新版GMP教程 第十章 质量管理与质量控制.docx
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新版GMP教程第十章质量管理与质量控制
第十章质量保证与质量控制
质量保证(QualityAurance,QA)就是为使产品或服务符合规定的质量要求,并提供足够的置信度所必须进行的一切有计划的、系统的活动。
质量控制(QualityControl,QC)就是指为达到质量标准所采取的作业技术和活动。
它们统一于质量管理(QualityManagement,QM),是相辅相成的两个方面。
第一节质量控制实验室
药品质量控制实验室虽然是进行质量控制活动的主要场所,看似应该是只有“QC”
的地方,其实不然,质量控制实验室的活动也是由其活动所需要的硬件、软件、人员和工作现场有机组合而成,也涉及生产、质量、物流和工程维护这四个方面,因此,也必须进行GMP管理。
一、质量保证与质量控制
质量保证是指为了提供足够的信任表明实体能满足质量要求,而实施的根据需要进行
证实的全部有计划、有系统的活动。
质量控制是指为达到质量要求所采取的作业技术和活动。
而质量管理是指确定质量方针、目标和职责,并在通过诸如质量策划、质量控制、质量保证和质量改进的方法,使其实施的全部管理职能的所有活动,包括了质量保证与质量控制这两个方面,药品生严企业的质量管理是执行GMP标准的质量管理。
质量保证最重要的职责在于系统层面的完善,侧重于问题的防范及对已发生问题的根源的探究及其对策的实施,从而减少偏差的产生。
质量控制最重要的职责在于对制成品的监控,找到问题并解决问题。
药品生产企业的质量管理最重要的职责在于从组织层面上保障质量工作环境,确保GMP的正确实施。
质量保证需具备必要资质,比如有比较高学历、资历和经验丰富的质量保证人员是组织中的高级人才,需要全面掌握组织的过程定义,熟悉所参与项目所用的工程技术等。
质量控制既包括有高资质的人员,也需要一般资质的专门技术人员、设计员等高级人才,也包括一般的检验员等中、初级人才。
质量管理人员不仅要具备质量保证和质量控制的技能,还需具备专业管理才能。
因此,质量保证、质量控制、质量管理人员都必须有深刻的CMP造诣。
质量管理和质量保证相互依赖,它们的同时存在为各项工作的管理、执行和验证提供了联合的方法。
尽管它们的活动具有不同的范围、不同的目的、不同的动机和不同的结果,但它们的互补性能使所有质量管理达到要求。
同时,对于药品生产企业来说,使得CMP标准有效运作,取得内部和外部的足够信任。
质量管理既包括质量控制和质量保证,也包括质量方针、质量策划和质量改进等概念,质量管理的运作则通过质量体系进行。
质量体系包括质量策划、质量控制、质量保证和质量改进。
质量控制和质量保证的某些活动是相互关联的,如质量控制活动包括:
验证、审核等,而验证和审核又属于质量保证的证活动。
而质量控制则侧重于控制的措施(作业技术和方法),质量保证则侧重于控制结果的证实,以提供充分的信任,它们在GMP中找到了集合。
药品生产企业质量控制实验室是药品生产质量管理CMP条件下的,质量保证与质量控制的统一。
一、质量控制实验室基本条件的要求
质量控制实验室的人员、设施、设备应当与企业所生产的产品性质、工艺和生产规模相适应。
企业通常不得进行委托检验,确需委托检验的,应当按照GMP申有关委托检验规定,委托外部实验室进行检验,但应当在检验报告中予以说明。
质量控制负责人应当具有足够的管理实验室的资质和经验,可以管理同一企业的一个或多个实验室。
质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历,并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。
质量控制实验室应当配备药典、标准图谱等必要的工具书,以及标准品或对照品等相关的标准物质。
三、质量控制实验室对文件的要求
质量控制实验室的文件除应符合GMP关于文件管理要求、第八章所列出的总体原则
外,还应该有下列详细文件:
质量标准;取样操作规程和记录;检验操作规程和记录(包括检验记录或实验室工
作记事簿);检验报告或证书;必要的环境监测操作规程、记录和报告;必要的检验方法验证报告和记录;仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。
其中,质量标准可以是国家标准,地方标准或是企业在申请注册时所提出的标准;对于记录,在质量控制实验室的任何操作都应该有相应的操作规程,并且留有记录;对于实验室的相关仪器和设备,都要按相应的操作规程进行使用、清洁、维护,并留有相关记录,以备复核及追溯。
生产出的每批药品,包括中间产品、符包装产品,都要在质量控制实验室进行检验,检验过程要完全按照已实施的操作规程进行,并且要有相关的完整的质量检验记录,以便追溯该批药品所有相关的质量检验情况,进一步确保药品的质量。
除与批记录相关的资料信息外,还应当保存其他原始资料或记录,以方便查阅。
