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6麻醉药
第六章麻醉药
麻醉药分为全身麻醉药(GeneralAnesthetics)和局部麻醉药(LocalAnesthetics)两大类。
定义:
全身麻醉药作用于中枢神经系统,使其受到可逆性抑制,从而使意识、痛觉消失和骨骼肌松弛的药物。
局部麻醉药作用于神经末稍或神经干周围,可逆性地阻断感觉神经冲动的产生和传导,在意识清醒的条件下使局部痛觉暂时消失,以便外科手术进行的药物。
第一节全身麻醉药
分类
全身麻醉药根据给药途径可分为:
吸入麻醉药(InhalationAnesthetics)亦称挥发性麻醉药(VolatileAnesthetics),经气道吸入产生全麻作用;
静脉麻醉药(IntravenousAnesthetics)亦称非吸入性全身麻醉药(non-inhalationAnesthetics),即静脉注射或点滴产生全麻作用。
一、吸入麻醉药
(一)吸入麻醉药的发展
吸入麻醉药是一类化学性质不活泼的气体或易挥发的液体。
吸入麻醉药的化学结构类型有:
脂肪烃类、卤烃类、醚类及无机化合物等。
吸入麻醉药的特点:
化学性质不活泼、易挥发、脂溶性较大的气体或液体。
吸入麻醉药的使用:
使用时与空气或氧混合,随呼吸进入肺部,通过肺泡进入血液,借分子的弥散作用,分布至神经组织,发挥全身麻醉作用。
淘汰或已很少使用的吸入麻醉药:
麻醉乙醚(AnestheticEther)、环丙烷、氧化亚氮(NitrousOxide)、氯仿(Chloroform)、低分子量的脂肪醚。
麻醉乙醚(AnestheticEther):
麻醉期清楚、易控制、良好的镇痛作用及肌松作用,但易燃、易爆、刺激呼吸道、气味难闻,易发生意外,现已少用。
环丙烷毒性大、易爆、价格昂贵也很少用;
氧化亚氮(NitrousOxide):
毒性低、良好的镇痛作用,但因麻醉作用弱常与其他全麻药配合使用。
氯仿(Chloroform)毒性大,已淘汰;
低分子量的脂肪醚易燃、易爆、碳链增长后毒性较大,已被淘汰;
临床常用的吸入麻醉药:
在烃类和醚类分子中引入卤原子(如氟原子),可降低易燃性、增加麻醉作用。
引入F原子,毒性相对于引入其他卤原子要小。
临床常用的吸入麻醉药有:
氟烷(Halothane,Fluothane)、甲氧氟烷(Methoxyflurane),恩氟烷(Enflurane),异氟烷(Isoflurane),七氟烷(Sevoflurane),地氟烷(Desflurane)等。
乙烷(衍生物)→氟烷
氟烷(F→二氟甲基氧基)→异氟烷
氟烷(Cl→二氟甲基氧基)→地氟烷
氟烷(CF3中的F→二氟甲基氧基)→恩氟烷
甲氧氟烷
七氟烷
氟烷(毒性大,肝脏损害、心肌抑制、高烧等)、甲氧氟烷(对肾毒性大)因副作用,临床使用受到限制。
异氟烷、恩氟烷、七氟烷、地氟烷等的麻醉药各具特点,毒副作用小,为临床常用吸入麻醉药。
(二)吸入麻醉药的构效关系
吸入麻醉药的麻醉作用取决于药物的理化性质,即药物在脂质和血液中的特定的溶解度。
麻醉作用强度与脂水分配系数呈非线性关系,lgP值在2左右时麻醉作用最强,既要有适度的亲脂性。
通常认为:
吸入麻醉药属于结构非特异性药物。
(目前有质疑的声音)
结构非特异性药物:
药物的药效作用主要受药物的理化性质影响而与药物的化学结构类型关系较少,这类药物称为结构非特异性药物。
结构非特异性药物的生物活性,主要取决于药物分子的理化性质,对化学结构无特异性要求。
属于此类的药物很少,例如全麻药中的吸入麻醉药
结构特异性药物:
药物的作用依赖于药物分子特异的化学结构,该化学结构与受体相互作用后才能产生影响,因此化学结构的变化会直接影响其药效,这类药物称为结构特异性药物。
二静脉麻醉药
静脉麻醉药(IntravenousAnesthetics)亦称非吸入性全身麻醉药(non-inhalationAnesthetics)。
1、静脉麻醉药的特点:
直接由静脉给药,麻醉作用迅速,无呼吸道刺激作用,不良反应少,使用方便。
2、静脉麻醉药的类型大致分为四类
(1)巴比妥类药物p137
有较强的中枢抑制作用,可延伸至呼吸中枢,易产生耐受性和习惯性,服药后头晕、疲倦。
临床常用的静脉麻醉药有:
硫喷妥钠(ThiopentalSodium)、硫戊比妥钠(ThiamylalSodium)、海索比妥钠(Hexobarbitalsodium)、美索比妥钠(Methohexitalsodium).
