题2从miRNA及其结合蛋白的调控功能和机制入手,研究影响miRNA及其结合蛋白表达和功能的上游炎性刺激信号和通路,以及下游包括炎性因子、癌/抑癌基因和免疫因子在内的靶标,揭示miRNA调控在炎症诱导肿瘤分子网络中的作用;课题3从临床样本以及相关动物模型出发,系统性地研究炎症相关肿瘤的癌基因以及抑癌基因的异常调控网络,同时关注其对miRNA、炎性因子以及免疫因子等重要功能分子的调控;课题4着重研究免疫细胞在炎症诱导肿瘤过程中的功能异常,其所分泌的促炎因子调控非可逆性炎症发生及癌基因/抑癌基因异常表达的分子机制,以及肿瘤免疫逃逸的分子机理。
这四个课题紧密相关,既相对独立,又环环相扣,从不同层次系统性地研究炎症诱导肿瘤的分子机理及调控机制。
科研团队之间已开展通力合作,将通过整体协力来完成预期目标,为炎症相关肿瘤的临床防治提供新策略和新方法。
课题1:
炎症诱导肿瘤中的信号转导网络研究
课题负责人:
林安宁中国科学院上海生命科学研究院
学术骨干:
张学敏军事医学科学院
胡荣贵中国科学院上海生命科学研究院
徐星星中国科学院上海生命科学研究院
李利妹中国科学院上海生命科学研究院
研究目标
本课题研究炎症诱导肿瘤过程中信号转导网络的动态变化及其病理功能,着重利用细胞和动物模型研究重要信号通路如肿瘤坏死因子(TNF)和一氧化氮分子介导的信号通路以及CUEDC2、Gankyrin等新的炎症相关因子作用的分子网络,分析关键蛋白质群的生成、翻译后修饰(如泛素化等)、降解及功能复合物的组成等动态变化,探讨关键蛋白质群的动态变化在炎症诱导肿瘤中的规律与作用机制,并利用动物模型与临床样本做进一步的验证,以期发现和鉴定炎症诱导肿瘤过程中潜在的生物标记分子及干预靶点,为发展新的肿瘤防治的新方法、新策略奠定基础。
研究内容
1)肿瘤坏死因子信号网络在炎症诱导肿瘤中的作用机制
肿瘤坏死因子通过其受体TNF-R1激活其下游信号转导通路,包括转录因子NF-κB,蛋白激酶JNK和蛋白水解酶Caspase,进而调节许多重要的生理病理过程,如炎症,免疫反应,细胞凋亡和肿瘤形成等,但是其分子机制却仍不完全清楚。
在慢性炎症诱导肿瘤过程中,促细胞存活转录因子NF-κB是一个关键的调控分子。
我们前期的工作证明,除了抑制蛋白水解酶Caspase的活性之外,NF-κB还抑制JNK的持续活化。
否则,持续活化的JNK将促进细胞程序性死亡,更为重要的是这种细胞程序性死亡将促进周边细胞产生依赖于JNK的“代偿性增殖”,进而诱导肿瘤。
我们将以慢性肝炎→肝硬化→肝癌为主要实验模型,利用炎症相关信号转导网络的各种敲除/敲进突变型小鼠模型(TNF-R1,TNF-R2,JKK,Miz1敲除小鼠等)、细胞株(相关敲除/敲进突变型小鼠胚胎成纤维细胞等)以及相关病人样本,分析肿瘤坏死因子TNF信号转导网络的动态变化。
具体而言,我们将研究促炎因子和miRNA对TNF信号转导网络的调节并分析下游癌/抑癌基因(如NF-κB,AP-1和STAT3等)的相应变化;分离鉴定TNF-R1蛋白复合物中新颖分子组分及其特异性转录后修饰(如磷酸化、泛素化等),并着重研究其对TNF信号转导网络特异性的调控;研究TNF信号转导网络中通路间调控(crosstalk)。
在以上研究基础上,鉴定与炎症诱导肿瘤相关的新颖分子,并进一步通过动物模型及临床相应组织标本验证其功能,以期用于炎症相关肿瘤的预防和治疗。
2)研究CUEDC2、Gankyrin等新的炎症相关因子调控“炎症诱导肿瘤”的分子新机制
我们发现在人的多种肿瘤组织中,CUEDC2表达量明显高于癌旁组织,并且参与肿瘤细胞的生长、增殖信号转导调控和抑制雌激素受体ER的活性。
而肝细胞癌的发生与性别有关,研究证明雌激素能够明显抑制乙二基亚硝胺(DEN)诱导小鼠肝细胞癌的发生,这提示CUEDC2不仅有可能通过抑制NF-B参与肝脏炎症发生的调节,还可能通过抑制雌激素受体的功能而加速肝细胞癌的发生。
在上述重要线索的基础上,通过在已获得的CUEDC2转基因和基因敲除小鼠模型中研究DEN诱导肝炎-肝细胞癌的发生,明确CUEDC2是否在非可控性炎症恶性转化中发挥了重要作用,探讨CUEDC2在非可控性炎症恶性转化中的可能分子调控机制以及是否对雌激素功能产生影响,进一步通过临床样本分析CUEDC2在非可控性炎症恶性转化中与临床病理进程及患者预后生存的相关性。