实验室在保存实验数据(如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据)时,宜采用便于趋势分析的方法保存,这样便于进行必要的分析,如质量回顾或风险分析等。
四、质量控制实验室中取样的要求
实验室的取样工作是进行质量检验工作的基础,不但关系到检验结果是否准确、有
效,更关系到所生产的药品质量问题。
首先,取样的人员必须是经QA授权,有一定的学历、资历、经验并经过相关培训的人员,只有经过授权的人员才能够进人生产区和仓储区进行取样及调查。
第二,取样人员在取样过程所做的任何操作,都要严格按照经批准的取样操作规程进行操作;取样操作规程应当具体描述:
经授权的取样人情况;取样方法;取样所用器具:
取样样品量;分样的方法;存放样品容器的类型和状态;取样后剩余部分及样品的处置和标识;取样注意事项,包括为降低取样过程产生的各种风险所采取的预防措施,尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项;样品贮存条件;取样器具的清洁方法和贮存要求等。
第三,取样方法应当科学、合理,以保证样品的代表性;
第四,留样应当能够代表被取样批次的产品或物料,也可抽取其他样品来监控生产过程中最重要的环节(如生产的开始或结束);
第五,样品的容器应当贴有标签,注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息;
第六,样品应当按照规定的贮存耍求保存。
五、质量控制实验室对检验的要求物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求。
第一,企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验。
符合下列情形之一的,应当对检验方法进行验证:
采用新的检验方法;检验方法需变更的;采用《中华人民共和国药典》及其他法定标准未收载的检验方法;法规规定的其需要验证的检验方法。
对不需要进行验证的检验方法,企业应当对检验方法进行确认,以确保检验数据准确、可靠。
检验应当有书面操作规程,规定所用方法、仪器和设备,检验操作规程的内容应当与经确认或验证的检验方法一致。
第二,检验应当有可追溯的记录并应当复核,确保结果与记录一致,且所有计算均应当严格核对。
检验记录应当至少包括以下内容。
(1)产品或物料的名称、剂型、规格、批号或供货批号,必要时注明供应商和生产
商(如不同)的名称或来源。
(2)依据的质量标准和检验操作规程。
(3)检验所用的仪器或设备的型号和编号。
(4)检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号。
(5)检验所用动物的相关信息。
(6)检验过程,包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作以及必要的环境温湿
度。
(7)检验结果,包括观察情况、计箅和图谱或曲线图,以及依据的检验报告编号。
(8)检验日期。
(9)检验人员的签名和日期。
(10)检验、计算复核人员的签名和日期。
第三,所有中间控制(包括生产人员所进行的中间控制),均应当按照经质量管理部门批准的方法进行,检验应当有记录。
第四,应当对实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以及培养基进行质量
检查。
第五,必要时应当将检验用实验动物在使用前进行检验或隔离检疫。
饲养和管理应当符合相关的实验动物管理规定。
动物应当有标识,并应当保存使用的历史记录。
第六,质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程。
任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查,并有相应的记录。
六、质量控制实验室对留样的要求
企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样(Reserve/
RetentionSamples)。
用于产品稳定性考察的样品不属于留样。
第一,留样应当至少符合以下要求:
应当按照操作规程对留样进行管理;留样应当能够代表被取样批次的物料或产品。
第二,成品的留样:
(1)每批药品均应当有留样;如果一批药品分成数次进行包装,则每次包装至少应
当保留一件最小市售包装的成品;
(2)留样的包装形式应当与药品市眚包装形式相同,原料药的留样如无法采用市售
包装形式的,可采用模拟包装;
(3)每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的质量标准完成两次全检(无菌检查和热原检查等除外);
(4)如果不影响留样的包装完整性,保存期间内至少应当每年对留样进行一次目检
观察,如有异常,应当进行彻底调查并采取相应的处理措施;
(5)留样观察应当有记录;
(6)留样应当按照注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一年;