硫代巴比妥类脂溶性较大,极易透过血脑屏障到大脑组织,吸收分布迅速,因而产生麻醉作用快,维持麻醉作用时间短。
临床主要用于诱导麻醉、复合麻醉等。
(2)苯二氮卓类药物
咪达唑仑(midazolam),用于术前准备和诱导麻醉,常与镇痛药、肌松药配合使用。
苯二氮卓类药物大剂量使用时,可催眠、肌松、意识丧失,广泛用作静脉麻醉药。
(3)镇痛药物:
芬太尼(fentanyl)、舒芬太尼(sufentanil)、阿芬太尼(alfentanil)镇痛作用强,作用时间短,配合吸入麻醉药,用于麻醉前给药和维持麻醉。
(4)其他药物
依托咪酯(etomidate)——超短时作用的非巴比妥类催眠剂,用于诱导麻醉时,常与镇痛药、肌松药、吸入麻醉药合用。
咪唑的衍生物,5位的取代基为羧酸乙酯。
丙泊酚(propofol)——作用与硫喷妥钠类似,迅速诱导麻醉,常与镇痛药、吸入麻醉药合用。
本品具有入睡快、清醒快、恢复好的特点。
氯胺酮(Ketamine)——阻断痛觉,麻醉时呈浅睡状态,痛觉消失、意识模糊,意识与感觉分离,称为分离麻醉。
羟丁酸钠(SodiumHydroxybutyrate)——麻醉作用弱,毒性较小,常与镇痛药、肌松药合用,用于诱导麻醉和维持麻醉。
盐酸氯胺酮
化学名:
2-(2′-氯苯基)-2-(甲氨基)环己酮盐酸盐;又名:
凯他那
性状:
本品为白色结晶性粉末,无臭;在水中易溶,热乙醇中可溶,氯仿中微溶,乙醚和苯中不溶
鉴别:
本品水溶液加碳酸钾溶液,即析出游离的氯胺酮
旋光性:
本品含手性碳原子,具旋光性,其右旋体的止痛和安眠作用分别为左旋体的3倍和1.5倍,副作用也比左旋体少。
但临床常使用其外消旋体。
作用:
本品为静脉麻醉药,亦可肌肉注射,临床上主要用作手术麻醉剂或麻醉诱导剂。
特点是麻醉作用时间短,能选择性地阻断痛觉,并使意识模糊,但意识和感觉分离。
缺点是肌张力增加、心率加快、血压上升,并有幻觉、恶梦等副作用。
滥用氯胺酮的危害(氯胺酮的俗称是K粉)
本品具有一定的精神依赖性,吸食过量或长期吸食,可对心、肺、神经造成致命损伤,对中枢神经的损伤,比“冰毒”还厉害。
本品如果滥用至70毫克会引起中毒,100毫克会产生幻觉,500毫克将出现濒死状态,过量可致死。
2001年国家食品药品监督管理局将其列入二类精神药品管制.
2003年公安部将其明确列入毒品范畴.
