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持续高血糖状态对胰岛β细胞功能的影响
持续高血糖状态对胰岛β细胞功能的影响
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综述与进展?
JMedRes,Dec2007,Vo1.36No.12
持续高血糖状态对胰岛p细胞功能的影响.
韦静彬蒙碧辉
胰岛B细胞是体内唯一能产生胰岛素的细胞.1型糖尿
病(type1diabetesmellitus,T1DM)和2型糖尿病(T2DM)最主
要的代谢紊乱是长期的高血糖状态,这是由于B细胞丧失和
(或)功能缺陷引起胰岛素缺乏的结果.而长期高血糖状态又
会使B细胞的功能进一步受损,形成恶性循环.本文复习近
年文献,就高血糖状态对B细胞的毒性作用机制进行综述.
一
高血糖通过氧化应激损伤B细胞
BrownJee提出的糖尿病并发症的共同机制学说,引起了
广泛关注.该学说的核心是,认为高糖引起线粒体中超氧阴
离子(0)生成过多,导致组织细胞氧化应激,最终导致了糖
尿病的各种并发症.
1.糖尿病中存在氧化应激的证据:
研究表明,糖尿病可以
导致氧化应激的发生.Du等…通过糖尿病动物模型和细胞
培养方法证明了糖尿病或高糖环境可以引起视网膜细胞中
0的增多,而0是氧化应激发生的始动因素.糖尿病个体
中与氧化应激有关的标志物水平也明显改变.在l型糖尿病
患者中,硝基酪氨酸的生成增多,血浆总抗氧化能力下
降",其尿中的F2一异前列腺素水平明显升高,在用胰岛素
控制糖代谢紊乱后,虽然可使F2一异前列腺素水平明显下
降,但仍然明显较正常对照组高.实验研究也发现,NOD
小鼠中存在明显的氧化应激,对胰岛和血管组织均有明显的
损伤作用.2型糖尿病中,异前列腺素和丙二醛明显升高,
即使在DNA水平,也发现与氧化应激相关的损伤.研究发
现,高糖可以独立地升高2型糖尿病个体血浆和尿中的8一羟
基脱氧鸟苷(8一hydroxideradicadeoxyguanosine8一OHdG)水
平'.实验性糖尿病动物组织中脂质过氧化产物和8一
OHdG水平升高,同时抗氧化物质水平降低.这些研究结
果表明,糖尿病时体内普遍存在氧化应激.此外,不但持续的
慢性高血糖,即使急性的高血糖和糖尿病酮症酸中毒也可以
引起明显的氧化应激'.
2.氧化应激损伤B细胞的机制:
高血糖导致组织损害主
要通过4个途径发挥作用.①多元醇途径激活;②己糖胺途
径激活;③蛋白激酶c(proteinkinasecPKC)通路激活;④晚
期糖基化终产物(terminalglycosylationendproduct)增加.由
于长期高血糖的毒性作用,使患者靶器官受损,最终发生视网
膜病变,肾病,神经病变和其他血管病变.最近Brownlee又发
基金项目:
广西科学基金资助项目(桂科自0640130)
作者单位:
530021南宁,广西医科大学第一附属医院内分泌科
通讯作者:
蒙碧辉,电子信箱:
mengbh@163.corn
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现氧化应激是高血糖相关的微血管病变的共同上游机制,即
细胞内高血糖引起线粒体电子传递系统产生过多的反应性氧
化产物,这些过多的反应性氧化产物激活上述4个通路而致
细胞损伤.另外,葡萄糖,游离脂肪酸(freefattyacid,FFA)可
进入B细胞使B细胞内自由基大量产生,同时由于B细胞中
清除自由基有关的酶活性较低,使B细胞对氧化应激的敏感
性异常增高而受损,B细胞分泌胰岛素减少,与外周胰岛素抵
抗(insulinresistance,IR)一起促成了.糖尿病发病.