(7)如企业终止药品生产或关闭的,应当将留样转交受权单位保存,并告知当地药
品监督管理部门,以便在必要时可随时取得留样。
第三,物料的留样:
(1)制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。
与药品直
接接触的包装材料(如输液瓶),如成品已有留样,可不必单独留样;
(2)物料的留样量应当至少满足鉴别的需要;
(3)除稳定性较差的原辅料外,用于制剂生产的原辅料(不包括生产过程中使用的
溶剂、气体或制药用水)和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后两年。
如果物料的有效期较短,则留样时间可相应缩短;
(4)物料的留样应当按照规定的条件贮存,必要时还应当适当色装密封。
七、质量控制实验室对试剂、试液、培养基和检定菌的要求
试剂、试液、培养基和检定菌的管理应当至少符合以下要求。
(l)试剂和培养基应当从可靠的供应商处采购,必要时应当对供应商进行评估。
(2)应当有接收试剂、试液、培养基的记录,必要时,应当在试剂、试液、培养基
的容器上标注接收日期。
(3)应当按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。
特殊情
况下,在接收或使用前,还应当对试剂进行鉴别或其他检验。
(4)试液和已配制的培养基应当标注配制批号、配制日期和配制人员姓名,并有配
制(包括灭菌)记录。
不稳定的试剂、试液和培养基应当标注有效期及特殊贮存条件:
标准液、滴定液还应当标注最后一次标化的日期和校正因子,并有标化记录。
(5)配制的培养基应当进行适用性检查,并有相关记录。
应当有培养基使用记录。
(6)应当有检验所需的各种检定菌,并建立检定菌保存、传代、使用、销毁的操作
规程和相应记录。
(7)检定菌应当有适当的标识,内容至少包括菌种名称、编号、代次、传伐日期、
传代操作人。
(8)检定菌应当按照规定的条件贮存,贮存的方式和时间不应当对检定菌的生长特
性有不利影响。
八、质量控制实验室对试剂、标准品或对照品的要求
标准品或对照品的管理应当至少符合以下要求:
(1)标准品或对照品应当按照规定贮存和使用;
(2)标准品或对照品应当有适当的标识,内容至少包括名称、批号、制备日期(如
有)、有效期(如有)、首次开启日期、含量或效价、贮存条件;
(3)企业如需自制工作标准品或对照品,应当建立工作标准品或对照品的质量标准
以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程,每批工作标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行标化,并确定有效期,还应当通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。
标化的过程和结果应当有相应的记录。
第二节物料和产品放行
放行(Release)是指对一批物料或产品进行质量评价,做出批准使用或投放市场或
其他决定的操作。
由于物料与产品性质不同,应当分别建立物料和产品批准放行的操作规程,明确批准放行的标准、职责,并有相应的记录。
一、物料放行的要求
物料的放行应当至少符合以下要求:
(1)物料的质量评价内容应当至少包括生严商的检验报告、物料包装完整性和密封
性的检查情况和检验结果;
(2)物料的质量评价应当有明确的结论,如批准放行、不合格或其他决定;
(3)物料应当由指定人员签名批准放行。
二、产品放行的要求
产品放行应当至少符合以下要求。
第一,在批准放行前,应当对每批药品进行质量评价,保证药品及其生产应当符合注腮和本规范要求,并确认以下各项内容:
(1)主要生产工艺和检验方法经过验证;
(2)已完成所有必需的检查、检验,并综合考虑实际生产条件和生产记录;
(3)所有必需的生产和质量控制均已完成并经相关主管人员签名;
(4)变更已按照相关规程处理完毕,需要经药品监督管理部门批准的变更已得到批
准;
(5)对变更或偏差已完成所有必要的取样、检查、检验和审核;
(6)所有与该批产品有关的偏差均已有明确的解释或说明,或者已经过彻底调查和
适当处理;如偏差还涉及其他批次产品,应当一并处理。
第二,药品的质量评价应当有明确的结论,如批准放行、不合格或其他决定;
第三,每批药品均应当由质量受权人签名批准放行;
第四,疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外诊断试剂以及国家食品药品监督管理局规定的其他生物制品放行前还应当取得批签发合格证明。
第三节持续稳定性考察
持续稳定性考察(On-goingStabilityStudies)就是在有效期内监控已上市药品的质
量,医发现药品与生产相关的稳定问题(如杂质含量或溶出度特性的变化)并确定药品能够在标示的贮存条件下,符合质量标准的各项要求。
一、产品持续稳定性考察的分类
持续稳定性考察主要针对市售包装药品,但也需兼顾待包装产品。