2004年8月国家食品药品监督管理局将其升级为一类精神药品实施管制。
第二节局部麻醉药(局麻药)
最早用于临床的局麻药是南美洲古柯树叶中得到的一种生物碱,叫古柯碱。
以后用化学方法从古柯碱中分离提取到有效成分,命名为可卡因(Cocaine)。
可卡因渗透性好、局麻作用强,用于外科手术。
但由于其水溶液不稳定,高压灭菌易失效、毒性大、易成瘾等缺点,对可卡因进行结构改造,发展了合成局麻药。
研究可卡因的化学结构的目的:
发现其水溶液不稳定的原因,找出产生局麻作用的关键结构部位。
可卡因结构:
母环(N-甲基四氢吡咯和N-甲基哌啶环构成的桥杂环)
C-2位甲氧酰基;C-3位苯甲酸酯基;N-8位甲基。
一、局部麻醉药的发展
(一)普鲁卡因(Procaine)的发现
对可卡因结构进行改造,目的是确定可卡因产生局麻作用的必要结构,寻找较为理性的局麻药。
可卡因的基本母核桥杂环是由两个主环(N-甲基四氢吡咯环和N-甲基哌啶环)组成。
对可卡因结构改造的工作有两部分:
1、保留可卡因的基本母核桥杂环,改变桥杂环上的三个取代基。
可卡因去除C-2上甲氧羰基→托哌卡因(生物碱),仍具有较强局麻作用。
可卡因去除N-甲基→产物仍具有较强局麻作用,但毒性增大。
(季胺化则无活性)
可卡因部分或完全水解,即去除C-3上苯甲酰基→产物均无局麻作用
可卡因改变C-3上酰基→甲酰基时局麻作用最强,乙酰基局麻作用减弱,其他酰基无局麻作用,
结论:
苯甲酸酯是使可卡因具有局麻作用的重要基团。
2、对可卡因的母环爱康宁(ecgonine)结构进行简化
可卡因去掉苯甲酸的结构叫做爱康宁。
将桥杂环的两个主环(N-甲基四氢吡咯环和N-甲基哌啶环)中的N-甲基四氢吡咯环打开,保留苯甲酸酯结构。
可卡因打开N-甲基四氢吡咯环→哌啶醇苯甲酸酯。
其中的α-优卡因和β-优卡因二者均有局部麻醉作用。
进一步证明:
苯甲酸酯是使可卡因具有局麻活性的重要部位。
苯甲酸酯可看作是氨代烷基醇与苯甲酸脱水而成的酯。
可卡因的母环爱康宁环的作用仅相当于芳酸酯类中氨代烷基醇部分。
苯甲酸酯类化合物研究的结果是:
1904年成功合成出局麻作用优良的普鲁卡因。
为了增加局麻药的溶解度及稳定性,局部麻醉药多制成盐类。
普鲁卡因结构中含有酯基,酸、碱和体内酯酶都可使其水解,因而稳定性差;与可卡因相比,局麻作用弱、穿透力弱、作用时间短。
简化天然产物的结构是寻找新药的途径之一。
(二)局部麻醉药的化学结构类型及常用药物
局麻药的化学结构类型有:
芳酸酯类、酰胺类、氨基酮类、氨基醚类、氨基甲酸酯和脒类等。
1、芳酸酯类:
普鲁卡因苯环上以其它基团取代:
氯普鲁卡因羟普鲁卡因
常用药物有盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因等。
(1)盐酸普鲁卡因(ProcaineHydrochloride)
化学名:
4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐
合成路线:
以对硝基甲苯为原料,经重铬酸或空气氧化为对硝基苯甲酸,再与β-二乙氨基乙醇酯化,用二甲苯共沸脱水制得硝基卡因,以铁粉及酸性条件下还原制得普鲁卡因,成盐后即得盐酸普鲁卡因。
β-二乙氨基乙醇的制备
性质:
①性状:
②稳定性:
分子中含有酯键,易被水解。
水解后生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇,失去局麻作用。
其水溶液水解速率受温度和pH的影响较大。
在pH3~3.5时最稳定,在碱性、中性及强酸性条件下易水解。
结构中有芳伯氨基,其水溶液易被氧化变色,当pH增大和温度升高均可加速氧化,紫外线、氧、重金属离子可加速氧化变色。
芳伯氨基的重氮化-偶合反应:
结构中有芳伯氨基,具有重氮化-偶合反应,在酸性条件下与对二甲氨基苯甲醛缩合形成黄色的Schiff碱。
(芳伯胺的化性:
在低温、过量HCl的条件下,与亚硝酸HNO2反应,生成重氮盐Ar-N2Cl。
其中一个N是带正电荷(+5价)。
重氮盐的性质:
遇到胺或酚(萘酚),发生缩合反应,产物是有色的偶氮化合物。
两个N原子同为3价,不带电荷。