早期糖尿病患者体内全膜抗氧化状态明显降低,提示在
糖尿病早期患者除了免疫方面的变化外,人体抗氧化防御系
统功能也全面下降.Santini等观察到,在T1DM早期,患者
胰岛附近脂质过氧化物,丙二醛(mal0ndialdehyde,MDA)等浓
度明显升高.使用一种新型抗氧化剂Lazariod,降低氧自由
基的产生,结果在很大程度上缓解了细胞因子导致的B细胞
损伤.在鼠胰岛中,几种抗氧化酶——锰超氧化物歧化酶
(manganeseerythrocuprein;hemocupreinMnSOD),胞质中Cu—
Zn—SOD,过氧化氢酶(catalase,CAT)的基因表达(mRNA)要
低于其他组织.其次,多种抗氧化剂(去铁胺,烟酰胺,SOD,
VitE,丙丁酚等)对BB和(或)NOD鼠1型糖尿病发病有一定
程度的保护作用.此外,体内用氧自由基清除剂可保护B细
胞免受细胞因子的毒性作用,如一种二甲基硫脲,甲替沃酮
混合的氧自由基清除剂能显着抑制IL一1,TNF—d,IFN一
联合的胰岛毒性作用.所以,可以认为在T1DM发病过程中,
氧自由基起了一定作用.Takasu等发现,不论在体内还是在
体外实验,Wistar大鼠一经STZ处理便产生大量HO,随之
在胰岛B细胞内形成DNA裂解片段,且DNA片段产量与
HO浓度呈正相关.在自然发生的T1DM病人体内胰岛附
近HO浓度也明显升高,DNA也有断裂现象.而选用SOD,
过氧化氢酶,DETAPAC(抑制OH?
产生)等即可抑制DNA的
破坏.氧自由基使DNA断裂的原因主要通过①碱基修饰,损
害DNA立体构象;②直接断链(破坏DNA链);③由O~?
及
OH?
作用于膜脂,产生丙二醛等.这些醛类物质产生交联,
改变了核酸的构象.以上3种作用使核酸分子的完整性和构
型受到致命打击,导致B细胞死亡.然而,自由基捕捉剂并不
能阻止大鼠或仓鼠胰岛瘤细胞系中IL一1诱导的胰岛素分泌
抑制.上述发现表明细胞因子引起的胰岛素分泌抑制不是由
氧自由基介导的,但与氧自由基对B细胞的结构性损伤有关.
最近发现,NOD鼠B细胞破坏和T1DM发病过程中,胰岛中
可测到ONO0一存在.ONOO一是氧自由基O~?
和氮自由
基NO?
共同反应产生的有极高反应性的氧化剂.ONOO一在
医学研究杂志2007年12月第36卷第12期?
综述与进展?
体外对培养的鼠及人胰岛细胞有极高的细胞毒性.说明在自
身免疫性糖尿病的B细胞破坏中有氧和氮自由基参与.
二,高血糖加重B细胞葡萄糖诱导胰岛素分泌功能缺陷
葡萄糖诱导的胰岛素分泌(glucoseinducedinsulinsecre—
tion,GIIS)缺陷是2型糖尿病特有的表现,并与2型糖尿病的
发病密切相关.有实验表明高血糖可加重B细胞功能缺陷,
且具有以下特征:
①葡萄糖特异性;②其影响程度与葡萄糖
浓度成正比,并与持续时间密切相关;③一定条件下可逆转.
其产生机制可能有如下几方面.
1.B细胞对葡萄糖转运蛋白2的表达下调:
葡萄糖转运
蛋白2(glucosetransporter2,GLUT一2)是存在于B细胞膜内
的一种特殊跨膜转运蛋白.在生理情况下,葡萄糖经GLUT一
2进人细胞内,与葡萄糖激酶共同形成葡萄糖感受器,调节胰
岛素的合成与分泌.所以,GLUT一2在维持B细胞正常的
GIIS功能中起着重要作用.长期高血糖可使胰岛B细胞表面
GLUT一2表达减少,引起葡萄糖转运障碍,从而导致B细胞
GIIS功能缺陷.给链脲佐菌素(STZ)所致糖尿病鼠移植足量
或不足量胰岛细胞,结果显示,不足量的胰岛细胞移植未能完
全纠正糖尿病的代谢紊乱,B细胞长期处于高糖环境作用之
下,细胞表面GLUT一2表达显着减少,GIIS功能缺陷.此后
关于人胰岛B细胞的实验也得出了类似结论.由于葡萄糖刺
激胰岛素分泌的限速步骤并非葡萄糖转运,理论上要引起B
细胞GIIS缺陷,应至少有95%的GLUT一2表达丧失,而实验
中所测的GLUT一2表达下降不足于此.推测其可能原因为B
细胞在功能上存在异质性,部分B细胞为主导分泌细胞,并在
其余细胞之间存在电活动偶联.选择性主导细胞GLUT一2
表达下调,是高血糖引起B细胞GIIS缺陷的重要原因.