例如,当待包装产
品在完成包装前,或从生产厂运输到包装厂,还需要长期贮存时,应当在相应的环境条件下,评估其对包装后产品稳定性的影响。
此外,还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。
企业有下列情况,则需要进行产品持续稳定性考察。
(1)企业新产品以及合同加工产品确定有效期与贮存运输条件提供科学数据时。
(2)为监控企业产品以及合同加工产品在有效期内质量时。
(3)由于重大变更或生产和包装有重大偏差的产品。
(4)任何采用非常规工艺重新加工、返工或有回收操作的批次。
(5)改变主要物料供应商时所做验证的批次。
二、对持续稳定性考察的要求
对持续稳定性考察时,应当制订相应的考察方案,考察结果应形成报告,并且关键人员,尤其是质量受权人,应了解持续稳定性考察的结果,并保存持续稳定性考察的结果以供药品监督管理部门审查。
当持续稳定性考察不在待包装产品和成品的生产企业进行时,则相关各方之间应当有书面协议,且均应当保存持续稳定性考察的结果以供药品监督管理部门审查。
用于持续稳定性考察的设备(尤其是稳定性试验设备或设施)应当按照第七章和第
五章的要求进行确认和维护。
考察批次数和检验频次应当能够获得足够的数据,以供趋势分析。
通常情况下,每种规格、每种内包装形式的药品,至少每年应当考察一个批次,除非当年没有生产。
持续稳定性考察需要对样品进行考察,根据不同情况,对样品批次的要求也有所不同。
(1)对于企业新开发的产品和合同加工产品的持续稳定性考察,要求正常批量生产
时,最初三批产品作为持续稳定性考察计划的样品,以进一步确认有效期。
(2)为监控企业产品以及合同加工产品在有效期内质量所进行的持续稳定性考察,
按产品不同规格,除当年没有生产外,每年随机抽取一批产品进行考察。
(3)为企业新产品以及合同如工产品确定有效期与贮存运输条件提供科学数据所进
行的持续稳定性考察,应要求考察连续试制的三批样品。
某些情况下,持续稳定性考察中应当额外增加批次数,如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。
此外,重新加工、返工或回收的批次,也应当考虑列入考察,除非已经过验证和稳定性考察。
作为产品持续稳定性考察的批次,除了留足持续稳定性考察样品外,还需要留足一次全检量样品。
三、持续稳定性考察方案的内容
持续稳定性考察的时间应当涵盖药品有效期,考察方案应当至少包括以下内容。
(1)每种规格、每个生产批量药品的考察批次数。
(2)相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法,可考虑采用稳定性考察专属的
检验方法。
(3)检验方法依据。
(4)合格标准。
(5)容器密封系统的描述。
(6)试验间隔时间(测试时间点)。
(7)贮存条件(应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规
定的长期稳定性试验标准条件)。
(8)检验项目,如检验项目少于成品质量标准所包含的项目,应当说明理由。
在进行持续稳定性考察时,如果出现不符合质量标准的结果或重要的异常趋势时,质量管理部门应组织相关人员对其进行调查;对任何已确认的不符合质星标准的结果或重大不良趋势,企业都应当考虑是否可能对已上市药品造成影响,必要时应当实施召回,调查结果以及采取的措施应当报告当地药品监督管理部门。
当持续稳定性考察结束后,质量管理部门人员应根据所获得的全部持续稳定性考察数据,包括考察的阶段性总结,撰写总结报告,并有专门人员定期进行审核。
质量管理部门对持续稳定性考察总结报告进行统一保存,以便进行审核和追溯。
第四节变更控制
在药品生产过程中,影响药品质量的因素,如人、机(包括设施、设备等)、料(原材料、辅料等)、法(方法、工艺)、环(环境、场所等)、文件等经常发生不同程度或不同形式的变更。
一般来说,变更的主观目的是为改进药品生产和管理过程中的某项内容,但是,从客观现实情况来看,如果这种变更得不到GMP标准化的控制,不但达不到主观改进的目标,甚至对药品质量带来危害。
因此,企业应当建立变更控制系统,对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。
需要经药品监督管理部门批准的变更在得到批准后方可实施。
一、变更控制的概念与分类
变更控制(ChangeControl),又称为变更管理,指当药品生产、质量控制、物流管
理、工程维护等使用条件等诸多方面发生变化时,对这些变化在药品质量可控性、有效性和安全性等方面可能产生酌影响进行评估,并采取相应措施,从而确保药品的质量和法规的符合性。
变更分类在变更控制中的地位非常重要,是变更控制的基础,以下以某药业股份有限公司(简称为“A公司”)的做法,来说明这个问题,A公司根据变更的对象,把变更分为以下几类。
(1)厂房、设施的变更,包括用于生产的公共系统、设备以及一些影响到生产环境
条件的系统如空调净化系统、过滤器、洁净房间区分等等。