Gankyrin是近年来发现的一个癌基因,我们发现Gankyrin的表达抑制NF-κB的转录活性,并且在TNF的作用下,Gankyrin的表达水平会持续增高。
同时通过对大量临床样本分析发现,在肝癌早期的慢性肝炎以及肝硬化的患者中,Gankyrin的表达水平明显高于周围的正常组织,并且由肝炎到肝硬化再到肝细胞癌的过程中,Gankyrin的表达水平持续增高。
这提示在肝炎-肝癌发生过程中,表达逐渐增加的Gankyrin有可能发挥了重要的作用。
我们将利用已建立的DEN诱导的非可控性炎症向肝细胞癌转化模型,研究Gankyrin对非可控性炎症恶性转化中主要分子事件的影响:
在动物模型的基础上,从肝细胞、肝枯否氏(Kupffer)细胞、肝组织、血清以及动物整体水平上,获取炎症诱导因素、性别、炎症相关转录因子、细胞因子、趋化因子等炎症关键作用因子以及相关基因、蛋白及其修饰等动态变化数据;研究鼠肝实质细胞中Gankyrin对DEN诱导的小鼠肝损伤、早期肝细胞增殖、小鼠早期肝脏炎症、肝脏炎症-肝肿瘤发生过程中细胞因子分泌、炎症-肝肿瘤发生过程中Kupffer细胞功能等方面的影响;同时研究在肝炎-肝癌发生过程中,Gankyrin对雌激素功能的影响;并通过临床样本分析Gankyrin及肝炎-肝癌发生过程中关键调控蛋白作为肝癌预测或药靶的可能性。
以上努力将可能发现一种新的非可控性炎症恶性转化的调控机制,有助于人们对肿瘤发生机制的全面认识,并为肿瘤预测和防治提供新的潜在策略和靶点。
3)一氧化氮信号网络在炎症诱导肿瘤中的作用机制
一氧化氮从巨噬细胞的激活到炎症免疫反应的扩大中都发挥关键性的作用;同时一氧化氮水平异常是许多肿瘤细胞或肿瘤组织的共同特征。
一氧化氮介导的细胞信号传导途径主要包括经典的cGMP途径和蛋白质巯基亚硝基化(S-nitrosylation)修饰相关途径。
我们将重点研究蛋白质巯基亚硝基化修饰直接调控蛋白质泛素化介导的蛋白质降解及其在炎症诱导肿瘤过程中的作用。
以DEN诱导肝癌的动物模型为基础,在GSNOR敲除小鼠的细胞和组织中进一步研究蛋白质巯基亚硝基化修饰如何在蛋白质组学的水平上直接调控一系列功能蛋白质的泛素化及可能的降解,并通过基因敲除以及突变方法着重研究这些关键蛋白的蛋白质巯基亚硝基化修饰及降解在癌变中的作用,并在此基础上研究NO介导的蛋白质修饰对关键蛋白质复合物的形成、解离及活性的关键调节作用。
4)炎症诱导肿瘤中信号转导网络的动态调控及功能异常研究
利用基因表达组学与蛋白质组学方法,分析慢性炎症(慢性肝炎及结肠慢性炎症等)各阶段标本,肿瘤及其癌旁标本(肝癌及结肠癌等),研究TNF、NO、CUEDC2、Gankyrin等关键信号通路在炎症诱导肿瘤各过程中的表达、修饰及降解的异常,筛选可能的生物标记分子以及药靶,并在细胞及动物模型验证,详细研究它们的生理病理功能。
泛素化修饰及其介导的蛋白质降解途径是动态调控炎症分子信号传导网络的最重要的方式之一,以蛋白质修饰与降解为主的泛素信号途径的不正常是导致肿瘤发生发展的最常见的因素之一。
因此,本课题集中以泛素化修饰中起关键作用的泛素链接酶尤其是具抑癌活性且调节TNF介导的信号传导途径的HACE1为研究对象,探讨它们在炎性癌变过程中作用及机制。
经费比例:
28.5%
课题2:
炎症诱导肿瘤中的miRNA调控网络研究
课题负责人:
吴立刚中国科学院上海生命科学研究院
学术骨干:
付向东武汉大学
刘默芳中国科学院上海生命科学研究院
蒋帅中国科学院上海生命科学研究院
张雪中国科学院上海生命科学研究院
研究目标
本课题将以肝癌等炎症相关肿瘤为主要研究对象,利用疾病进程各个阶段的相关临床病理样本,综合运用分子生物学、细胞生物学和生物化学手段,结合高通量分析和系统生物学方法,筛选一批与炎症诱导肿瘤相关的miRNA及功能相关蛋白
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