2.B细胞耗竭及葡萄糖失敏感:
B细胞耗竭的理论认为,
长期高血糖状态使胰岛素需求不断增加,胰岛素释放超过B
细胞本身的合成能力,细胞内胰岛素储存池空虚,故表现为基
础胰岛素分泌水平升高,而GIIS功能下降.在高糖环境下培
育大鼠胰岛细胞的同时,加人二氮嗪(阻止B细胞膜上ATP
依赖的K通道关闭),在随后的葡萄糖灌注实验中,可见胰岛
B细胞分泌胰岛素功能仍保持正常.但以后的一些研究结果
却与之不同.发现虽然体外高糖培育的胰岛B细胞GIIS显
着下降,但精氨酸刺激后胰岛索分泌却正常.随后有学者在
对IMT—T15细胞系的研究中,分别加人生长抑素及肾上腺
素,以阻止高血糖刺激的基础胰岛素分泌,但B细胞GIIS缺
陷并未因此而改善.因而据此推翻了B细胞耗竭理论,同时
提出了B细胞葡萄糖失敏感的概念.旨在强调该作用的产生
为葡萄糖特异性及其结果可逆性的特点.并推测其产生机
制,可能为葡萄糖刺激一胰岛素分泌反应链中,K通道关闭
的某一环节失常所引起.最新研究显示,葡萄糖失敏感可能
与高血糖长期,持续刺激引起细胞内Ca"浓度异常有关,即:
①细胞内基础ca"浓度较正常时升高;②急性葡萄糖刺激后
ca浓度升高较正常减弱;③葡萄糖刺激后ca"浓度慢速率
(0.2~0.5/min)变化节律被扰乱而且幅度明显下降.
3.胰岛素基因转录障碍:
长期高血糖状态使胰岛素特异
性转录因子合成减少,或与相应启动因子结合能力降低,使胰
岛素基因转录障碍,胰岛素合成及分泌减少,最终导致B细胞
GIIS功能缺陷.此为所谓的"高糖毒性"机制,它与B细胞耗
竭,B细胞失敏感不同,是长期高血糖造成的一种病理的,持
续的,不可逆的状态.Marshak等对正常人胰岛B细胞体外培
养的研究表明,高血糖使PDX一1与胰岛素基因启动序列结
合能力显着下降,而其他转录因子仅有轻度改变.当恢复至
低血糖后,此影响可部分恢复.最近研究再次证实了PDX一1
在葡萄糖引发的胰岛素基因转录中的重要作用.到目前为
止,人们肯定了高血糖对胰岛素基因转录的影响,至于该过程
是否可逆,及在引起B细胞GIIS缺陷中的重要性有待于进一
步研究.
4.B细胞处于持续活化状态:
Ling等通过对鼠及人胰岛B
细胞功能的研究后认为,B细胞功能缺陷并非高血糖毒性,也
非葡萄糖失敏感,而是B细胞对葡萄糖高敏感继而处于持续
活化状态.正常胰岛B细胞是由对葡萄糖敏感性不同的细胞
群组成,即进人合成活跃状态所需要葡萄糖浓度不同,又称之
为B细胞群的异质性.在生理葡萄糖浓度下,只有部分B细
胞处于合成活跃状态,可合成分泌胰岛素.当外环境葡萄糖
浓度急剧改变时,处于合成状态的B细胞随之增减,以分泌适
量胰岛素人血,即表现为正常的GIIS功能.而长期高血糖可
使大部分B细胞处于持续活化状态,胰岛素合成及释放均显
着增加,故表现为基础状态下高胰岛素分泌,原本存在于B细
胞之间的异质性消失,因而失去了随环境葡萄糖浓度的改变
及时调整功能状态能力,加之此时B细胞内胰岛素储蓄池相
对空虚,故表现为GIIS下降.
5.高血糖使胰岛素原合成及释放增加:
最新的研究表明,
以往认为的肥胖症及2型糖尿病患者存在的"高胰岛素血
症",实际应为"高胰岛素原(proinsulin,PI)血症",即不成比
例的PI及相关中间产物分泌增加,PI/免疫活性胰岛素(im.
munoreactiveinsulin,IRI)值升高.产生这一现象的机制,一方
面是原发性B细胞功能缺陷所致;另一方面则归因于长期高
血糖继发的B细胞分泌失衡.在生理情况下,PI在一系列酶
的作用下转变为胰岛素和C肽.其中胰岛素原转换酶3(pro.
insulinConvertase3,PC3)被认为是该过程中的主要限速酶,其
活性受葡萄糖浓度及多种激素调节,可使PI/IRI比值保持恒
定.研究认为,长期高血糖使多数B细胞处于持续活化状态,
以满足不断增加的胰岛素分泌需求.PI合成,转变速度加快,
但因其在B细胞内停留时间显着缩短,部分PI尚未完全转变
为胰岛素即分泌人血,最终导致血中不成比例PI及相关中间
产物分泌增加,PI/IRI升高.