胺的性质:
伯胺与醛缩和的产物Schiff碱RN=CHR或ArN=CHR(Ar),多数Schiff碱有颜色可用于鉴定胺和醛类。
)
在稀盐酸中与亚硝酸钠反应生成重氮盐,再加碱性β-萘酚试液生成猩红色偶氮染料。
③盐酸普鲁卡因水溶液加氢氧化钠试液,析出白色普鲁卡因游离碱沉淀,加热使酯基水解,产生的蒸汽(挥发性的游离二乙胺基乙醇)能使湿润的红色石蕊试纸变蓝,加酸酸化析出白色对氨基苯甲酸沉淀。
(2)改进普鲁卡因结构,合成了很多与普鲁卡因结构类似的药物:
苯环上的结构修饰(包括①、②)
①苯环上以其他取代基取代,酯基水解速度因空间位阻作用而降低,并且使局麻作用增强。
例如氯普鲁卡因(chloroprocaine)、羟普鲁卡因(hydroxyprocaine)。
②对位-NH2上的H以烷基取代,局麻作用增强,毒性也增强。
例如丁卡因(Tetracaine)。
对位-NH2以烷氧基取代,局麻作用相似于氨基化合物。
例如对乙氧卡因(parethoxycaine)。
侧链碳链的结构改变(包括③、④)
③侧链碳链改变(引入甲基支链或改变侧链碳链的长短),因侧链上甲基构成的空间位阻作用,酯链稳定性增加,水解困难,局麻作用时间增加。
例如徒托卡因(tutocaine)、二甲卡因(dimeithocine)。
④羧酸酯中以电子等排体S代替O,脂溶性增大、毒性也增大,得到的硫卡因(thiocaine)已停用。
盐酸丁卡因(TetracaineHydrochloride)
化学名:
4-(丁氨基)苯甲酸-2-(二甲氨基)乙酯盐酸盐
结构中不含芳伯氨基,无重氮化反应。
其水溶液加稀硝酸即显黄色。
盐酸丁卡因溶于醋酸钠液中,与硫氰酸铵液混合,可生成白色结晶,水洗、干燥后,熔点约为131°。
麻醉作用比普鲁卡因强约10倍,穿透力强,但毒性也较高。
2、酰胺类:
isogramine
基本结构:
芳环的2位或2、6位有单取基代或双取代基。
结论:
酰胺结构较酯基稳定,不易水解,局麻活性和毒副作用均强于苯甲酸酯类局麻药。
利多卡因(Lidocaine)、三甲卡因(Trimeocaine)、丙胺卡因(Prilocaine)
利多卡因的局麻作用强于普鲁卡因两倍,作用时间延续长一倍,且穿透力、扩散性强。
利多卡因也用于治疗心律不齐。
三甲卡因、丙胺卡因较利多卡因毒性低,麻醉时间长。
麻醉作用强。
甲哌卡因(Mepivacaine)、布比卡因(Bupivacaine)、罗哌卡因(Ropivacaine)辛可卡因(cinchocaine)等。
布比卡因强效、长效、安全,局麻作用强度约为利多卡因的四倍,是临床最常用的局麻药之一。
罗哌卡因作用持续时间长,具有麻醉和止痛作用,与布比卡因相比结构相似,pKa值相同。
且安全性高、心脏毒性小。
(1)盐酸利多卡因(LidocaineHydrochloride)
化学名:
2-(二乙氨基)-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺盐酸盐一水合物
合成路线:
以间二甲苯为原料,经与混酸硝化得2,6-二甲基硝基苯,再以铁粉盐酸还原生成2,6-二甲基苯胺,在冰醋酸中与氯乙酰氯反应生成2,6-二甲基氯代乙酰苯胺,在苯中与过量的二乙胺反应,生成游离的利多卡因,成盐后即得盐酸利多卡因。
性质:
①分子结构中有酰胺键,其邻位两个甲基的空间位阻作用,使其对酸、碱均稳定,不易水解。
②分子中有叔胺结构,与三硝基苯酚试液生成沉淀。
③本品游离碱可与某些金属离子生成有色络盐,例如加硫酸铜试液显蓝紫色沉淀;与二氯化钴试液生成蓝氯色沉淀。
利多卡因的局麻作用强于普鲁卡因两倍,作用时间延续长一倍,且穿透力、扩散性强。
利多卡因也用于治疗心律不齐。
(2)盐酸布比卡因(BupivacaineHydrochloride)
化学名:
1-丁基-N(2,6-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺盐酸盐。
结构中含有一手性碳原子,具有的一对光学异构体,麻醉作用无明显差异。
临床用其外消旋体。
为长效局部麻醉药,麻醉作用比利多卡因强4倍,作用持续时间较长(5h),是临床最常见的局麻药之一。