(2)生产设备的变更,包括设备的选型、设备与药品接触的材料,清洗设备所使用
的清洁消毒剂等。
(3)原辅料和包装材料的变更,如物料的规格、生产单位、供应商、物料的包装条
件等。
(4)文件的变更,如质量标准、工艺规程、分析方法、标准操作规程的变更等。
上述变更,根据对产品质量的影响,又可以分为三类。
第一,微小变更:
对产品质量没有影响,无需验证的变更,一般不需要通知质量管理部门,比如物料的外包装上的标签发生变化。
第二,一般变更:
对产品质量有直接或间接影响,但影响较小,需要确定是否需要验证/确认的变更,如物料生产工艺发生了变化。
第三,重大变更:
对产品质量有重大影响,需要验证/确认,如果有可能还要经过药品监管部门的批准,如所使用物料本舅发生了改变,关键设备的变更,处方与工艺的变更,物料及内包材的变更,供应商变更,分析方法的变更等。
二、变更的评估
在整个变更控制流程中,最重要的一环就是对于变更结果的评估。
正确有效的评估可以帮助质量保证部门合理评价变更前对变更等级以及变更后对变更结果、药品质量的影响,从而使变更处于可控的范围之内。
变更都应当评估其对产品质量的潜在影响。
A公司的做法是,企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类(如主要、次要变更)。
判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据。
A公司在进行变更控制时,采用的技术处理方式有以下几种。
第一,应用风险管理的技术来评估变更的风险及法规的符合性,这个技术需要企业有良好的批记录或相关记录,并结合统计学有关方法进行评估。
第二,专家评估,由开发、生产、质量、法规等专家进行评估,预先设定接受标准;变更实施后,应对变更的效果进行评估,避免对药品质量产生不良影响。
第三,经验法,企业根据以往生产与质量管理所积累的经验,进行必要的分析。
三、变更控制的程序
企业应当建立操作规程,规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、坐产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。
质量管理部门应当指定专人负责变更控制。
企业在进行变更时,首先应当根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度等方面来评估此变更对产品质量的潜在影响,与产品质量有关的变更应由申请部门提出,经评估、制定实施计划,并明确实施职责后,由质量管理部门审核批准,才可生效,并且变更实施应当有相应的记录。
与产品质量有关的变更由申请部门提出后,应当经评估、制定实施计划并明确实施职责,最终由质量管理部门审核批准。
变更实施应当有相应的完整记录。
改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时,还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。
如果变更可能影响药品的有效期,则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。
变更实施后,与其有关的变更文件要及时修订,且质量管理部门应当对变更的文件和记录进行保存,并将变更前的文件进行回收。
变更控制的流程如图10-1。
(1)变更申请提出时,提出变更的部门要详细说明变更的理由或需要,经有关部门
同意后向质量部门提出变更申请,质量部门的变更管理人员对中请的变更进行编号。
(2)相关部门要对变更申请进行评估和审核,审核的内容包括:
对申请进行客观评
价(同意或不同意)、进行风险评估并考虑变更的绩效关系以及对注册文件的影响情况。
(3)通过上述评估和审核,质量受权人给出审核意见,如有异议,则可再次进行讨
论和评估,不批准的变更申请应注明理由并反馈给申请部门或申请人。
(4)质量受权人同意变更申请后,质量部门应对变更前、后产品进行研究,证明变
更没有影响产品的重要理化指标。
(5)当所有变更试验完成后,企业要对与变更有关的规程进行修订,形成新的管理
规程并依据其对员工进行培训。
(6)变更后质量部门应该定期对变更进行跟踪调查,及时反馈变更的情况,确保变
更达到预期效果。
图10-1变更控制流程图
在变更的整个过程中,无论是已批准的变更或是被否决的变更文件,以及与之相关的资料,都应有记录,并由变更管理人员归档。
第五节偏差处理
在药品的生产、检验与其他活动中,经常会发生没有按规定程序进行操作,或操作结果不符合规定标准的情况,这些情况如果没得到正确及时的处理,就会对药品质量产生很大影响。
一、偏差的概念与分类
根据ICHQ7中的定义,偏差(Deviation)是指对批准指令或规定标准的偏离。
偏差
有多种分类方法,按照偏差的来源将偏差分为生产过程偏差和实验室检验结果偏差。
实验室检验结果偏差也称为OOS(O
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