6.高血糖对B细胞再生能力的影响:
B细胞再生一方面
依赖于原有B细胞复制,另一方面源于前体细胞进一步分化,
成熟.生理情况下葡萄糖对B细胞生长具有潜在的作用.研
究证明,高血糖也对B细胞再生产生影响.
(1)高血糖对B细
胞增生的影响:
研究发现,正常成年大鼠持续摄人高糖96h,其
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B细胞总数增加50%.随后对体外培养的B细胞及移植胰岛
细胞的研究也得出类似结论.因这两种胰岛细胞中已去除导
管前细胞,所以B细胞总数增加源于其增生能力的提高.Be.
mad等的进一步研究表明,短期高血糖可刺激大量处于静止
期的B细胞进入增生期,DNA合成活跃,细胞大量分裂,增
生,最终使B细胞总数增加.然而,长期的高血糖刺激使B细
胞分裂,增生受限,胰岛B细胞总数也随之进行性下降,当葡
萄糖浓度恢复正常后,B细胞增生及细胞总数均可有一定程
度恢复.其具体的机制和此过程是否可逆目前尚无定论.
(2)高血糖对B细胞前体细胞分化能力的影响:
最新研究显
示,胰腺外分泌组织中具有典型导管表型的胰腺细胞,可能为
B细胞前体细胞,具有进一步增生,分化潜能.研究证实,诱
导成熟的导管细胞快速增生,使其失去特有的导管表型,转化
为多能干细胞,再经适当的外界刺激即可进一步分化形成胰
岛细胞.现已明确,葡萄糖是B细胞前体细胞进一步分化成
熟过程中重要的刺激因子,高血糖在其中的作用已受到关注.
此项研究为胰岛细胞或干细胞移植治疗糖尿病带来了希望.
综上所述,长期高血糖可导致B细胞功能损害,使其分泌
胰岛素的能力下降.高血糖作为糖尿病的一种主要代谢异
常,可引起广泛的周围组织,器官损伤,并参与糖尿病慢性并
发症的形成,可见控制好血糖在糖尿病及其慢性并发症的发
生和发展中起重要作用.对持续高血糖损伤B细胞的内在机
制的深入研究和认识,对于指导临床正确使用现有药物,开发
更有效地控制血糖的药物,更好地预防和治疗糖尿病及其并
发症将具有重要的现实意义.
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2079—2086
(收稿:
2007一O8—06)
急性胰腺炎并发肝损伤机制及治疗研究现状
张喜平张杰杨萍
急性胰腺炎(acutepancreatitis,AP)是一种发病急,进展
快,易导致多脏器损伤,且病死率较高的常见急腹症0.近
年来临床研究发现,AP并发肝损伤的发生率为40.1%~
56.6%,而重症急性胰腺炎(severeacutepancreatitis,SAP)并
发肝损伤者高达88.9%.
AP引起的肝损害不但会加重AP病情,而且直接影响其
作者单位:
310006杭州市第一人民医院普外科(张喜平);
310053杭州,浙江中医药大学第一临床医学院(张杰);310058杭
州,浙江大学医学院临床医学三系(杨萍)
通讯作者:
张喜平,电子信箱:
zxp99688@rip.163.corn
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预后.甚至可以发展为肝功能衰竭,导致患者死亡.肝脏是体
内物质代谢最活跃的器官之一,在行使其解毒等功能时易遭
受损害,因而在AP时就非常容易合并肝损伤,仅次于肺损伤,
且是AP进一步加重的重要因素.肝脏细胞损伤时细胞
膜通透性增加,细胞内ALT,AST,LDH等大量渗入血液,而且
肝脏对毒性物质,生物活性物质的解毒和清除作用明显下降,
导致致病因子通过肝脏屏障而进人体循环,为全身组织,器官
损伤的产生和加重奠定了基础.
因此,保护肝脏功能并阻断其损害途径至关重要.目前,
AP继发肝损伤的发病机制和治疗已成为研究热点.现就此
对AP并发肝损伤的发病机制及治疗进行综述.
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