3、氨基酮类
以电子等排体CH2代替芳酸酯类酯基中的O,形成氨基酮类化合物。
例如达克罗宁(Dyclonine)、法立卡因(Falicaine)。
盐酸达克罗宁(DyclonineHydrochloride)
化学名:
1-(4-丁氧苯基)-3-(1-哌啶基)-1-丙酮盐酸盐
性质稳定,不易水解,麻醉作用持久,对粘膜穿透力强,作用迅速,可作表面麻醉。
对皮肤有止痒、止痛杀菌作用。
临床用于皮肤的止痛止痒及内窥镜检查前的粘膜麻醉。
4、氨基醚类
以醚键代替结构中的酯或酰胺基,稳定性增大,局麻作用强、持久。
如:
奎尼卡因(Quinisocaine)、普莫卡因(pramocaine)。
5、氨基甲酸酯类和脒类
例如:
氨基甲酸酯类的地哌冬(Diperodon);脒类的非那卡因(phenacaine)。
6、其它类
二、局部麻醉药的作用机理(略)
三、局部麻醉药的构效关系
局部麻醉药结构类型较多,可概括为以下基本结构
(一)亲脂性部分(I):
(I)可为芳烃或芳杂环,以苯环作用最强。
苯环上引入给电子基团例如氨基、烷氧基等可使活性增强,给电子基团处于羰基的对位为最好;而苯环上引入吸电子取代基则使局麻作用减弱。
氨基芳酸酯类的苯环上若有其他取代基,则可因位阻而延缓酯的水解速度,增强活性、延长作用时间。
(二)中间连接部分:
中间连接部分由(II)和(III)部分共同组成。
X可为电子等排体O、NH、CH2、S等。
n=2、3时局麻作用好。
当酯键的α-C原子上有烷基取代,酯键因其位阻水解较为困难,局麻作用增强,毒性也增大。
(三)亲水性部分(Ⅳ):
(Ⅳ)通常为仲胺或叔胺,多用叔胺。
也可为脂环胺,其中以哌啶的作用最强。
局麻药物分子的亲脂部分与亲水部分之间应有适当的平衡,即应有一定的脂水分配系数才有利于发挥局麻活性。
(四)立体化学
有些局麻药含有手性中心,其对映异构体之间存在麻醉活性和毒性的差异。
复习测试题见:
仉文升、雷小平主编,《药物化学应试指南》17~29页。
复习题(平时作业)
1.说明麻醉药分类,各类举出一种有代表性的药物名称?
2.局麻药按化学结构类型分为那几类,每类举出一种药物名称。
3.简述局麻药的构效关系。
4.分析盐酸普鲁卡因的结构,讨论化学性质与其结构的关系。
5.分析盐酸利多卡因的结构,讨论稳定性与其结构的关系。
6.盐酸普鲁卡因的化学结构与盐酸丁卡因有何不同?
7.写出盐酸普鲁卡因的合成路线。
8.4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐是那个局麻药的化学名?
写出其结构式。
9.举出两种临床常用吸入麻醉药,两种临床常用静脉麻醉药。
作业答案
1.说明麻醉药分类,各类举出一种有代表性的药物名称?
麻醉药分为全身麻醉药和局部麻醉药两大类
全身麻醉药根据给药途径可分为:
吸入麻醉药和静脉麻醉药
吸入麻醉药的化学结构类型有:
脂肪烃类、卤烃类、醚类及无机化合物等
麻醉乙醚(AnestheticEther)、环丙烷、、氧化亚氮(NitrousOxide)、氯仿
静脉麻醉药的类型大致分为四类
(1)巴比妥类药物:
硫喷妥钠
(2)苯二氮卓类药物:
咪达唑仑
(3)镇痛药物:
芬太尼(fentanyl)、舒芬太尼(sufentanil)、阿芬太尼(alfentanil)镇痛作用强,作用时间短,配合吸入麻醉药,用于麻醉前给药和维持麻醉。
(4)其他药物:
依托咪酯(etomidate)——超短时作用的非巴比妥类催眠剂
局麻药的化学结构类型有:
芳酸酯类、酰胺类、氨基酮类、氨基醚类、氨基甲酸酯和脒类等
芳酸酯类:
常用药物有盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因
酰胺类:
利多卡因
2.局麻药按化学结构类型分为那几类,每类举出一种药物名称。
3.简述局麻药的构效关系。
4.分析盐酸普鲁卡因的结构,讨论化学性质与其结构的关系。
5.分析盐酸利多卡因的结构,讨论稳定性与其结构的关系。
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